Патент на изобретение №2174510
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ГИДРОХЛОРИДЫ ЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТИЛЕНОВЫХ АМИНОСПИРТОВ – АКТИВНЫЕ И НИЗКОТОКСИЧНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГАЛОПЕРИДОЛА
(57) Реферат: Изобретение относится к новым гидрохлоридам замещенных ацетиленовых аминоспиртов общей формулы I R1R2C(OH)CH2C  CCH2Am HCl, которые обладают низкой токсичностью и обладают свойствами антагонистов галоперидола, благодаря чему могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма. В общей формуле I радикалы R1, R2, Am имеют соответственно значения 1а) C6H5, циклопентил, N[CH(CH3)2]2; 1б) C6H5, циклопентил, пирролидино; 1в) C6H5, циклопентил, пиперидино; 1г) циклопентил, C6H5, N(CH2CH3)2; 1д) циклопентил, C6H5, пирролидино; 1е) R1 и R2, вместе образуют группу А  , Am означает группу N(CH2CH3)2; 1ж) R1 и R2 вместе образуют указанную выше группу A, а Am означает пирролидино. Соединения получают по реакции Манниха взаимодействием соответствующего аминосоединения и ацетиленового спирта в присутствии солей меди. 2 табл.
Изобретение относится к области химии, в частности к неизвестным ранее гидрохлоридам ацетиленовых аминоспиртов, способных эффективно антагонизировать с токсическими эффектами галоперидола в экспериментах на дафниях при низкой собственной токсичности для этих животных, благодаря чему они могут найти применение в медицине для лечения и предупреждения паркинсонизма.   Известно [В. Б. Долго-Сабуров, А. О.Загребин, А.Б.Космачев и др., RU N 98114339 от 14.07.98], что представитель группы ацетиленовых аминоспиртов – гидрохлорид 1-фенил-1-циклопентил-4-пиперидино-2-бутин-1-ола (пентифин), являясь активным холинолитиком с низкой токсичностью, обладает также высокой антигалоперидоловой активностью, а по терапевтической широте превосходит известные холинолитики (атропин, амедин, циклодол, норакин, амизил, глипин) на 1-2 порядка, и поэтому может быть рекомендован для лечения и предупреждения паркинсонизма. Настоящее изобретение направлено на синтез неизвестных ранее гидрохлоридов ацетиленовых аминоспиртов I, принадлежащих к группе замещенных 1-амино-2-пентин-5-олов, сходных по строению с пентифином и обладающих холинолитическим действием [Н.М.Либман, С.Г.Кузнецов, С.И.Локтионов и др. Химико-фармацевт. ж., 1998, N 12, с. 21-25], и исследование их антипаркинсонической активности.   Типичная пропись. Гидрохлорид 5-фенил-5-циклопентил-1-диизопропиламино-2-пентин-5-ола (Ia). 1 ммоль 4-фенил-4-циклопентил-2-бутин-5-ола (IIa), 2 ммоль формальдегида в виде 40%-ного формалина, 1,1 ммоль гидрохлорида диизопропилаамина (IIIa) и 0,05 ммоль однохлористой меди кипятят в 20 мл изопропилового спирта в течение 4-х часов. По охлаждении реакционную массу выливают на смесь 100 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты, раствор промывают 30 мл эфира и подщелачивают 20 мл водного аммиака. Выделившийся продукт IVa извлекают дважды 25 мл хлороформа и сушат 1-2 г безводного сульфата магния. Для получения соли Ia раствор основания IVa обрабатывают 1,1 ммоль спиртового хлористого водорода, упаривают досуха и перекристаллизовывают твердый остаток из смеси этанола и этилацетата. Свойства полученного гидрохлорида приведены в табл. 1. Соединения Iб-Iи получают аналогичным способом с использованием соответствующих ацетиленовых спиртов и аминов. Выходы и некоторые физико-химические характеристики солей приведены в табл. 1. Фармакологические эксперименты выполнены с использованием в качестве тест-объекта гидробионта Daphnia magna Straus. 1. Разведение дафний. Разведение дафний осуществляется в соответствии с методическим руководством по биотестированию воды РД 118-02-90, утвержденным постановлением Госкомприроды СССР N37 от 06.08.90 г. 2. Определение токсичности препаратов. Во всех экспериментах используются дафнии в возрасте 1 – 2 суток. Для определения токсичности дафний помещают в лабораторные стаканы с растворами исследуемого препарата в возрастающих (по логарифмической шкале) концентрациях по 4 особи. Объем проб составляет 10 мл. Растворителем является отстоянная водопроводная вода, допустимые колебания pH и температуры составляют 6,5-7,4 и 20  2,5oC соответственно. Через 24 часа в каждой из проб отмечают число погибших (выживших) дафний. На основании полученных данных расчет показателя токсичности LK50
Антигалоперидоловая активность препаратов определяется минимальной эффективной концентрацией препарата (EK50), предотвращающей гибель 50% гидробионтов при использовании в качестве токсиканта галоперидола в дозе, равной 2 LK50 (32 мгл-1). Расчет EC50 проводили по таблицам Прозоровского.
В табл. 2 приведены данные по специфической активности, токсичности и терапевтической широте гидрохлоридов аминоспиртов I. В опытах на дафниях показатель широты терапевтического действия характеризовался отношением K50 (концентрация препарата, вызывающая гибель 50% дафний) к EK50 препарата (концентрация препарата, предупреждающая у 50% животных летальный эффект, вызванный 2ЛК50 галоперидола). Исследование антигалоперидоловой активности показало, что хотя по терапевтической широте новые препараты уступают пентифину, они, как и пентифин, в целом заметно превосходят в этом отношении перечисленные аналоги.
Формула изобретения
 обладающие антигалоперидоловой активностью. РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 16.11.2006
Извещение опубликовано: 20.01.2008 БИ: 02/2008
|
||||||||||||||||||||||||||
-фенилпропаргил (аллил и пропил)замещенные аналоги, Химико-фармацевтический журнал, 1977, т.11, № 6, с.47-50. СИММИРСКАЯ Н.И. и др. Синтез некоторых ацетиленовых триаминов и диаминоспиртов, Известия АН СССР, сер.хим., 1977, (6) с.1819-1824. ГОРЧАКОВ В.С. и др. Ацетиленовые аминоспирты, Химико-фармацевтический журнал, 1984, т.18, № 4, с.435-440.