Патент на изобретение №2175229
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) АНКСИОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии. Предложено применение (адамант-2-ил)-(пара-бромфенил)амина в качестве анксиолитического средства. Препарат сочетает анксиолитическое и психостимулирующее действие и расширяет арсенал средств указанного назначения. 7 табл. Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается применения лекарственного средства ладастен /(адамант-2-ил)- (пара-бромфенил)амин/ в качестве анксиолитического средства. Впервые обнаружено, что вещество (адамант-2-ил)-(пара-бромфенил)амин, обладающее иммуностимулирующим действием (патент СССР N 1826906 “Иммуностимулирующее средство бромантан”, Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т. А. , Климова Н.В., Галушина Т.С. и др. Бюллетень изобретений, N 25, 1993), психостимулирующим действием (авторское свидетельство СССР N 860446 “Замещенные N-адамантиламины, проявляющие психостимулирующую активность”, Вальдман А.В., Зайцева Н.М., Климова Н.В., Лаврова Л.Н., Морозов И.С. и др. Бюллетень изобретений, N 43-44, 1993) обладает анксиолитическими свойствами. Сущность изобретения заключается в новом применении, в качестве анксиолитического средства, известного вещества (адамант- 2-ил)-(пара-бромфенил)амина, новое название – ладастен. Результаты фармакологического изучения препарата. 1. Влияние ладастена на поведение инбредных мышей в тесте “открытое поле” (С.Б. Середенин, А.А. Ведерников / Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях открытого поля / Бюлл. Эксп. Биол. Мед. , 1979, т. 88, N 7, с. 38-40). Для демонстрации анксиолитического действия ладастена был использован метод измерения двигательной активности в тесте “открытое поле”, который позволяет не только оценить силу анксиолитического эффекта, но и степень его селективности. Сутью данного подхода является сравнительный анализ поведенческих эффектов изучаемых соединений у мышей двух инбредных линий Balb/c и C57B1/6, которые характеризуются различными генетически детерминированными типами эмоционально-стрессовой реакции (ЭСР). О наличии анксиолитического действия судили по выявлению активирующего эффекта на двигательную активность у животных с “пассивным” типом ЭСР (линия Balb/c). Показателем седативных свойств исследуемых соединений служило выявление их ингибирующего действия на двигательную активность мышей с “активным” типом ЭСР (линия C57B1/6). В работе также были использованы мыши – самцы линий Balb/c (C) и C57B1/6 (B6) массой 20-22 г (питомник “Столбовая”). Животных содержали в условиях лабораторного вивария в клетках по 10 особей в каждой, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартной диете, при свободном доступе к воде, при нормальном 12-часовом световом режиме. Все эксперименты проводили в период времени с 9.00 до 13.00. Через 90 минут после интрагастрального введения препарата животное выдерживали в темноте в течение 1 минуты и затем помещали в один из периферических квадратов “открытого поля”, которое представляет из себя белую круглую арену диаметром 1 метр с белыми бортами высотой 50 см. Арена равномерно освещена 4-мя лампами по 75 Вт каждая, расположенными на высоте 1 м над поверхностью поля. Все пространство арены равномерно разделено 4-мя концентрическими окружностями, которые в свою очередь разбиты радиусами на сектора так, что периферическая окружность состоит из 16 одинаковых криволинейных квадратов. Наблюдение за животным производили в течение 3 минут, раздельно фиксировали число пересеченных квадратов на периферии и в центральных областях, а также число стоек. Суммарное число пересеченных квадратов вместе с числом стоек обозначали как общую активность. Статистическую обработку полученных результатов проводили используя t-критерий Стьюдента. При анализе поведения животных этих линий в тесте “открытое поле” показано, что при введении ладастена в дозе 45 – 60 мг/кг, статистически достоверно увеличивалась периферическая, вертикальная и общая двигательная активность мышей линии C. В дозе 45 мг/кг, кроме того, достоверно повышались показатели центральной активности и снижалось количество дефекаций (табл. 1). В больших дозах (200 мг/кг) препарат статистически достоверно снижал уровень общей двигательной активности и увеличивал количество дефекаций. Таким образом, активацию поведения мышей линии C в тесте “открытое поле” со снижением числа дефекаций можно интерпретировать как анксиолитическое. Влияние препарата ладастен на поведение мышей линии В6 характеризуется данными табл. 2. В дозах 50 и 60 мг/кг препарат статистически достоверно увеличивал уровень периферической и общей двигательной активности без увеличения центральной двигательной активности, а в дозе 45 мг/кг – только показатели общей двигательной активности. Таким образом, совокупность полученных в настоящем исследовании результатов демонстрирует наличие у ладастена анксиолитического действия, селективно проявляющегося у животных с пассивным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции. Ранее подобные эффекты были описаны для низких доз дневного транквилизатора гидазепама, атипичного анксиолитика мексидола (Воронина Т.А., Неробкова Л. Н. , Гарибова Т.А. и соавт. /Спектр фармакологической активности мексидола в эксперименте/ Раб. совещ. – М., 1991, с. 14-26) и нового оригинального селективного анксиолитика – афабазола (Середенин С.Б., Воронина Т. А., Незнамов Г.Г. и соавт. / Фармакогенетическая концепция анксиолитического эффекта/ Вестник АМН, 1998, N 11, с. 47-52). 2. Влияние ладастена на поведение инбредных мышей в тесте “приподнятый крестообразный лабиринт” (Pellow S.E., Johnston A.L., File S.E. – J. Pharm. Pharmacol. 1987, v. 37, pp. 917-928). Метод приподнятого крестообразного лабиринта (ПКЛ), предложенный известным психофармакологом S. File, общепринятый в настоящее время для оценки анксиолитического действия (File S.E. – J. Pharm. Pharmacol., 1984, 36, pp. 837-840). Сущность метода заключается в анализе соотношения реакции страха животных в незнакомом пространстве и высоты с одной стороны и поисковой активности в новой обстановке с другой. Установка представляет собой выполненный из плексиглаза лабиринт, который имеет форму креста с двумя открытыми (длина – 22 см, ширина – 5 см), двумя закрытыми (длина – 22 см, ширина – 5 см, высота стенок – 15 см) рукавами и центральной площадкой (5 х 5 см). Кроме того, лабиринт приподнят на высоту 60 см. Пол и стенки закрытых рукавов были покрашены черным цветом, тогда как пол открытых рукавов и центральная площадка были оставлены прозрачными. В соответствии с характеристиками для лабораторных крыс и мышей формами поведения реакция страха определяется стремлением животных находиться в закрытых рукавах лабиринта, снижением двигательной активности. Поисковая активность определяет пребывание животных в открытых рукавах, увеличением двигательной активности. Количественно оценивались следующие показатели: время пребывания в открытых рукавах лабиринта (в секундах), время на центральной площадке лабиринта, общее число забегов в открытые рукава, отношения числа забегов в открытые рукава к общему числу перемещений по рукавам лабиринта (в % от общего количества). В работе были использованы мыши – самцы мышей линий Balb/c с генетически детерминированной выраженной реакцией страха, характеризующейся замиранием в новой обстановке и увеличением числа дефекаций, и самцы линии C57B1/6 с генетически детерминированной активной поисковой реакцией в новой обстановке, показателем которой является высокая двигательная активность. Использование мышей двух указанных линий необходимо для сравнения эффектов ладастена с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Типичный бензодиазепиновый транквилизатор диазепам в дозах, вызывающих анксиолитический эффект у мышей C вызывает седацию у мышей В6, что характеризует действие бензодиазепинов в ранее описанном едином континиуме эффектов (табл. 3 и 4). Ладастен в дозах 45-60 мг/кг в отличие от бензодиазепинового транквилизатора диазепама активировал поведение мышей C и B6 (табл. 5 и 6). Таким образом, в тесте ПКЛ показано, что ладастен способен снизить реакцию страха у мышей C и стимулировать поведение мышей В6. Доказательство именно анксиолитического действия ладастена на мышей C следует их экспериментов по анализу его влияния на спонтанную двигательную активность (СДА) животных в отсутствие эмоционального стресса (прибор “Optovarimex”). 3. Влияние ладастена на уровень спонтанной двигательной активности у инбредных мышей. Прибор “Optovarimex” представляет собой актометр, автоматически учитывающий спонтанную двигательную активность (СДА) лабораторных крыс и мышей. Оценка СДА при введении ладастена мышам линии C57B1/6 подтвердила наличие у препарата психостимулирующих свойств. На мышей линии Balb/c ладастен в дозах 30-150 мг/кг не действовал (табл. 7). Таким образом, активация мышей C в тесте ПКЛ при введении ладастена в дозах 45-60 мг/кг и отсутствие эффекта препарата в том же диапазоне доз при оценке СДА в отсутствие эмоционального стресса позволяют сделать вывод об анксиолитическом действии ладастена в отношении животных с выраженной реакцией страха. Данный вывод подтверждает ранее полученные данные о низкой чувствительности мышей Balb/c к действию стандартных психостимуляторов и о высокой чувствительности к их эффектам мышей линии C57B1/6 (Машковский М.Д., Середенин С. Б. , Альтшуллер В.А. и соавт. /Генетическая зависимость фармакологических эффектов некоторых психотропных препаратов. / Хим.-фарм. журнал, 1980, N 5, с. 7-9). Таким образом, комплексный анализ полученных данных, выполненный на основе стандартных методов фармакологической оценки, позволяют сделать однозначное заключение о наличии анксиолитического эффекта в спектре психотропной активности ладастена, что выгодно отличает его как от известных психостимуляторов (фенамин, сиднокарб), так и от типичных транквилизаторов (диазепам, феназепам, альпрозолам) и позволяет характеризовать его как психотропное средство нового типа, сочетающее психостимулирующее и анксиолитическое действие. Формула изобретения
РИСУНКИ
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Государственное учреждение “Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН”
Вид лицензии*: ИЛ
Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “Мастерклон”
Договор № РД0016767 зарегистрирован 19.01.2007
Извещение опубликовано: 27.02.2007 БИ: 06/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество “Мастерклон”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “Фармацевмическая фирма “ЛЕККО”
Договор № РД0022815 зарегистрирован 05.06.2007
Извещение опубликовано: 20.07.2007 БИ: 20/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество “Мастерклон”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “Мастерфарм”
Договор № РД0026426 зарегистрирован 12.09.2007
Извещение опубликовано: 20.10.2007 БИ: 29/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Адрес для переписки:
Извещение опубликовано: 10.11.2009 БИ: 31/2009
|
||||||||||||||||||||||||||
