Патент на изобретение №2177781
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИННЫЙ КОМПЛЕКС
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, а точнее к лекарственному средству в форме, представляющей собой суппозиторий, содержащий витаминный комплекс. Изобретение заключается в том, что композиция содержит кокарбоксилазу гидрохлорида, рибофлавин, липоевую кислоту и суппозиторную основу на одну свечу массой 1,27-1,41 г. Изобретение обеспечивает получение лекарственного средства в форме суппозиториев, обладающего высокой биологической активностью, удобством применения, и не имеет побочных эффектов. 1 табл. Изобретение относится к области медицины, а точнее к лекарственному средству в форме, представляющей собой суппозиторий, содержащий витаминный комплекс. Изобретение наиболее эффективно может быть использовано в качестве лекарственного средства в форме суппозитория (свечи) для лечения заболеваний, приводящих к снижению окислительно-восстановительных процессов в тканях внутренних органов (хроническая тканевая гипоксия) – снижение иммунитета, хронические бактериально-вирусные инфекции, хронические соматические заболевания в качестве средства, влияющего на тканевой обмен. Действие предлагаемого комплекса витаминов и коферментов направлено на улучшение энергетики в клетках и тканях путем регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включение пировиноградной кислоты – окисление ее до ацетил КоА и окислительное декарбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты. Известна лекарственная композиция – таблетки “Декамевит” [1] , покрытые оболочкой, содержащие, г: Ретинол – 0,00227 (6600МЕ) (Вит. А) Тиамин хлорид – 0,02 (Вит. В1) Рибофлавин – 0,01 (Вит. В2) Пиридоксина гидрохлорид – 0,02 (Вит. В6) Цианокобаламин – 0,0001 (Вит. В12) Кислота фолиевая – 0,005 (Вит. Вс) Рутин – 0,02 (Вит. Р) Токоферола ацетат – 0,01 (Вит. Е) Метионин – 0,2 Кислота аскорбиновая – 0,2 (Вит. С) Никотинамид – 0,05 Однако эта композиция не пригодна для детей периода новорожденности, грудного и раннего возраста, для пациентов с нарушенной функцией желудочно-кишечного тракта (дисбактериоз, гастрит). Кроме того, расширенный состав ингредиентов этой композиции способен вызывать аллергические реакции у ослабленного контингента пациентов. Известна лекарственная композиция [2] , применяемая у детей – “Юникап В” (сироп: 100 мл во флаконах). 100 мл сиропа содержат: Тиамин гидрохлород – 10 мг Рибофлавин – 5 мг Пиридоксин гидрохлорид – 5 мг Никотинамид – 100 мг Кальций пантотенат – 5 мг Пара-аминобензойная кислота – 2,5 мг Инозин – 5 мг Холин хлорид – 125 мг Цианокобаламин – 100 мкг Прочие ингредиенты: солодковый экстракт 1 г, глицерин 15 г, сгущеное молоко. Эта композиция применяется при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах группы В (период интенсивного роста, до и послеоперационный период, хронические инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ и нервной системы и т. д. ). Однако из-за большого набора компонентов возможны аллергические реакции, что особенно актуально для новорожденных и грудных детей, и ее нельзя применять при тошноте и рвоте. Известна лекарственная композиция “Бевиплекс” [3] (раствор для инъекций), наиболее близкая составу и по интенсивности усвоения препарата к заявляемой композиции, которая выбрана нами в качестве прототипа, как наиболее близкая по технической сущности к заявляемому объекту. Композиция “Бевиплекс” содержит, мг: Тиамин хлорид – 40 Рибофлавин – 4 Пиридоксин гидрохлорид – 8 Пантотенат кальция – 10 Цианокобаламин – 4 Никотинамид – 100 Действие препарата определяется эффектами витаминов, входящих в его состав. Эта композиция также применяется при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах группы В. Однако эта композиция не удобна для самостоятельного использования, так как применяется в виде внутримышечной инъекции. Для детей периода новорожденности, грудного и раннего возраста использование этой композиции нежелательно, так как сопровождается болевым эффектом, что снижает эффект от лечения. Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства в форме суппозитория, влияющего на тканевой обмен, способствующего улучшению окислительно-восстановительных процессов в тканях внутренних органов, удобного для применения, не имеющего побочных эффектов. Поставленная задача решается тем, что заявляемая композиция содержит кокарбоксилазу гидрохлорида, рибофлавин, липоевую кислоту и суппозиторную основу на одну свечу массой 1,27-1,41 г (г): Кокарбоксилазы гидрохлорид – 0,0225-0,0275 Рибофлавин – 0,0018-0,0022 Кислота липоевая – 0,011-0,013 Суппозиторная основа – Остальное В качестве лекарственных компонентов используют следующие витаминные препараты. Кокарбоксилазы гидрохлорид (фс42-2381-98) является дифосфорным эфиром тиамина (витамин В1)-лиофилизированная сухая пористая гигроскопическая масса белого цвета, со слабым специфическим запахом. По своему биологическому действию приближается к витаминам и ферментам. Является коферментом ферментов, учавствующих в процессах углеводного обмена. Две основные реакции в организме – кокарбоксилирование и декарбоксилирование пировиноградной кислоты осуществляется при участии кокарбоксилазы. Кокарбоксилаза обычно хорошо переносится больными, малотоксична. Для медицинского применения кокарбоксилаза применяется в виде кокарбоксилазы гидрохлорида. Рибофлавин (витамин В2) (ГФХ, ст. 585)-6,7-диметил-9-(рибитил)-изоалаксодин, желто-оранжевый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом, горького вкуса. На свету не устойчив. При поступлении в организм рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид. Последние являются коферментами флавопротеинов и участвуют в переносе водорода и регулировании окислительно-восстановительных процессов. Рибофлавин принимает участие в процессах углеводного, белкового и жирового обмена. Он играет также важную роль в поддержании нормальной длительной функции глаза и синтеза гемоглобина. Рибофлавин малотоксичен. Кислота липоевая (ФС42-1918-94)-6,8-дитиоактановая кислота, кристаллический порошок светло-желтого цвета, горьковатого вкуса, со специфическим запахом. Кислота липоевая является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, и играет важную роль в процессе образования энергии в организме. По характеру биохимического действия липоевая кислота приближается к витаминам группы В. Липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает детоксицирующее действие при отравлениях солями тяжелых металлов и при других интоксикациях. В качестве суппозиторной основы используют масло какао, твердый жир, тип А, Витепсол. Масло какао (Государственная фармакопея – ГФХ ст) – жирное масло, получаемое прессованием поджаренных и освобожденных от кожуры семян какао. Плотная однородная масса желтоватого цвета, слабоароматного запаха какао и приятного вкуса, хрупкая при комнатной температуре, плавится при 30-34oС, превращаясь в прозрачную жидкость, кислотное число не более 2,25, йодное 32-38. Твердый жир, тип А (ВФС 42-34вв-97), это жир кондитерский, твердый на основе пластифицированного саломаса, от белого цвета до белого с кремовым оттенком, однородный, твердый при комнатной температуре, без запаха, плавится при температуре 34-36oС, превращаясь в прозрачную жидкость, плотность 0,920-0,950. Температура застывания не ниже 30oС, кислотное число не более 0,3. Витепсол (НД 9584-98) представляет собой смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С12-С18 с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот. Это однородная жироподобная масса белого цвета со слабым своеобразным запахом. В расплавленном состоянии прозрачна. Температура плавления 33,5-35,5oС, температура затвердевания 27-30oС, йодное число не более 3, кислотное не более 0.3. Дозы лекарственных веществ выбирались исходя из доз в инъекционных лекарственных формах. Интервалы компонентов выбраны согласно Приказа Минздрава РФ 305 от 16.10.97 “О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках”. Уменьшение количества кокарбоксилазы гидрохлорида не приводит к необходимому терапевтическому эффекту. Увеличение, в некоторых случаях, может привести к аллергическим реакциям. Уменьшение количества рибофлавина не приводит к необходимому терапевтическому эффекту, увеличение может привести к гипорибофлавинозу, при котором отмечается понижение аппетита, падение массы тела, слабость, головная боль, чувство жжения кожи, резь в глазах, болезненность в углах рта и нижней губе. Уменьшение дозы кислоты липоевой не дает необходимый терапевтический эффект. При увеличении дозы возможны диспепсические явления (боли в подложечной области, изжога), кожные аллергические высыпания. Количество основы для лекарственного средства предлагается 1,27-1,41 г. Проведенные исследования показали, что с увеличением количества основы замедляется высвобождение действующих веществ из суппозиториев и соответственно может замедлиться лечебный эффект. Уменьшение основы менее 1,27 г приводит к увеличению концентрации лекарственных веществ в лекарственном средстве, что может оказать токсический эффект. Композицию готовят следующим образом: необходимые количества лекарственных веществ в виде порошков смешивают, соблюдая правила смешения порошков (ГФХ 1, вып. 2, С. 150). Полученную смесь растирают с небольшим количеством расплавленной основы и вводят в оставшуюся часть расплавленной основы дробными порциями и перемешивают до получения однородной массы. Полученную суппозиторную массу фильтруют и подают на автомат для изготовления суппозиториев. Массу разливают в ячейки из пленки поливинилхлорида (тип ЭП-73С) при 32-34oС и охлаждают при температуре 5-10oС. Для приготовления суппозиториев на Витепсоле W 35 полученную суппозиторную массу выливают по достижении температуры 36-38oС, при непрерывном помешивании в заранее охлажденные суппозиторные формы, которые оставляют при комнатной температуре. Через 15-20 минут освобождают отформованные суппозитории. Для приготовления суппозиториев на твердом жире, тип А, полученную суппозиторную массу выливают по достижении температуры 34-38oС при непрерывном помешивании в заранее охлажденные суппозиторные формы, которые помещают в морозильную камеру холодильника. Через 10-15 минут формы вынимают и освобождают отформованные суппозитории. Полученные суппозитории светло-желтого цвета, без запаха, торпедовидной формы, имеет следующие физико-химические характеристики. Основа масло какао Время полной деформации 5 мин Температура плавления 30-31oС Температура затвердевания 25oС Твердость по “Ервека” 3,2 кг/см2 Содержание действующих веществ Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,0251 г Рибофлавина 0,0021 г Липоевой кислоты 0,0119 г Основа твердый жир тип А Время полной деформации 7 мин Температура плавления 34-35oС Температура затвердевания 31oС Твердость по “Ервека” 2,4 кг/см2 Содержание действующих веществ Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,0249 г Рибофлавина 0,0021 г Липоевой кислоты 0,0118 г Основа Витепсол Время полной деформации 9 мин Температура плавления 34,5oС Температура затвердевания 28-29oС Твердость по “Ервека” 5,0 кг/см2 Содержание действующих веществ Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,025 г Рибофлавина 0,0018 г Липоевой кислоты 0,012 г Изучение стабильности суппозиториев с вышеописанным комплексом витаминов и коферментов выявило, что показатели качества суппозиториев не изменяются в течение 2,5 лет (срок наблюдения) при хранении при температуре 3-5oС (холодильник). Методами хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определено отсутствие взаимодействия витаминов между собой и суппозиторными основами. При гистологическом изучении внутренних органов крыс и крольчат, получавших суппозитории с комплексом витаминов и коферментов, местнораздражающего и токсического действия не обнаружено. Цитохимические исследования и клинические наблюдения по сравнительной оценке биодоступности и эффективности различных лекарственных форм кокарбоксилазы гидрохлорида, рибофлавина и кислоты липоевой (инъекции, порошки, таблетки, драже и суппозитории) показали наибольшую эффективность этих препаратов при ректальном введении в виде суппозиториев, приготовленных на основах масло какао или твердый жир тип А или Витепсол. Противопоказаний и побочных действий суппозиториев не выявлено. Новорожденным детям и детям грудного возраста суппозитории применяют ректально по 1 шт. через день, детям старшего возраста по 1 шт. каждый день в течение 10 дней, взрослым по 1 шт. 2 раза в день в течение 10 дней. После введения свечи желательно пребывание пациента в постели в течение 15-20 минут. Продолжительность одного курса лечения составляет 10 дней, при необходимости курс лечения повторяют в течение 2-6 месяцев. В таблице приведены примеры конкретных составов заявляемых суппозиториев. Использование заявляемой композиции позволяет получить лекарственную форму – суппозитории, обладающие лечебными свойствами при следующих состояниях: снижение иммунитета, хронические бактериально-вирусные инфекции, хронические соматические заболевания в качестве средства, улучшающего тканевой обмен. Предлагаемая лекарственная форма – суппозитории, содержащие кокарбоксилазу, рибофлавин, липоевую кислоту, в стране и за рубежом отсутствуют. По сравнению с существующими аналогами – таблетками, покрытыми оболочкой, сиропом, суппозитории обладают высокой биологической доступностью, удобством применения, могут применяться при повышенном рвотном рефлексе, при нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте. К тому же при ректальном введении удается исключить или существенно снизить пресистемный клиренс витаминов и избежать их инактивации ферментами пищеварительного тракта. По сравнению с инъекционной формой (прототип) применение суппозиториев безболезненно, не вызывает перерождения эндотелия сосудов, некроз, расплавление тканей, тяжелые аллергические реакции – анафилактический шок и аллергический дерматит. Важным преимуществом суппозиториев является совместимость всех входящих ингредиентов, смешение же моновитаминных инъекций перед их введением может привести к нежелательным последствиям. Предложенная лекарственная форма в виде суппозиториев может быть использована как самостоятельное лечение и как дополнение к базисной терапии. Источники информации 1. Машковский М. Д. “Лекарственные средства” 1998 г. , изд. 13, т. 2, С. 107. 2. Машковский М. Д. “Лекарственные средства” 1998 г. , изд. 13, т. 2, С. 108. 3. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 1998 г. , раздел В. , с. 4. Формула изобретения
Кокарбоксилазы гидрохлорид – 0,0225 – 0,0275 Рибофлавин – 0,0018 – 0,0022 Кислота липоевая – 0,011 – 0,013 Суппозиторная основа – Остальное РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
