Патент на изобретение №2176243

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения производных индола общей формулы 1, представляющих интерес в качестве полупродуктов в синтезе пирролоиндолов и митомициноидов, где R¹ и R² означают ОСН₃, R означает Ph (la), или R означает трет-Вr-Ph (1б), или R означает СН₃ (1в); или R¹ и R² означают Н, R означает Ph (1г), или R означает р-СН₃ (1д), или R означает р-Вr-Ph (1е), или R означает p-Cl-Ph (1ж). Способ заключается в нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана формулы 2 в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70-78^oС в течение 10-30 минут. Способ позволяет получать соединения с выходом 70-75%, снизить осмоление реакционной массы. 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии – синтезу гетероциклических соединений – производных индола, представляющих интерес в качестве полупродуктов в синтезе пирролоиндолов и митомициноидов.

Изобретение включает разработку способа получения производных индола общей формулы I:

Ia R¹=R²=OCH₃, R = Ph; б R¹ = R² = OCH₃; R = m-Br-Ph, в R¹ = R² = OCH₃; R = CH₃; г R¹ = R² = H, R = Ph; д R¹= R² = H, R = p-CH₃-Ph; e R¹ = R² = H, R =p-Br-Ph, ж R¹ = R² = H, R =p-Cl-Ph.

В литературе отсутствуют данные по синтезу этих соединений. Однако, принимая во внимание приведенные в работах [Danishefsky S.J., Schkeryantz J. M. Synlett, 1995, 5, 475; Vice S.F., Friesen R.W., Dmitrienko G.I. Tetrahedron Lett. , 1985, 26, 165] сведения по применению производных индола в синтезе противоопухолевых препаратов, в частности, для получения пирролоиндольной структуры – основного фрагмента митомициноидов, соединения 1а-ж являются перспективными и представляют значительный интерес как полупродукты для получения новых соединений, обладающих биологической активностью.

В ряду общих методов синтеза производных индола широко известен способ Рейссерта [Общая органическая химия. – Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. – М.: Химия, 1985. – Т. 8. – С. 551]. По этому методу образование производных индола происходит в результате восстановительной циклизации эфиров орто-нитрофенилпировиноградной кислоты, получаемых в ходе катализируемой основаниями конденсации эфиров щавелевой кислоты с орто-нитротолуолами, содержащими активированную метильную группу.

Главным недостатком этого способа является ограничение по выбору исходных орто-нитротолуолов и, как следствие, невозможность введения в бензольное кольцо индола донорных заместителей. Поэтому описанный способ получения индолов не является универсальным.

Существует несколько модификаций метода Рейссерта. Во всех случаях в качестве исходных реагентов используются бензилкарбонильные соединения или их аналоги, содержащие в орто-положении ароматического кольца NO₂ или NH₂ группу.

Общими недостатками всех модификаций являются либо трудность получения исходных соединений либо, как и для метода Рейссерта, ограничения в применимости реакции.

Наиболее близким из известных способов получения производных индола является способ синтеза 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутен-1-ил)индола, в котором в качестве исходного соединения использовано производное фурил(арил)метана-бис(5-метилфур-2-ил)-2-нитрофенил-метан [Butin A.V., Abaev V. Т. , Stroganova T.A., Gutnov V.Т. Molecules, 1997, 2, 62-68]. Производное индола с выходом 57% было получено в результате восстановления бис(5-метилфур-2-ил)-2-нитрофенилметана хлористым оловом в присутствии HCl или (CH₃)₃SiCl:

Основным недостатком этого метода является невозможность использования в качестве исходных соединений производных фурил(арил)метана, содержащих в бензольном кольце донорные заместители в пара-положении к нитрогруппе и, как следствие, невозможность получения индолов с донорными группами в бензольном кольце индола.

Цель изобретения – разработка способа получения производных индола 1 с 3-оксобутильным фрагментом в положении 2 индольного цикла, позволяющего вводить в бензольное кольцо индольного цикла различные заместители; повышение выхода целевых продуктов, снижение осмоления реакционной массы.

Поставленная цель достигается тем, что в соединениях общей формулы I образование индольного фрагмента происходит в результате рециклизации фуранового кольца производных фурил(арил)метана при нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70 -78^oC в течение 10-30 минут.

Отличием предлагаемого способа получения производных индолов I является использование в качестве исходного соединения производных 2-тозиламиноарилфурилметана, фурановый цикл которых выступает в роли скрытого карбонильного соединения. Следует отметить, что исходные производные 2-тозиламиноарилфурилметана могут быть легко получены с выходами 60-80% алкилированием 2-алкилфуранов доступными 2-тозиламиноарил-R-карбинолами по методу, аналогичному приведенному в работе [Gutnov A.V., Butin A.V., Abaev V.T., Krapivin G.D., Zavodnik V.E. Molecules, 1999, 4, 204-218].

Применение насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле позволяет избежать осмоления реакционной массы, добиться высоких выходов целевых продуктов и полной конверсии исходных производных 2-тозиламиноарилфурилметана в индолы в течение непродолжительного времени.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения производных индола:
Пример 1. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3- фенилиндол (Iа)
4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n- тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана растворяли в 100 см³ насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле и выдерживали на водяной бане при температуре 30^oC в течение 4 часов (240 мин). Реакционную смесь разбавляли водой до объема 500 см³ образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, сушили и кристаллизовали из этанола, получая 3,17 г (70%) индола Iа.

Т_пл = 176^oC (гексан – хлористый метилен).

Найдено для C₂₇H₂₇NO₅S,%: C 67,35; H 5,48; N 3,02; Вычислено: C 67,22; H 5,66; N 2,94.

ПМР спектр (CDCl₃, 60 МГц): 2,07 (3H, с, CH₃); 2,27 (3H, с, CH₃), 2,70.. .2,93 (2H, м, -CH₂ ); 3,05…3,24 (2H, м, -CH₂); 3,73 (3H, с, OCH₃,); 3,93 (3H, с, OCH₃); 6,68 (3H, с, H_Ind); 7,07. 7,67 (9H, м, H_Ar); 7,83 (1H, с, H_Ind).

ИК спектр (в вазелиновом масле): 1700 см^-1 (CO).

Пример 2. N-n-Toзил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндол (Ia) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n-тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см³ насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при температуре 60^oC. Продолжительность реакции в этих условиях составляет 90 мин; выход продукта реакции 3,26 г (72%).

Пример 3. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндол (Iа) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n-тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см³ насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при температуре 70^oC. Продолжительность реакции составляет 30 мин; выход продукта реакции 3,31 г (73%).

Пример 4. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3- оксобутил)-3-фенилиндол (Iа) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n- тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см³ насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при кипении реакционной массы (78^oC). Продолжительность реакции составляет 10 мин; выход продукта реакции 3,40 г (75%).

В таблице 1 приведены данные о влиянии температуры проведения реакции на длительность процесса и выход N-n-тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндола (Iа) (примеры 1-4).

Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при 70-78^oC, поскольку в этом случае выход N-n-тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндола (Iа) достигает 73-75%, а длительность процесса составляет 10-30 мин.

Заявляемым способом получен ряд производных индола 1б-ж, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Формула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы

I a R¹=R²=ОСН₃, R=Ph; б R¹=R²=ОСН₃; R=m-Br-Ph;
в R¹=R²=ОСН₃; R=СН₃; г R¹=R²=Н, R=Ph, д R¹=R²=Н, R=р-СН₃-Рh;
е R¹=R²=Н, R=р-Br-Ph; ж R¹=R²=Н, R=р-Cl-Ph,
включающий образование индольного фрагмента в результате рециклизации фуранового кольца производных фурил(арил)метана при нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана

в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70-78^oС в течение 10-30 мин.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.02.2005

Извещение опубликовано: 20.02.2006 БИ: 05/2006