Патент на изобретение №2178414

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА И ПИПЕРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к производным пиперазина и пиперидина общей формулы (а), в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S; R₁ обозначает водород или фтор; R₂ обозначает оксогруппу или С_1-4алкил и р = 0 или 1; Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом; R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород или С_1-4алкил; n = 1 или 2; R₅ обозначает С_1-4алкокси, С_1-4алкил, галоген или гидрокси и q = 0 или 1; Y обозначает фенил, замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, С_1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-С_1-4алкиламино-карбонил; фурил или тиенил и их соли. Также описывается способ получения этих соединений. Заявленные соединения обладают высокой степенью сродства как к рецепторам допамина D₂, так и к рецепторам серотонина 5-НТ_1А. 2 с. и 4 з. п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к группе новых соединений пиперазина и пиперидина, которые обладают интересными фармакологическими свойствами.

Установлено, что соединения формулы (а)

в которой A обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы О, N и S;
R₁ обозначает водород или фтор;
R₂ обозначает C_1-4-алкил или оксогруппу и p равен 0, 1 или 2;
Z обозначает углерод или азот, и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом;
R₃ и R₄ независимо обозначают водород или C_1-4алкил;
n равен 1 или 2;
R₅ обозначает галоген, гидрокси, C_1-4 алкокси или C_1-4алкил, и q равен 0, 1.

Y обозначает фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C_1-4алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C_1-4алкиламинокарбонил; или фурил, или тиенил и их соли обладают интересными фармакологическими свойствами.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой обозначает группу формулы b-m






в которой R₁, (R₂)_p, R₃, R₄, (R₅)_q, Y и Z имеют указанные выше значения и n равен 1, и их соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен так, как указывалось выше, n равен 1, R₃ и R₄ обозначают водород, R₅ обозначает гидрокси, метокси или галоген, q равен 0 или 1, Z обозначает азот, и их соли.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (а), в которой A вместе с фенильной группой является группой формулы (I), замещенной в гетерокольце оксогруппой, q равен 0, и Y обозначает фенил, и их соли.

Из европейского патента N 0650964 известно, что соединения формулы

где R₀ обозначает C_1-4алкил, которые могут быть замещены в фенильной группе, и/или гетероциклической группе, и/или пиперазиновой группе, воздействуют на центральную нервную систему посредством связывания с рецепторами 5-НТ. Эти соединения, в частности, связываются с субтипами рецепторов 5-НТ, то есть с рецепторами 5-HT_1A и 5-HT_1D.

В настоящее время неожиданно установлено, что соединения по данному изобретению демонстрируют высокую степень сродства как к рецепторам допамина D₂, так и к рецепторам серотонина 5-HT_1A (в диапазоне pKi 7,0-9,5 для рецепторов обоих типов). Такое сочетание свойств полезно для лечения шизофрении и других психотических расстройств и может позволить более полное лечение всех симптомов болезни (например, позитивных симптомов, негативных симптомов и дефицита познавательной способности).

Эти соединения обнаруживают различные активности в качестве частичных агонистов или антагонистов при рецепторах допамина D₂, D₃ и D₄. Некоторые соединения оказывают воздействие на рецепторы допамина, подобное агонистам, однако, они оказывают сильное антагонистическое действие на вызываемое апоморфином поведение лазанья у мышей (значения ED₅₀ < 1 мг/кг при пероральном введении). Эти соединения по-разному действуют в качестве агонистов рецепторов 5-HT_1A и вызывают признаки поведенческого синдрома, характерного для серотинина, с разной степенью интенсивности.

Указанные соединения являются активными на терапевтических моделях, чувствительных к применяемым в клинике антипсихотическим средствам (например, при лечении реакции обусловленного избегания; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res. , 1988, 31: 61-67), к антидепрессантам (например, при дифференцированном усилении замедленных реакций; Van Hest et al. , Psychopharmacology, 1992, 107: 474-479) и к анксиолитикам (например, подавление вызванной стрессом реакции повышения голоса; Van der Poel et al. , Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148).

В отличие от применяемых в клинических условиях антагонистов рецепторов допамина D₂ рассматриваемые соединения менее предрасположены вызывать каталепсию у грызунов, а следовательно, вероятно, вызывают меньшие экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.

Присущим этим соединениям агонизмом к рецепторам 5-НТ_1A можно объяснить то, что они имеют пониженную тенденцию вызывать экстрапирамидальные и терапевтические эффекты, наблюдаемые у поведенческих моделей, чувствительных, или к антидепрессантам, или к анксиолитикам.

Эти соединения, вероятно, представляют ценность для лечения расстройств или болезней центральной нервной системы, вызываемых нарушениями в допаминергической или серотинергической системах, например болезни Паркинсона, агрессивности, страха, аутизма, головокружения, депрессии, нарушения познавательной способности или памяти, и особенно шизофрении и других психотических расстройств.

Подходящими кислотами, с которыми соединения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, паратолуолсульфокислота, метансульфокислота и нафталинсульфокислота. Из соединений по данному изобретению можно обычными способами изготовить лекарственные средства для введения с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые носители.

Соединения по данному изобретению можно получить с помощью ряда описанных ниже способов (A-E). Пиперазины, гомопиперазины и пиперидины, используемые при осуществлении этих способов, имеют обозначения от I-H до XIX-H, где римскими цифрами от I до XIX указаны следующие группы:










Пиперидины XVIII-H и XIX-H (фиг. A1), используемые при получении соединений по данному изобретению, синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в WO 94-GB 1507.

Синтез пиперазинов (фиг. A1), используемых при получении соединений по данному изобретению, описывается в ЕР0189612, за исключением соединений XI-H, XIII-H и XV-H (см. ниже).

Гомопиперазин XI-H и пиперазины XIII-H и XV-H являются новыми соединениями, и способы их получения приведены ниже (схемы A. i- A. iii).

Способ получения соединения XI-H (см. схему A. i, представленную в конце описания).

Способ получения соединения XIII-H (см. схему A. ii, представленную в конце описания).

Стадии 1-3 (схема A. ii)
7-Нитроиндол описан С. М. Пармертером и др. (S. M. Parmerter et al. , J. Am. Chem. Soc. 80, (1958), 4621-2). Стадии 1, 2 и 3 выполняются аналогично синтезу, описанному в публикации европейского патента N 0650964.

Способ получения соединения XV-H (см. схему A. iii, представленную в конце описания).

Стадии 1-3 схемы A. i и стадия 1 схемы A. iii подробно описаны в примерах, и процедуры стадии 2 и 3 схемы A. iii аналогичны описанным в европейском патенте ЕРО 189612.

Атом водорода фрагмента N-H соединений с I-H по XIX-H можно заменить группой Q пятью разными химическими способами (A, B, C, D и Е, см. ниже), при осуществлении которых получают соединения изобретения. На фигуре A2 показаны значения групп с Q1 по Q34 (см. в конце описания)
Метод синтеза A
Соединения A1-A14 и A16-A28 получали в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме A1 (см. в конце описания). Пиперазин (соединения с I-H по VI-H и с VIII-H по XVII-H) подвергался взаимодействию с соединением Q-X (X= Cl, Br, OMs) в ацетонитриле с Et(i-Pr)₂N, действующим в качестве основания, и в некоторых случаях добавлялся K1. Вместо Et(iPr)₂N можно использовать Et₃N.

Следующие методы синтеза В-Е не ограничиваются получением пиперазинов, их можно использовать также для получения пиперидинов.

Метод синтеза B
Эти соединения можно также получить в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме В1 (см. в конце описания). Пиперазин I-Н подвергался взаимодействию с 2-фенилфенолом и формальдегидом в EtOH.

Метод синтеза C
Соединения C1-C4 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме C1 (см. в конце описания). Фенилпиперазины подвергались взаимодействию с несколькими хлорангидридами метазамещенной фенилбензойной кислоты, давая соответствующие амиды. Амиды затем восстанавливались в соединения C1-C4 при помощи LiAlH₄.

Соединения C2 и C3 получались так, как это показано на схеме C2 (см. в конце описания).

Метод синтеза D
Соединения D1-D18 и D21-D23 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме D1 (см. в конце описания). Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh₃)₄. В результате осуществления так называемой реакции “Сузуки” получали конечные продукты D с углерод-углеродной связью.

Соединения D19 и D20 получались в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме D2 (см. в конце описания).

После осуществления вышеописанной реакции Сузуки дополнительный гидролиз удаляет защитную бензильную группу с помощью стандартных приемов (например, при помощи горячей концентрированной HCl), см. например, процедуру E2 (схема E2).

Метод синтеза E
Соединения E2 и E3 получались в соответствии с методом синтеза, изображенным на схеме E1 (см в конце описания). В этом случае применяют ту же реакцию Сузуки, описанную в методе синтеза D, хотя промежуточные соединения являются иными.

Соединение E1 получалось в соответствии с модифицированным методом синтеза, который изображен на схеме E2 (см. в конце описания). Дополнительной стадией к методу синтеза, показанному на схеме E1, был гидролиз защитной бензильной группы.

В приводимых ниже примерах подробно описываются способы получения соединений формулы (а) и ряда промежуточных соединений.

Пример 1
Процедура А1 (схема A1)
К 20 мл CH₃CN добавляли 1,0 г (4,3 ммоль) пиперазина III-Н и 1,2 г (4,7 ммоль) соединения Q1-Br, после чего добавлялось 0,52 г (5,1 ммоль) Et₃N и небольшое количество K1. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 часов. После охлаждения смеси растворитель удалялся в вакууме, оставляя остаток, который растворялся в CH₂Cl₂ и последовательно промывался 0,5 н. раствором NaOH и насыщенным раствором соли (2 раза). Органическую фракцию сушили на MgSO₄. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая остаток. Полученный остаток давал после флэш-хроматографии на колонках (SiO₂, элюент: смесь CH₂Cl₂ и MeOH, 99: 1) соединение A11 (свободное основание, см. таблицу A1)). Остаток растворялся в простом эфире, к которому добавлялся один эквивалент 1 норм. HCl EtOH. Выпавший осадок давал 0,98 г (2,3 ммоль, 52%) чистого соединения A11. HCl, т. п. 228-230^oC.

¹H-ЯМР (CDCl₃, ): 2.18 (м. 2H), 3.09 (широкий, 2H), 3.3-3.7 (широкий кластер, 6H), 4.21 (м. 4H), 4.30 (с, 2H), 6.59 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.71 (дд, J= 1 и 8 Гц, 1H), 6.82 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.47 (м, 2H), 7.53 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.62-7.74 (кластер, 4H), 7.90 (т. J= 2 Гц, 1H), 12.9 (широкий, 1H).

В соответствии с описанным выше способом аналогично получали соединения A1-A14 и A16-A28, которые приведены в таблице A1. Соединение A15 получали из соединения A14 путем восстановления смесью LiAlH₄ ТГФ аналогично процедуре A5 (см. ниже, восстановление A14 осуществлялось при температуре кипения с обратным холодильником вместо комнатной температуры).

Пример получения соединения Q2-OH (см. схему A2 в конце описания).

Арилбороновую кислоту подвергали взаимодействию с ароматическим бромидом в щелочных условиях в присутствии каталитического количества Pd(PPh₃)₄. В результате осуществления так называемой реакции “Сузуки” получали промежуточные соединения Q-OH с углерод-углеродной связью. Используемые бороновые кислоты можно легко получить при помощи соответствующих бромидов. Общие способы получения описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.

Процедура A2 (схема A2).

10 мл диметоксиэтана нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота, после чего растворитель оставляли охлаждаться. Добавляли 0,85 мл (1,43 г, 8,8 ммоль) 2-бромтиофена и в течение 10 минут через раствор барботировали азот. Затем к раствору добавляли 0,4 г (0,35 ммоль, 0,04 экв. ) Pd(PPh₃)₄. После перемешивания в течение 10 минут к реакционной смеси добавляли 8,5 мл 2 норм. Na₂CO₃/H₂O и 1,25 г (8,2 ммоль) 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты, растворенной примерно в 2 мл EtOH. Реакционную смесь нагревали и оставляли нагреваться при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, затем нагревание прекращалось, реакционная смесь перемешивалась еще 16 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок фильтровался через целит, и фильтр промывался смесью EtOAc/H₂O. Фильтрат экстрагировался EtOAc, объединенные органические фракции сушились на MgSO₄. После удаления осушающего агента фильтрат давал после выпаривания растворителя 2,1 г масла. Флэш-хроматография (SiO₂, элюент: смесь метил-трет-бутилового эфира и гексана, 1: 1) давала 0,85 г (4,5 ммоль, 51%) желаемого продукта Q2-OH.

Аналогичным образом получали следующие метазамещенные бензиловые спирты Q-ОН из сочетаний ароматических бромидов и бороновых кислот, указанных в таблице A2.

Все соединения Q-OH, указанные в таблице A2, успешно превращались в соответствующие мезилаты с помощью стандартных процедур способами (например, с использованием MsCl и Et₃N в EtOAc). Однако в случае соединений Q8-OH и Q9-OH получали не мезилаты, а соответствующие хлориды Q8-Cl и Q9-Cl вследствие обработки 2 норм. HCl. Два последних соединения были также великолепными алкилирующими агентами при осуществлении реакции, изображенной на схеме A1.

Промежуточное соединение Q1-Br (см. схему A3 в конце описания).

Метафенилтолуол (S₁= H) бромировался с помощью действия N-бромсукцинимида (NBS) в присутствии каталитического количества дибензоилпероксида.

Процедура A3 (схема A3)
Соединение Q1-Br
3 г (29,8 ммоль)3-фенилтолуола и 5,3 г (29,8 ммоль) N-бромсукцинимида (NBS) растворялись в 30 мл CCl₄. Добавлялось небольшое количество дибензилпероксида, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 часов. В течение данного периода дополнительно добавлялось еще немного дибензоилпероксида. После охлаждения реакционная смесь разбавлялась CCl₄ и водой. Двухфазная система подщелачивалась 2 норм. NaOH, после чего она перемешивалась. Органический слой промывался 1 норм. NaOH и водой и впоследствии сушился над MgSO₄. После удаления осушающего агента растворитель удалялся в вакууме, давая 8,0 г остатка. Последний очищался с помощью хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь Et₂O и петролейного эфира, 1: 9), давая 5,3 г (21,5 ммоль, 72%) чистого промежуточного соединения Q1-Br.

В случае соединения Q10-Br требуемый 2-фтор-5-фенилтолуол (S₁= F) получался из фенилбороновой кислоты и 2-фтор-5-бромтолуола по реакции Сузуки аналогично процедуре A2. См. схему A3.

Соединение Q4
Пример получения (Q4-OH) (см. схему A4 в конце описания).

Диметилирование 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (способ получения см. в патенте США N 4873367) под действием Mel/KOtBu давало соответствующий метиловый эфир метоксибензойной кислоты, который в свою очередь можно было восстановить (LiAlH₄) в соединение Q4-OH.

Процедура A4 (схема A4)
Стадия 1
4,0 г (19 ммоль) 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты растворялось в 70 мл ДМФ, к которому добавлялось 4,6 г (41 ммоль) KOtBu, и смесь перемешивалась в течение 30 минут. После этого добавлялось 3,0 г (21 ммоль) Mel, и реакционная смесь перемешивалась в течение 14 часов при комнатной температуре, в течение этого периода добавлялся второй эквивалент Mel. Растворитель удалялся в вакууме, давая остаток, который растворялся в EtOAc. Полученный раствор встряхивался с 2 норм. NaOH. Органическую фракцию сушили над Na₂SO₄. После удаления осушающего агента и растворителя получалось 3,65 г (16,0 ммоль, 84%) довольно чистого метилового эфира 3-фенил-4-метоксибензойной кислоты. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для восстановления, описанного для процедуры A5.

Процедура A5 (схема A4)
Стадия 2
0,68 г (18 ммоль) LiAlH₄ добавляли к 20 мл сухого ТГФ и перемешивали в атмосфере азота. Затем к смеси LiAlH₄ и ТГФ по каплям добавляли 3,65 г (16,0 ммоль) метилового эфира З-фенил-4-метоксибензойной кислоты, растворенного в 60 мл сухого ТГФ. Перемешивание продолжалось в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и добавлялось 0,7 мл воды в смеси с ТГФ и 1,4 мл 2 норм. NaOH. Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего ее фильтровали для удаления солей. Соли промывались горячим ТГФ, и промывочные воды объединялись с фильтратом. После удаления растворителя в вакууме получалось 3,1 г (14,5 ммоль, 90%) довольно чистого Q4-OH. Данную порцию использовали без дальнейшей очистки для получения мезилата Q4-OMs, который в свою очередь использовался в реакции, изображенной на схеме A1, дающей соединение A8.

Пример 2
Процедура В1 (схема В1)
3,74 г (17,0 ммоль) пиперазина I-H и 3,0 г (17,0 ммоль) 2-фенилфенола растворяли в 80 мл абсолютного этанола. При перемешивании раствора добавлялось 2,0 мл (24,0 ммоль) смеси 37% CH₂O/H₂O, продолжали перемешивать в течение 48 часов. После данного периода реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь CH₂Cl₂ и петролейного эфира, 1: 1). Сначала отделялась непрореагировавшая часть 2-фенилфенола при замене элюента, начиная с 100% CH₂Cl₂ до смеси CH₂Cl₂ и MeOH, 99: 1, давая 1,70 г (4,2 ммоль, 25%) соединения B1 в виде свободного основания, т. п. 174-175^oC.

¹H-ЯМР(CDCl₃, ): 2.65 (кластер, 8H), 3.83 (с, 2H), 4.27 (м, 4H), 6.48 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 6.59 (дд, J= 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 6.76 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.87 (т, J = 8 Гц, 1H), 7.05 (дд, J= 1.5 и J= 8 Гц, 1H), 7.28 (дд, J = 1,5 и J= 8 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H) 7.42 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.61 (м, 2H), 11.4 (широкий с, 1H).

Пример 3
Процедура C1 (схема C1).

Стадия 1.

В атмосфере азота 0,8 г (3,4 ммоль)3-(3-метоксифенил)бензойной кислоты растворялось в 15 мл сухого ТГФ вместе с 0,65 мл Et₃N. Раствор охлаждался до 0^oC и перемешивался при добавлении 0,42 мл изо-ButO(CO)Cl. Через 30 минут к полученному раствору добавлялось 0,71 г (3,2 ммоль) I-Н, растворенного в 5 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивание продолжалось в течение 16 часов. После этого реакционная смесь обрабатывалась 2 норм. NaOH, после чего двухфазную систему экстрагировали EtOAc. Органическую фракцию сушили над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,75 г (1,7 ммоль, 52%) соответствующего амида.

Стадия 2
0,9 г LiAlH₄ суспендировалось в 20 мл сухого ТГФ, полученная суспензия доводилась до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавлялось 0,7 г (1,6 ммоль) амида (продукт стадии 1), растворенного в 15 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего смесь охлаждалась (смесь воды со льдом) и очень осторожно по каплям добавлялось 0,9 г H₂O. Затем добавлялось 1,8 мл 2 норм. NaOH и 0,9 г H₂O, после чего смесь снова доводили до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Охлаждение до комнатной температуры и фильтрование давали остаток, который промывался EtOAc. Объединенный фильтрат и промывочные воды сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: EtOAc), давая 0,57 г (1,4 ммоль, 85%) чистого свободного основания C1. Основание растворялось в EtOAc и превращалось в хлористо-водородную соль добавлением одного эквивалента 1 норм. HCl/метанол, давая 0,50 г чистого ClHCl, т. пл. 165-167^oC (разложение).

¹H-ЯМР (CDCl₃, ): 3.24(широкий, 2H), 3.42-3.58 (кластер, 4H), 3.64-3,84 (широкий, 2H), 3.90 (с. 3H), 4.26 (м. 4H), 4.30 (с. 2H), 6.67 (широкий д. J= 8 Гц, 2H), 6.79 (t, J= 8 Гц, 1H), 6.93 (м. 1H), 7.23 (м. 2H), 7.38 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.52 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.65 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.69 (широкий д. J= 8 Гц, 1H), 7.92 (широкий с. 1H), 13.2 (широкий, 1H).

Процедура C2 (схема C2)
Стадии 1 и 2
Эти реакции аналогичны процедуре C1, стадии 1 и 2 (схема C1).

Стадия 3
1,1 г (2,4 ммоль) эфира уксусной кислоты суспендировалось в 150 мл этанола вместе с 15 мл H₂O, после чего добавлялось 1,5 г (37,5 ммоль) NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего этанол удалялся в вакууме. Оставшуюся фракцию обрабатывали насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции промывались насыщенным NaHCO₃, сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме получалось 0,97 г (2,3 ммоль, 97%) остатка, содержащего соответствующее чистое производное фенола.

Стадия 4
0,98 г (2,3 ммоль) производного фенола (полученного на стадии 3) растворяли в 15 мл ацетона, к которому добавляли 1,5 г порошка K₂CO₃. При перемешивании добавляли 0,3 мл (CH₃)₂SO₄, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, растворитель удаляли в вакууме. К оставшейся фракции добавляли 30 мл H₂O и смесь впоследствии кипятилась в течение 45 минут. После охлаждения смеси осуществлялась экстракция CH₂Cl₂, органическая фракция сушилась над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставался остаток 0,95 г (2,2 ммоль, 96%) соответствующего чистого О-метилированного производного фенола.

Соединение C4 синтезировалось в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для соединения C2.

В таблице C приведены полученные соединения.

Промежуточные соединения, используемые в способе C
3-(3-Метоксифенил)бензойную кислоту (см. схему C3 в конце описания) получали в соответствии с процедурой, аналогичной описанной W. G. Dauben et al. , J. Am. Chem. Soc. , 75(1953), 4969-73. 3-Фенил-4-ацетоксибензойную кислоту (схема C3) получали с помощью стандартных процедур из 3-фенил-4-гидроксибензойной кислоты (см. схему C3). Синтез последнего соединения описан в патенте США N 4873367.

Пример 4
Процедура D1 (схема D1)
В атмосфере азота 0,4 г (2,8 ммоль) 4-бромфенола растворяли в 5 мл толуола. К полученному раствору добавлялось 97,5 мг (0,084 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh₃)₄, 2,8 мл 2 н. Na₂CO₃ и 1,0 г (2,8 ммоль) бороновой кислоты d1 (S₅ = H), растворенной в 5 мл горячего этанола. Полученную смесь интенсивно перемешивали при 90^oC в течение 4 часов. После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, она разбавлялась EtOAc и небольшим количеством воды. Затем осуществлялась экстракция EtOAc, объединенные органические фракции промывались насыщенным раствором соли и сушились над MgSO₄. После удаления осушающего агента и удаления растворителя в вакууме оставалось 1,52 г остатка, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 1), давая 0,53 г (1,3 ммоль, 47%) чистого свободного основания D22. Свободное основание превращалось в его дигидрохлоридную соль (кристаллизация из смеси EtOAc и простого эфира), давая соединение D222HCl, т. пл. 222-227^oC.

¹H-ЯМР (d16-ДМСО/CDCl₃ 4/1, ): 3.14-3.30 (широкий кластер, 4H), 3.34-3.56 (широкий кластер, 4H), 4.23 (м. 4H), 4.42 (д. J= 4 Гц, 2H), 6.46-6.58 (кластер, 2H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 6.89 (м. 2H), 7.47 (т. J= 7 Гц, 1H), 7.52-7.66 (кластер, 4H), 7.99 (т. J= 1 Гц, 1H), 9.40 (широкий, ), 11.5 (широкий, 1H).

Согласно данному выше синтезу получались следующие соединения (таблица D).

Промежуточные соединения, используемые в способе D
Бромиды, использованные в схеме D1 и D2, можно легко получить стандартными методами или приобрести коммерческим путем. Бороновые кислоты, использованные в схемах D1 и D2, можно легко получить через соответствующие бромиды (см. схему D3 в конце описания). Общие процедуры описаны в статье D. Janietz et al. , Synthesis, (1993), 33 и в приведенных там ссылках.

Использованные бромиды (S5= H, OCH₂Ph, схема D3) синтезируются в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в процедуре E3 (схема E3).

Пример 5
Процедура E1 (схема Е1)
5,1 г (12,0 ммоль) 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина растворяли в 20 мл толуола, к которому добавляли 12 мл 2 н. Na₂CO₃/H₂O и 0,45 г (0,39 ммоль, 0,03 экв. ) Pd(PPh₃)₄. Затем к раствору добавляли 1,46 г (12,0 ммоль) фенилбороновой кислоты, растворенной в 3 мл теплого этанола. Реакционную смесь энергично перемешивали при 85^oC. Через 4 часа двухфазную реакционную смесь оставляли достигать комнатной температуры, после чего отделяли органическую фракцию (толуол). Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные толуольные и EtOAc фракции соответственно промывали водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушили над Na₂SO₄. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: смесь EtOAc и петролейного эфира, 1: 2). Выделенное чистое свободное основание соединения Е2 растворялось в смеси EtOAc и этанола (1: 1) и полученный раствор обрабатывался 1 эквивалентом смеси 1 н. HCl/этанол, давая 1,43 г (3,2 ммоль, 26%) соединения Е2HCl, т. пл. 240-242^oC (разложение).

¹H-ЯМР (d6-DMCO/CDCl₃ 4/1, ): 3.1-3.3 (кластер, 4H), 3.48 (кластер, 4H), 3.93 (с. 3H), 4.23 (м. 4H), 4.41 (д. J= 5 Гц, 2H), 6.48 (дд. J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.55 (дд, J= 1 Гц, J= 8 Гц, 1H), 6.73 (т. J= 8 Гц, 1H), 7.20 (д. J= 9 Гц, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.40 (т. J= 8 Гц, 2H), 7.71 (м. 2H), 7.75 (дд, J= 2 Гц, J= 9 Гц, 1H), 8.04 (д. J= 2 Гц, 1H), 11.1 (широкий, 1H).

Процедура Е2 (схема Е2)
3,0 г (5,9 ммоль) О-бензил-защищенного соединения Е1 растворялось в 35 мл концентрированной HCl, после чего смесь перемешивалась и доводилась до температуры кипения с обратным холодильником. Через 45 минут дополнительно добавлялось 30 мл концентрированной HCl и нагревание с обратным холодильником продолжалось еще 45 минут. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель удалялся в вакууме. Остаток обрабатывают насыщенным раствором NaHCO₃, и раствор экстрагировался EtOAc. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄. После удаления осушающего агента и последующего удаления растворителя в вакууме оставался остаток, который подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂ элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 95: 5). Свободное основание Е1 отделялось и превращалось в HCl соль путем обработки смесью 1 н. HCl/EtOH. Перекристаллизация из смеси EtOAc и H₂O давала 1,45 г (3,2 ммоль, 54%) чистого соединения Е1HCl.

Указанные выше соединения приведены в таблице Е.

Промежуточные соединения, использованные в способе Е
Бромиды, использованные для осуществления реакции Сузуки, изображенной на схеме Е1, можно синтезировать из фенилпиперазинов и соответствующих замещенных 3-бромфенилметил-X промежуточных соединений, в которых X может быть Cl, Br или OMs (см. схему E3 в конце описания).

Процедура E3 (схема E3)
К 80 мл CH₃CN добавляют 6,6 г (23,0 ммоль) (2-метокси-5-бромфенил)-метилбромида и 5,4 г (21 ммоль) I-НHCl, после чего вводят 5,2 г (51,0 ммоль) Et₃N и небольшое количество KI. Реакционную смесь перемешивают и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: EtOAc/петролейный эфир, 1: 2), что дает 5,1 г (12,2 ммоль, 58%) чистого 1-[(2-метокси-5-бромфенил)метил] -4- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазина.

Используемые бороновые кислоты легко получить при помощи соответствующих бромидов, например, в соответствии с общими процедурами, описанными D. Janietz et. al. , Synthesis, (1993), 33, и приведенными там ссылками.

Получение промежуточного соединения XI-H в соответствии со схемой A. i
Стадия 1 (схема A. i)
5,1 г (25 ммоль) 1-(фенилметил)гексагидро-5Н-1,4-диазепин-5-она (для ознакомления со способом см. Dickerman et. al. , J. Org. Chem. , 19, (1954), 1855-61)) и 7,39 г (37,5 ммоль) 7-бромбензофурана вместе с 3,45 г (25 ммоль) высушенного K₂CO₃ и 0,48 г (2,5 ммоль) Cul помещают в колбу и полученную смесь, перемешивая, нагревают при температуре 120^oC в течение 90 часов. После того как реакционная смесь доводилась до комнатной температуры, добавлялось 40 мл толуола. Полученную суспензию фильтруют через целит и остаток промывают теплым толуолом. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме, получая 12,4 г коричневого масла. Масло разбавляют CH₂Cl₂ и последовательно обрабатывают 2 н. NaOH, NaHCO₃ (насыщенный) и водой. Органическую фракцию сушат над MgSO₄. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получалось 11,7 г коричневого масла. Полученный остаток подвергался флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 98: 2), давая 5,7 г (83%) желаемого продукта.

Стадия 2 (схема. A. i)
5,9 г (18,6 ммоль) продукта стадии 1, растворенного в 40 мл сухого ТГФ, по каплям добавляют к смеси 2,14 г (55,8 ммоль) LiAlH₄ в 100 мл Et₂O и перемешивают в течение 3 часов. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают 2,1 мл H₂O в ТГФ, 4,2 мл 2 н. NaOH и 2,4 мл H₂O. Смесь продолжают перемешивать еще 2 часа, после чего ее фильтруют через целит, остаток последовательно промывают ТГФ и CH₂Cl₂. Объединенные промывочные воды и фильтрат упаривают в вакууме с получением 5,4 г коричневого масла. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 98: 1), что дает 4,83 г (85%) аналога диазепина.

Стадия 3 (схема A. i)
4,83 г (15,8 ммоль) продукта стадии 2 растворяют при перемешивании в 65 мл 1,2-дихлорэтана. В атмосфере азота при 2-4^oC в течение 10 минут к полученному раствору добавляют 2,3 г (15,8 ммоль) Cl(CO)O(CHCl)CH3 (“ACE-хлорид”), растворенного в 25 мл 1,2-дихлорэтана. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов и концентрируют в вакууме с получением 5,1 г остатка. Остаток разбавляют метанолом и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После того как реакционную смесь доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме с получением 4,2 г остатка, который подвергают флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH, 92: 7,5: 0,5), что дает 2,8 г (82%) 1-(7-бензофуранил)гексагидро-1,4-диазепина.

Получение XV-H, см. схему A. iii
Стадия 1 (схема A. iii)
3,94 г (21,9 ммоль) 7-нитро-2-бензоксазолинона (для ознакомления со способом получения этого соединения см. Европейский патент ЕР0189612 и приведенные в нем ссылки) растворяют в 40 мл ДМСО и добавляют 1,72 г 85% порошка KOH (26,2 ммоль). К полученному раствору при перемешивании и охлаждении (водой) в течение 10 минут по каплям добавляют 3,72 г (26,2 ммоль) Mel, растворенного в 6 мл ДМСО. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 16 часов, в течение последнего периода добавляют дополнительное количество Mel (0,5 г). После окончания реакции реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные органические фракции последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, после чего органическую фракцию сушат над MgSO₄. После удаления осушающего агента и выпаривания растворителя в вакууме получают 4,1 г твердого остатка. Флэш-хроматография последнего на колонке (SiO₂, элюент: CH₂Cl₂) дает 3,6 г (85%) чистого 3-метил-7-нитро-2-бензоксазолинона.

Формула изобретения

1. Производные пиперазина и пиперидина формулы (а)

в которой А обозначает гетероциклическую группу с 5-7 атомами в кольце, содержащую 1-2 гетероатома из группы O, N и S;
R₁ обозначает водород или фтор;
R₂ обозначает оксогруппу или C_1-4 алкил;
p = 0 или 1;
Z обозначает углерод или азот и пунктирная линия обозначает простую связь, когда Z является азотом, и простую или двойную связь, когда Z является углеродом;
R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород или C_1-4алкил;
n = 1 или 2;
R₅ обозначает C_1-4 алкокси, C_1-4 алкил, галоген или гидрокси;
q = 0 или 1;
Y обозначает фенил замещенный 1-2 заместителями из группы гидрокси, галоген, C_1-4 алкокси, циано, аминокарбонил, ди-C_1-4 алкиламинокарбанил; фурил или тиенил и их соли.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы b-m






в которой R₁ и (R₂)_р имеют значения, указанные в п. 1, n = 1, R₃, R₄, (R₅)_q, Y и Z имеют значения, указанные в п. 1, и их соли.

3. Соединения по п. 2, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (b) или группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, Y обозначает фенил, который может быть замещен, как указано в п. 1, и Z обозначает азот и их соли.

4. Соединения по п. 3, отличающиеся тем, что R₃ и R₄ обозначают водород, R₅ обозначает водород, гидрокси, метокси или галоген и Y имеет значения, указанные в п. 3, и их соли.

5. Соединения по п. 4, отличающиеся тем, что А вместе с фенильной группой является группой формулы (l), которая замещена в гетерокольце оксогруппой, R₅ обозначает водород, и Y обозначает фенил, и их соли.

6. Способ получения соединений, заявленных в п. 1, заключающийся в том, что соединение формулы

подвергают взаимодействию с соединением формулы

в которой Х является отщепляемой группой.

РИСУНКИ