Патент на изобретение №2174832

(54) ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕЛИЗКОНТРОЛЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармакологии и касается претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей кривую регулируемого высвобождения нулевого порядка, содержащей терапевтически активное вещество, имеющее растворимость не более чем 80 мг/мл в воде при температуре 25°С, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазочные вещества. Скорость высвобождения активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. 4 з.п. ф-лы, 16 ил.

Настоящее изобретение относится к претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей уникальную кривую регулируемого высвобождения препарата нулевого порядка.

Из уровня техники известно использование целлюлозы и ее производных в качестве фазы, обеспечивающей пролонгированное действие активного вещества.

В патенте США 4389393 раскрыто применение высоковязкой оксипропилметилцеллюлозы для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия. При этом высвобождение нулевого порядка не используется.

В патенте США 3870790 описаны пролонгированные лекарственные формы, включающие по крайней мере один активный компонент и связывающий воду носитель. Носитель на 80-100% состоит из низковязкой (50 сП) оксипропилметилцеллюлозы. В качестве активного компонента использованы труднорастворимые соединения, такие как преднизолон или витамин B₁₂. Однако контролируемой высвобождение нулевого порядка в патенте не упоминается.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение высвобождения нулевого порядка активного вещества.

Поставленная задача достигается тем, что претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, включает примерно от 5 до 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25^oC не более чем 80 мг/мл, и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4- метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно от 5 до 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д, и имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25^oC в пределах от 50 до 100 сП, а остальное инертные носители.

Предпочтительно оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве от 10 до 25% (вес/вес) от основы.

В фармацевтической композиции может дополнительно присутствовать примерно от 10 до примерно 60% (вес/вес) модификатора эрозии, в качестве которого может использоваться лактоза или неионное поверхностно-активное вещество.

Подвергаемая эрозии композиция содержит терапевтически активное вещество, растворимость которого не превышает 80 мг/мл, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазывающие вещества. Такая фармацевтическая композиция эродирует с постоянным объемом эрозии в течение желаемого периода времени. При проглатывании препарата основа образует два слоя: наружный слой гидратированной основы, который эродируется, и внутреннее ядро неизменной основы. Данная композиция дает кривую высвобождения нулевого порядка отчасти ввиду того, что скорость диффузии лекарства из основы является либо ничтожно малой, либо сопоставимой со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается постоянной.

Высвобождение нулевого порядка означает, что скорость высвобождения в единицу времени активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. Так, например, композиция, которая высвобождает 10% активного ингредиента в час, в течение 10 часов высвободит примерно 100% активного вещества.

Составы по настоящему изобретению для приготовления претерпевающих эрозию композиций для орального ввода, обеспечивающих высвобождение нулевого порядка, получают как описано ниже. Активный ингредиент перемешивается с эфирным производным целлюлозы, таким как Methocel ^{K 100 LV, и с модификатором эрозии, таким как лактоза или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиалкиленовое производное пропиленгликоля (выпускаемое в продажу под торговым названием Pluronic F-68), путем прямого перемешивания или подвергается мокрой грануляции с соответствующими связующими, такими как поливинилпирролидон или оксипропилцеллюлоза. Поливинилпирролидон выпускается промышленностью под торговым названием Povidone. Оксипропилцеллюлоза выпускается промышленностью под названием Klucel LF. Продукт мокрой грануляции сушится при 50oC и просеивается через сито 30 меш (0,50 мм). С высушенным продуктом грануляции перемешивается смазочное вещество, такое как стеарат магния. Используя подходящий таблеточный пресс, продукт грануляции прессуется в таблетки, имеющие точно определенный вес. Активный ингредиент присутствует в композиции в количестве в пределах от 5 до 60% (вес/вес) от веса композиции.}

Данная претерпевающая эрозию композиция формуется в комбинации с терапевтически активным веществом, эфирным целлюлозным производным и при желании модификатором эрозии, таким как лактоза или Pluronic F-68. Эфирное целлюлозное производное присутствует в основе в количестве в пределах от 5 до 50% (вес/вес). Предпочтительная композиция содержит целлюлозное эфирное производное в количестве в пределах от 10 до 25% (вес/вес).

Примеры целлюлозных эфирных производных, которые могут успешно использоваться по настоящему изобретению, включают оксипропилметилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, или их смеси. Наиболее предпочтительной претерпевающей эрозию основой является оксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксигрупп примерно 19-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д. Раствор полимера с концентрацией 2% (вес/вес) имеет точку гелеобразования 62-90^oC и вязкость при температуре 25^oC в пределах от 50 до 100 сП.

Ниже приведены сведения относительно растворимости дилтиазема, фулмазенила и хлорфенамина.

Название вещества – Растворимость в воде (мг/мл)
дилтиазем – хорошо растворим
фулмазенил – 0,42 в фосфатном буфере pH 7,4
хлорфенаминмалеат – 160
Система высвобождения лекарства нулевого порядка, отвечающая настоящему изобретению, пригодна для таких лекарств, как Нифедипин (Nifedipine), (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино) этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолинсукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он.

Оценку высвобождения лекарства из претерпевающей эрозию основы осуществляли способом испытания растворением по USP с использованием либо метода с сетчатой корзиной, либо метода со смесителем, при стандартных скоростях вращения. Эти методы с сетчатой корзиной и со смесителем описываются на странице 1578 публикации U.S.Pharmacopeia (USP) XXII and National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990). При осуществлении обоих методов таблетку помещают в соответствующее устройство, описанное ниже, содержащее определенное количество растворяющей среды, и запускают перемешивающий элемент. Количество лекарства в растворе определяли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии, который уже известен в технике. Устройство, используемое при осуществлении метода с сетчатой корзиной, состоит из следующих элементов: сосуд с нанесенным на него покрытием, изготовленный из стекла, с минимальной емкостью 1000 мл; электромотор; металлический приводной вал; и цилиндрическая корзина. Сосуд, содержащий 900 мл определенной растворяющей среды (например, воды, 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 или 3% лаурилсульфата натрия, pH 9,0), частично погружают в соответствующую водяную баню и уравновешивают при температуре 370,5^oC. Для замедления выпаривания может использоваться подходящая крышка. Приводной вал устанавливается таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда и вращалась равномерно и без значительного шатания. Используется регулирующее скорость устройство, которое позволяет выбрать скорость вращения вала и сохранять эту выбранную скорость вращения. Рекомендуемая скорость вращения сеточной корзины 100 об/мин. Расстояние между внутренним дном сосуда и сеткой корзины в ходе испытания составляет 252 мм.

Устройство, используемое в смесительном методе, такое же, как в корзиночном методе, с той разницей, что в качестве перемешивающего элемента используется устройство, состоящее из лопасти и вала. Вал расположен таким образом, что ось удалена не более чем на 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда, и вращается равномерно без значительного шатания. Рекомендуемая скорость лопастного смесителя 50 об/мин. Расстояние, поддерживаемое между лопастью и внутренним днищем сосуда в ходе испытания составляет 252 мм. Используемая среда растворения является стандартной (то есть 900 мл имитированного желудочного сока или 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 при 37^oC). Анализ лекарства осуществляли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии.

Кривую эрозии таблетки определяли, используя Аппарат 1 по USP (корзиночный метод). Процедура аналогична той же, что и в описанном выше методе для оценки высвобождения лекарства. Таблетку помещали в сетчатую корзину по USP и погружали в 900 мл очищенной воды при скорости вращения устройства 100 об/мин. Через определенный интервал времени корзину с оставшейся таблеткой удаляли из среды и таблетку высушивали в печи при температуре 50^oC в течение не менее 18 часов и/или до достижения постоянного веса. Процент эрозии рассчитывали по потере веса таблетки.

Схематическое описание механизма высвобождения системы подачи лекарства представлено на фиг. 1. На фиг. 1 показана основа, имеющая наружный гидратированный слой, претерпевающий эрозию, и внутреннее ядро, которое остается неизменным. В композициях по настоящему изобретению скорость диффузии лекарства из основы ничтожно мала или сопоставима со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается неизменной. Высвобождение лекарства регулируется постоянным объемом эрозии основы. Количество лекарства, высвобождаемое за время t (M_t), определяется следующей формулой:
M_t = V_tC (Формула 1)
dV_t/dt = k₀ (Формула 2),
где V_t – объем гидратированного слоя, эродируемого за время t; C – концентрация лекарства в гидратированном слое; dV_t/dt – скорость эрозии (k₀), которая является постоянной.

Скорость высвобождения лекарства dM_t/dt является величиной нулевого порядка, когда концентрация лекарства в гидратированном слое C остается постоянной. Растворение или эрозия самой основы после гидратации НРМС приводит в результате к высвобождению активного ингредиента, диспергируемого в основе.

Как показано на фиг. 2-7 и 9-16, фармацевтические композиции по изобретению дают кривые высвобождения нулевого порядка в заданной среде растворения. Использование высокорастворимого лекарства, такого как хлорфенаминмалеат, в фармацевтической композиции с полимером по настоящему изобретению, не дает кривую высвобождения нулевого порядка в среде растворения, как показано на фиг. 8, за счет дополнительной диффузии активного вещества.

На фиг. 4 видно, что скорость высвобождения терапевтически активного агента из фармацевтической композиции напрямую связана со скоростью эрозии композиции.

Композиция по изобретению с регулируемым высвобождением основы (релиз-контроль – РК) далее проиллюстрирована примерами, не ограничивающими объем настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) – 100,0
Pluronic F 68 – 100,0
Methocel K100LV – 135,0
Водная лактоза – 135,0
Povidone K30 – 28,5
Стеарат магния – 1,5
Кривые высвобождения лекарства для таблеток РК весом 100 мг показаны на фиг. 2 и 3. Сравнение кривых высвобождения и эрозии 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] – 2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показано на фиг. 4.

ПРИМЕР 2
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) – 100,0
Povidone K30 – 20,0
Methocel K100LV – 31,2
Безводная лактоза – 46,8
Стеарат магния – 2,0
Кривая высвобождения 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляной кислоты) показана на фиг. 5.

ПРИМЕР 3
Ингредиенты – мг/таблетку
(+)-Цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2- (диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он – 54,0
Безводная лактоза – 200,0
Methocel K100LV – 125,0
Povidone K30 – 20,0
Стеарат магния – 3,0
Кривая высвобождения 54-миллиграммовых таблеток РК (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5- [2-(диметиламино)этил] нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-она показана на фиг. 6.

ПРИМЕР 4
Ингредиенты – мг/таблетку
Цибензолин сукцинат – 232,0
Methocel K100LV – 200,0
Povidone K30 – 50,0
Стеариновая кислота – 5,0
Syloid 244 – 5,0
Стеарат магния – 10,0
Кривая высвобождения таблеток РК Цибензолин сукцината показана на фиг. 7.

ПРИМЕР 5
Ингредиенты – мг/таблетку
Хлорфенаминмалеат – 54
Безводная лактоза – 200
Methocel K100LV – 125
Povidone K30 – 20
Стеарат магния – 6
Кривая высвобождения таблетки хлорфенаминмалеата показана на фиг. 8.

ПРИМЕР 6
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) – 300,0
Methocel K100LV – 52,9
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 9.

ПРИМЕР 7
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) – 300
Klucel LF – 18
Methocel K100LV – 60
Безводная лактоза – 216
Стеарат магния – 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 10.

ПРИМЕР 8
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) – 300
Klucel LF – 18
Methocel K100LV – 30
Безводная лактоза – 246
Стеарат магния – 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 11.

ПРИМЕР 9
Ингредиенты – мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) – 300
Methocel K100LV – 90
Klucel LF – 18
Безводная лактоза – 186
Стеарат магния – 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 12.

ПРИМЕР 10
Ингредиенты – мг/таблетку
4-(2,2-Дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, измельченный до частиц микронного размера – 300
Klucel LF – 18
Безводная лактоза – 150
Methocel K100LV – 126
Стеарат магния – 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 13.

ПРИМЕР 11
Ингредиенты – мг/таблетку
7-Хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин, измельченный до частиц микронного размера – 300
Klucel LF – 18
Безводная лактоза – 150
Methocel K100LV – 126
Стеарат магния – 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 14.

ПРИМЕР 12
Ингредиенты – мг/таблетку
5-[3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он, измельченный до частиц микронного размера – 75
Klucel LF – 9
Безводная лактоза – 113
Methocel K100LV – 100
Стеарат магния – 3
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 15.

ПРИМЕР 13
Ингредиенты – мг/таблетку
Флюмазенил – 100
Methocel K100LV – 250
Безводная лактоза – 60
Povidone К30 – 36
Стеарат магния – 4
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 16.

На фиг. 1 показано схематическое изображение дозированной формы фармацевтической композиции по данному изобретению.

На фиг. 2 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 3 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 4 показаны кривые высвобождения и эрозии фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 5 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 2 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 6 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 3 в 900 мл имитированного желудочного сока при температуре 37^oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.

На фиг. 7 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 4 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 8 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 5 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 9 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 6 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 10 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 7 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 11 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 8 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 12 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 9 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 13 показана кривая эрозии композиции по примеру 10 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH=9,0) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 14 показана кривая эрозии композиции по примеру 11 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 15 показана кривая эрозии композиции по примеру 12 в 900 мл воды при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

На фиг. 16 показана кривая эрозии композиции по примеру 13 в 900 мл фосфатного буферного раствора (pH 7,4) при температуре 37^oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.

Формула изобретения

1. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, отличающаяся тем, что она включает примерно 5 – 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25^oC не более чем 80 мг/мл и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1.2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно 5 – 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп 7-12%, со степенью метокси-замещения 1,1 – 2,0 и с молекулярным весом примерно 20000 – 26000Д, имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25^oC в пределах 50 – 100 сП, а остальное – инертные носители.

2. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве 10-25% (вес/вес) от основы.

3. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в ней дополнительно присутствует примерно 10-60% (вес/вес) модификатора эрозии.

4. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 – 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является лактоза.

5. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 – 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является неионное поверхностно-активное вещество.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 5-2002

(73) Патентообладатель:

Фирма “ДЗЕ ДАУ КЕМИКЭЛ КОМПАНИ” (US)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 03.12.2001 № 13601

Извещение опубликовано: 20.02.2002

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.12.2003

Извещение опубликовано: 20.10.2005 БИ: 29/2005