Патент на изобретение №2178694
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ГОМОГЕННАЯ ПРЕФОРМЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СТЕРОИДЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
(57) Реферат: Изобретение относится к фармации, к гомогенной преформции, содержащей стероиды, для изготовления фармацевтических препаратов с содержанием от 0,01 до 1% стероидного веса. Преформцию получают испарением диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии, разбавленной фармацевтически обычным вспомогательным веществом, с помощью распыления тумана, средний диаметр капель которого больше, чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная зернистость высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается менее чем на 30% по сравнению с зернистостью вспомогательного вещества. Преформция характеризуется гомогенностью и стабильностью против расслоения, причем стероидальное активное вещество получается мелкодисперсным и связанным сплошным образом с вспомогательным веществом. Выбором технологических условий для процесса распыления активное вещество можно почти полностью и сплошным образом связать с вспомогательным веществом. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 табл. Изобретение касается гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса. Кроме этого изобретение касается технологического процесса по изготовлению гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для исключительно низко дозированных твердых фармацевтических препаратов. Известно, что существенной предпосылкой надежного действия какого-либо лекарства является равномерное (гомогенное) распределение активного вещества. С проблемой гомогенного распределения активного вещества сталкиваются особенно часто в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах, в которых активное вещество не находится в растворенной форме, например в таблетках, драже, капсулах и суппозиториях (свечах). Предпосылкой для гомогенного распределения активного вещества в лекарственных формах однократного дозирования является с одной стороны равномерное распределение активного вещества в основной смеси или же преформции, а с другой стороны сохранение такого распределения во время дальнейшей переработки. Неравномерности в смеси из активного вещества и вспомогательного вещества, а также неточности при дальнейшей переработке накладываются друг на друга и ведут к колебаниям дозировки в отдельно дозированных твердых и полутвердых лекарственных формах. В высокодозированных препаратах, как правило, не встречаются существенные неравномерности в смесях. В низкодозированных лекарственных формах первоочередная проблема состоит в приготовлении достаточно гомогенного и стабильного против расслоения смеси распределения массы активного вещества, количество которого ничтожно мало по отношению к массе вспомогательных фармацевтических веществ. Из специальной и патентной литературы известны низкодозированные твердые и полутвердые стероидосодержащие фармацевтические препараты, причем изготовление преформций происходит посредством сухих и влажных грануляционных технологий или же сухих смесительных процессов. М. ДИТТГЕН, Х. КАЛА и др. описывают, например, подобные грануляционные технологии в работе “К вопросу о фармацевтической технологии гранулирования” (“Фармакология”, 35, вып. 4, стр. 237-249, 1980). Проблематичной является при этом хорошая равномерность (content uniformity), достигаемая с помощью смесительного процесса при исключении эффектов расслоения смеси и классификации, например, путем отторжения и выдувания мелких частиц активного вещества из вихревого слоя. Минусами препаратов, изготовленных с помощью таких технологий, являются: – применение микронизированных активных веществ и связанная с этим необходимость дополнительного технологического этапа, – исходя из этого возможность рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и связанное с этим отрицательное влияние на гомогенность и на освобождающие свойства. В специальном варианте распылительно-грануляционного процесса вихревого слоя избегается применение микронизированных активных веществ, потому что активное вещество в высокой степени растворяется в органическом растворителе, распыляется по поверхности крупнозернистого вспомогательного вещества, передвигаемого в вихревом слое, и конструкционно гранулируется. Изготовленные по этим технологиям препараты имеют следующие отрицательные качества: – Возникновение отклонений от желаемого содержания стероидов путем выдувания мелкого стероидального истирания из вихревого слоя, – что в связи с длительностью изготовительного процесса при термически нестабильных активных веществах может привести к нежелательным процессам распада. Отрицательней момент этой технологии, которой не следует недооценивать, заключается в том, что на финальных этапах галенового приготовления добавляются большие количества растворителей, что вызывает высокие затраты на соответствующее оборудование и технику безопасности (защита от взрыва, связанная с инертизацией азота). В разделе ЕР 0503521 описано, как достигается непосредственно таблетируемое фармацевтическое приготовление путем сухого смешивания микронизированных стероидов с определенными эксципиентами (лактоза, высушенная распылением). Выясняются следующие отрицательные моменты: – только избранные эксципиенты обладают необходимыми адсорбционными свойствами, – загрузочная способность поверхностей весьма ограничена, – приходится также применять микронизированные активные вещества, имеющие недостаток рекристаллизации и образования агломерата через активные поверхности частиц активного вещества и влияющие тем самым отрицательным образом на гомогенность и освобождающие свойства. М. ДЕККЕР описывает в работе “The spray drying of pharmaceuticals” (“Drug Development an Industrial Pharmacy”, 18, /11& 12, / стр. 1159-1206, 1992), а Е. НЮРНБЕРГ в работе “Изображение и свойства фармацевтически важных высушенных распылением продуктов” (“Acta Pharmaceutica Technologica”, 28 (1), стр. 40-67, 1930) применение технологии сушки распылением для галенового формулирования фармацевтических активных веществ, в том числе и стероидов. С помощью сушки распылением достигаются в первую очередь закладка активных веществ или микрокапсулование (например, в полимерные вспомогательные вещества), а также свойства, замедляющие комплексы включения (в циклодекстрины) или улучшающие растворимость и стабильность. Как сообщают Д. КУПЕР и Д. Е. Рис (“Tableting research and technology” в публикации “J. Pharm. Sci”, 61 /1972/, стр. 1551-1555) сушка распылением может использоваться для покрытия частиц лекарственных веществ защитной оболочкой и для модификации физических свойств активных веществ и вспомогательных веществ с целью облегчения их дальнейшей переработки (например, таблетки). Как сообщает Х. КАЛА и др. (“The use of spraydrying in pharmacy” в публикации “Pharmazie”, 34, вып. 12 /1979/, стр. 779-734) в принципе известно применение сушки с помощью распыления для получения определенных свойств активных и вспомогательных веществ, выходящих зa рамки простой сушки и одновременной микронизации. Например, могут стандартизированно изготавливаться метастабильные модификации лекарств или же аморфные активные вещества для улучшения быстроты растворения или исключения факторов ненадежности, обусловленных наличием разнообразных кристаллических модификаций. В этой связи называются в особенности закладка с помощью распыления в различные вспомогательные вещества и сушка распылением суспензий из растворов лекарств и нерастворимого вспомогательного вещества (целлюлоза). Кроме этого Х. КАЛА и др. упоминают, что для непосредственного таблетирования уже применялись продукты распыления (вспомогательные вещества в качестве сухих связующих веществ, активные вещества и комбинации в виде шариков, свободно переливающихся частиц). Также и М. ДЕККЕР упоминает в работе “The spray drying оf pharmaceuticals” (“Drug Development an Industrial Pharmacy”, 18, /11& 12, / стр. 1169-1206, 1992), что свободно переливающиеся гранулированные продукты вспомогательных веществ (наполнители, связующие вещества, взрывчатые материалы и красители) могут быть изготовлены для непосредственного таблетирования посредством сушки распылением. Целью этого процесса гранулирования посредством сушки распылением является достижение более благоприятных перерабатывающих свойств, связанных, однако, как правило с укрупнением зернистости. Недостаток этой технологии относительно непосредственного изготовления низкодозированных фармацевтических препаратов состоит в следующем: – в связи с грубой зернистостью этих гранулятов не всегда удается достичь необходимого однообразия содержания путем последующего смешивания, – грануляция посредством распыления по необходимости сильно разбавленных стероидных растворов или же суспензий является очень дорогостоящей в связи с большими объемами. В специальной и патентной литературе нет описания ни гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса ни изготовления гомогенной преформции, содержащей стероиды в высокой концентрации, для производства низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1% стероидного веса посредством сушки распылением, при котором в ходе обычного сухого смесительного процесса преформция может быть переработана в непосредственно таблетируемый фармацевтический препарат при исключении вышеупомянутых недостатков. Основой изобретения является задача изготовления стероидосодержащих преформций, обеспечивающих производство низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса при хорошей гомогенности смеси из стероидов и вспомогательных веществ и при хорошей стабильности распределения активного вещества в фармацевтическом препарате. Эта задача решается, как показывает изобретение, наличием гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 % стероидного веса, получаемых путем испарения диспергатора, содержащего стероидальное активное вещество, из суспензии, разбавленной обычными фармацевтическими вспомогательными веществами; при этом распыление производит туман, диаметр капель которого больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, а максимальная величина высушенных частиц стероидосодержащей преформции увеличивается на менее чем на 30% по сравнению с величиной зерна вспомогательного вещества. Описание положительных моментов изобретения показано в патентных притязаниях 2 и 3. Выяснилось, что особенно положительный результат достигается тогда, когда увеличивают максимальную величину зернистости высушенных частиц стероидосодержащей преформции на менее чем на 10% по сравнению с величиной зернистости вспомогательного вещества. Также особенно положительный результат достигается тогда, когда концентрация стероидального активного вещества в стероидосодержащей преформции составляет от 5 до 30 процентов по весу. Дальнейшие положительные моменты изобретения показаны в патентном притязании 4. Патентное притязание 5 описывает соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса. Положительные моменты соответствующего изобретению производственного процесса показаны в патентном притязании 6. В качестве полового гормона в основном используется одна из составных частей группы эстрогенов, гестагенов и антигестагенов или одна из составных частей, которая быстро отделяет вышеуказанные активные вещества после приема лекарства. В дальнейшем будет более подробно описан соответствующий изобретению процесс производства гомогенных преформций, содержащих стероиды высокой концентрации. Стероидальное активное вещество или стероидальные активные вещества растворяются в соответствующем растворителе, например в этаноле. Возможно, необходима добавка вспомогательных веществ, улучшающих стабильность, ускоряющих резорбцию или модифицирующих освобождающую кинетику. После этого вспомогательное вещество превращается в суспензию с отношением массы к растворенному стероиду от 1: 1 до 100000: 1. При этом выясняется, что для этого процесса особенно подходит область от 2: 1 до 20: 1. В качестве вспомогательных веществ могут применяться, например,  -лактосемоногидрат, микрокристаллическая целлюлоза или неорганические соли кальция, предпочтительно в микронизированной форме.
Вслед за этим производится сушка суспензии распылением для щадящего и быстрого удаления растворителя и для стабильного и мелкодисперсного распределения активного вещества по поверхности вспомогательных веществ.
Особенно примечательно, что из распыленной суспензии частицы активного вещества и вспомогательных веществ не сушатся рядом друг с другом. Путем выбора технологических условий в процессе распыления активное вещество может быть почти полностью и последовательно связанным на поверхности вспомогательного вещества.
Существенную роль играют при этом распределение величины зернистости вспомогательного вещества, концентрация твердых веществ суспензии, концентрация раствора и активного вещества и распределение капельной величины в распыленном тумане, на которое – в свою очередь – оказывает существенное влияние действие распыляющего агрегата (форсунка, распыляющий диск) и вязкость раствора.
Распылительный процесс следует осуществлять так, чтобы средний капельный диаметр в распыленном тумане был бы больше чем средний диаметр частиц вспомогательного вещества, но не настолько большим, чтобы благодаря грануляции наступило бы существенное увеличение зернистости.
Технологические условия следует специфически установить в зависимости от применяемого распыляющего агрегата и от системы веществ.
Изготовленные таким образом стероидальные преформции смешиваются сухим методом с другими непосредственно таблетируемыми вспомогательными веществами (как, например, таблеттоза, лудипресс, эмкопресс или авицел) в подходящем для этого смесителе, а затем расфасовываются в виде твердого желатина или в виде суспензии маслянистой формы в капсулы из мягкого желатина или таблетируются в обычной форме. Таблетки дражируются с обычными и известными вспомогательными веществами или покрываются водянистым или органическим слоем.
Изобретение обеспечивает получение гомогенных преформций, содержащих стероиды в высокой концентрации, для изготовления низкодозированных твердых фармацевтических препаратов с концентрированным содержанием от 0,001 до 1 процента стероидного веса, отличающихся своей гомогенностью и стабильностью против распада; при этом стероидальное активное вещество остается мелкодисперсным и связанным с вспомогательным веществом.
Совершенно неожиданно было обнаружено, что подобные стероидальные преформции в подходящем для этого смесителе могут перерабатываться в сухом виде с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества.
Проверка единообразия содержания отдельно дозированных лекарственных форм производится по инструкциям PhЕur и DAB 9. Она основывается на определении содержания лекарственного вещества данного количества отдельно дозированных единиц, чтобы выяснить – находится ли одно отдельное содержание лекарственного вещества в предписанных рамках по сравнению со средним содержанием образца.
Исполнение:В 10 произвольно взятых в процессе выборочной проверки единиц по отдельности определяется содержание лекарственного вещества с помощью соответствующего аналитического процесса. Таблица 1 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 2. Таблица 1 Таблетки с 30 мкг этинилэстрадиол Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB – 29 мкг Относительное отклонение от стандарта – S rel – 2.26% В соответствии с испытанием типа “Content Uniformity Test” (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность. Кроме того доказывается: Освобождение активного вещества (n= 6) – 82% после 45 мин. Требование: >= 75% после 45 мин. S rel (относительное отклонение от стандарта): 1,53% Жесткость (n= 10) – 35,6 N Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено средняя таблеточная маcca (n= 100): 50,7 мг S rel: 2.10% макс. : 54,0 мг мин: 49,0 мг Таблица 2 показывает свойства таблеток, преформции которых изготавливаются в соответствии с примером исполнения 3. Таблица 2 Таблетки с 250 мкг сульфаматстероида Равномерность содержания по Ph. Eur. /DAB: 253 мкг Относительное отклонении от стандарта – S rel: 1.28% В соответствии с испытанием типа “Content Uniformity Test” (применяется при содержании активного вещества 50 мкг и меньше на отдельную дозу) доказывается гомогенность. Кроме того доказывается: Освобождение активного вещества (n= 6) 101% после 45 мин. Требование: >= 75% после 45 мин. S rel (относительное отклонении от стандарта): 3,4% Время распада: – 1: 19 мин Жесткость (n= 10): – 36,7 N Равномерность таблеточной массы по Ph. Eur. /DAB: выполнено средняя таблеточная масса (n= 100): 51,9 мг S rel: – 0.86% макс. : – 53,0 мг мин: – 51,0 мг Таблица 1 и 2 показывают, что в соответствии с изобретением стероидальные преформции могут перерабатываться в низкодозированные фармацевтические препараты с очень хорошей и стабильной гомогенностью активного вещества. Выгодами применяемого в соответствии с изобретением технологического процесса по изготовлению гомогенных преформции, содержащих стероиды в высокой концентрации, являются: – Очень хорошая и стабильная гомогенность активного вещества в фармацевтическом приготовлении для таблетирования. – Путем выбора зернистости вспомогательного вещества производится важный для последующих смесительных процессов выбор величины зернистости преформций, так как посредством напыления активного вещества эта зернистость огрубляется лишь очень незначительно (см. пример 1-3). – Тем самым можно при последующем процессе смешивания избежать негомогенностей, а также расслоения смеси и эффектов сортировки. – Положительные галеновые свойства вспомогательного вещества переносятся на преформции, а фиксирующие свойства активного вещества стабилизируются. – Не возникает никаких агломеризаций и связанных с ними изменений активности, как это часто наблюдается при микронизированных стероидах. – Можно отказаться от применения микронизированных стероидов. А это означает, что можно избавиться от дорогостоящего этапа технологического процесса. Микронизированные стероиды как, например, дезогестрель, нередко предрасположены к последующим рекристаллизационным и агломерационным эффектам, благодаря которым производится отрицательное влияние на гомогенность и освобождение активного вещества. – В то же время выравнивается влияние кристаллизации при изготовлении активного вещества, т. е. нередко сложная дифинация и подтверждение кристаллической структуры и кристалличности. – Преформации стабильны против расслоения смеси и долго сохраняются. – Путем сушки распылением капель суспензии (частицы вспомогательного вещества, покрытые раствором активного вещества), тонко разделенных посредством форсунки или же распылительного диска в сушильном газе, получается с помощью быстрого испарения растворителя сплошное мелкодисперсное соединение активного вещества с поверхностью из вспомогательного вещества. Лишь второстепенное значение имеют благодаря этому адсорбционные свойства вспомогательного вещества, являющиеся в соответствии с существующим уровнем техники решающими для сухого смешивания с микронизированными стероидами, благодаря чему выбор вспомогательных веществ существенно ограничен. – Нагрузка вспомогательного вещества активными веществами может быть куда более высокой чем при механическом смешивании вспомогательного вещества с микронизированными стероидами. Может быть достигнута нагрузка до 1 г стероида/г вспомогательного вещества. Достигаемая нагрузка зависит только от растворимости стероида в применяемом растворителе, от величины капель (условия распыления) и от размеров частиц вспомогательного вещества. – Вместе с растворенным стероидом и суспендированным вспомогательным веществом сушке распылением могут подвергаться и другие модифицированные вспомогательные вещества, улучшающие стабильность и ускоряющие резорбцию, которые могут существовать в растворенной или суспендированной форме. – Включение этих вспомогательных веществ уже на этапе преформирования разгружает этап смешивания окончательного фармацевтического формирования и передает вышеуказанные выгоды сушки распылением относительно распределения стероидов по поверхности вспомогательного вещества также и на эти вспомогательные вещества. – Кроме этого является возможным (например, путем применения соответствующих растворимых вспомогательных веществ) закладывать в молекулярно дисперсном состоянии активное вещество в оболочку из вспомогательного вещества, а тем самым ускорять или же замедлять освобождение и соответственно защищать активное вещество от внешних воздействий. – Таким образом для процесса распыления имеется больше галеновых возможностей чем для сухого смешивания микронизированных стероидов и вспомогательных веществ. – Процесс сушки распылением представляет собой исключительно щадящую технологию (так как испарение растворителя происходит в течение долей секунды) именно для термически чувствительных стероидов (например, сульфаматстероидов). – Вышеуказанные выгоды позволяют гибкое изготовление стероидальных преформций со специфическими галеновыми свойствами в качестве окончательного фармацевтического формирования таблетной массы. – Галеновый расход и фармацевтическая технология для окончательного формирования резко сокращаются и упрощаются. – Изготовленные на одном из предварительных этапов, высоконагруженные стероидами и количественно незначительные преформции могут без всяких проблем перерабатываться по технологии сухого смешивания с обычными таблетирующими вспомогательными веществами в таблетки с очень высокой гомогенностью. Изготовление преформций в соответствии с изобретением будет подробнее разъяснено на последующих примерах, но не ограничивается этим. Пример 1 25 г дезогестрела растворяются в 562 г этанола (96%, DAB) и 63 г воды. Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 125 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE). Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока. Условия: Температура воздуха на входе – 115oС Температура воздуха на выходе – 66oС Подача суспензии – 10 м/мин Разбрызгивающее давление (N2) – 2.5 бар (избыт. ) Форсунка – 0.7 мм Воздух сушки – 350 л/мин Сухой продукт выделяется через циклон. Анализ величины зернистости: примененная лактоза, мкг – преформция, мкг х10 1.57 – 3.37 х50 7.94 – 10.76 х90 24.18 – 26.75 Эти данные относятся к максимальным величинам зернистости. Например, показание x90 означает, что 90% примененной лактозы и преформции в своей зернистости не превышают показаний 24,18 и 26,75 мкг. Пример 2 12 г этинилэстрадиола растворяются в 180 г этанола (96%, DAB). Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 48 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE). Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока. Условия: Температура воздуха на входе – 140oС Температура воздуха на выходе – 74oС Подача суспензии – 10 мл/мин Разбрызгивающее давление (N 2) – 1,3 бар (избыт. ) Форсунка – 0,7 мм Воздух сушки – 300 л/мин Сухой продукт выделяется через циклон. Анализ величины зернистости: примененная лактоза, мкг – преформция, мкг х10 1.34 – 1.69 х50 6.10 – 7.05 х90 18.02 – 20.36 Пример 3 12 г сульфаматстероида растворяются в 240 г этанола (96%, DAB). Для получения прозрачного раствора при помешивании добавляется 22 г моногидрата лактозы (Сорболак 400. MEGGLE). Суспензия высушивается посредством разбрызгивающего сушильного приспособления с форсункой для двух веществ по технологии постоянного тока. Условия: Температура воздуха на входе – 120oС Температура воздуха на выходе – 62oС Подача суспензии – 10 мл/мин Разбрызгивающее давление (N 2) – 1,3 бар (избыт. ) Форсунка – 0,7 мм Воздух сушки – 300 л/мин Сухой продукт выделяется через циклон. Анализ величины зернистости: примененная лактоза, мкг – преформция, мкг х10 1.34 – 1.43 х50 6.10 – 6.40 х90 18.02 – 19.86 Анализ величины зернистости показывает, что с помощью выбора зернистости вспомогательного вещества для последующих процессов смешивания определяется важная величина преформций, так как путем напыления активного вещества эта зернистость увеличивается лишь незначительно. Тем самым удается избежать негомогенностей, а также эффектов расслоения и сортирования в ходе дальнейшего процесса смешивания. Формула изобретения
PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 11.05.2006 № РД0008766
Извещение опубликовано: 27.06.2006 БИ: 18/2006
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 16.12.2009
Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
