Патент на изобретение №2174394
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ N-СУЛЬФОНИЛИНДОЛИНА
(57) Реферат: Изобретение относится к композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения. Композиции содержат производное N-сульфонилиндола формулы I ![]() Эти соединения приемлемы для лечения центральной нервной системы. Заявлена растворяющая и стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, предназначенная для соединения I. Система содержит одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами, или может содержать смесь из по меньшей мере одного амфифильного соединения и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества. Фармацевтическая композиция содержит соединение I, заявленную растворяющую и стабилизирующую систему и, при необходимости, фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. Композиция микроэмульгируемая или эмульгируемая в водной среде. Заявлена мягкая фармацевтическая капсула, содержащая указанную выше композицию, предназначенная для орального введения. Предложена желатиновая капсула для орального введения, содержащая заявленную композицию. Изобретение позволяет создать безводные фармацевтические композиции с высокой концентрацией гидрофобного активного вещества. Композиции могут быть в форме таблеток или капсул. Капсулы содержат активное начало в растворенной форме благодаря солюбилизирующе-стабилизирующей системе. 4 с. и 25 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл. Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала производные N-сульфонилиндолина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения и содержащим в качестве активно действующего начала один или несколько изомеров N-[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил] -пирролидин-2-карбоксамида формулы ![]() Эти соединения находятся в форме изомеров конфигурации цис- и транс- относительно связи 2,3-индолина. В данном описании цис-изомерами называют соединения формулы I, в которых группы 2-хлорфенил и 2-карбамоил-пирролидинкарбонила находятся по одну и ту же сторону цикла. Напротив, транс-изомерами называют соединения формулы I, в которых 2-хлорфенильная и 2-карбамоил-пирролидинкарбонильная группы находятся каждая по разные стороны цикла. Кроме того, соединения формулы I могут находиться в форме оптических изомеров, поскольку они имеют асимметричный атом углерода (в тексте он отмечен звездочкой). Различные вышеназванные изомеры, а также их смеси входят в структурную формулу I. Производные N-сульфонилиндолина, о которых идет речь, являются известными соединениями, описанными в заявке на патент ЕР 0526348. Эти соединения имеют сродство с рецепторами вазопрессина и оцитоцина и, следовательно, они приемлемы, в частности, при лечении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и заболеваний желудочно-кишечного тракта. Из изомеров наиболее представительным соединением этого типа является соединение: (2S) 1-[(2R,3S) (5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил]- пирролидин-2-карбоксамид общей формулы ![]() Это соединение будет называться далее “соединением альфа ( ![]() ![]() ![]() ![]() – либо один или несколько компонентов, выбранных из числа амфифильных соединений типа гликолей, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры (предпочтительно полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры), причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, – либо один или несколько неионных гидрофильных соединений, являющихся одновременно амфифильными и поверхностно-активными и которые выбраны из числа насыщенных полигликолизированных глицеридов, причем система может, по желанию, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, а также, по желанию, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, в частности полиэтиленгликоли. Указанная растворяющая/стабилизирующая система согласно настоящему изобретению относится, в частности, к системе, содержащей по меньшей мере два различных соединения, из которых одно действует как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент, а другое – как неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество. Однако система может содержать более двух соединений, например несколько соединений, в качестве амфифильных сорастворителей или же несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ. Можно также использовать среди этой группы соединений по крайней мере два разных соединения, из которых либо одно, либо другое выполняли бы роль амфифильного растворителя и неионного гидрофильного поверхностно-активного агента. В частности, указанная растворяющая/стабилизирующая система может быть ограничена одним неионным гидрофильным соединением, действующим одновременно как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент и как поверхностно-активное вещество. Вышеупомянутые амфифильные растворители обычно выбирают из числа соединений гликолевого типа. Предпочтительно, их выбирают из одного или нескольких полиэтиленгликолей (ПЭГ), имеющих средний молекулярный вес от около 400 до около 10000, более конкретно от около 400 до около 2000. Полиэтиленгликоль вышеуказанного молекулярного веса можно использовать индивидуально или же в смеси с одним или несколькими полиэтиленгликолями различных молекулярных бесов. Полиэтиленгликоли, используемые согласно изобретению, находятся при комнатной температуре либо в виде жидкости, либо в виде полутвердого вещества, в зависимости от молекулярного веса. Следовательно, эти полимеры подбирают таким образом, чтобы желаемая растворяющая/стабилизирующая система находилась бы в жидкой форме или, напротив, в полутвердой форме. Из числа полиэтиленгликолей, предпочтительно используемых в данном изобретении, можно назвать, например, полиэтиленгликоль 400 (или “ПЭГ 400”), который является жидким при комнатной температуре, полиэтиленгликоль 1000 (или “ПЭГ 1000”), полиэтиленгликоль 1500 (или “ПЭГ 1500”), полиэтиленгликоль 2000 (или “ПЭГ 2000”), полиэтиленгликоль 6000 (или “ПЭГ 6000”), а также смесь 50: 50 по весу полиэтиленгликоля 600 (или “ПЭГ 600”) и полиэтиленгликоля 1500 (или “ПЭГ 1500”). Все вышеперечисленные полиэтиленгликоли, за исключением ПЭГ 400 (как это было указано выше), являются полутвердыми веществами при комнатной температуре. Кроме того, согласно изобретению можно использовать производные определенных полиэтиленгликолей, получаемые в результате этерификации остатков жирных кислот с помощью полиэтиленгликоля и глицерина. Структура этого типа соединений, находящихся в полутвердом состоянии при обычной температуре, придает, во-первых амфифильный характер, способный солюбилизировать активные начала формулы I, в частности соединение ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() а) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 400 до 600 и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество и, при необходимости, простой эфир диэтиленгликоля, b) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000 или от 2000 до 10000, и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, с) либо система, состоящая из растворяющего/поверхностно-активного соединения, выбранного из насыщенных полигликолизированных глицеридов, и содержащая, при необходимости, неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество. В качестве предпочтительных растворяющих/стабилизирующих систем согласно изобретению можно назвать следующие системы: – либо система, состоящая из ПЭГ 400 и полисорбата 80, – либо система из ПЭГ 400, продукта TRANSCUTOL ![]() – либо система из ПЭГ 2000 и полисорбата 80, – либо смесь в соотношении 50:50 по весу из ПЭГ 600/ПЭГ 1500 и полисорбата 80, – либо система из насыщенных полигликолизированных глицеридов марки GELUCIRE ![]() ![]() – либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, предпочтительно из полиэтиленгликолей, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным от 12 до 22, предпочтительно равным 12-18; и, при необходимости, содержит простой эфир диэтиленгликоля, выбранные таким образом, чтобы растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости, – либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, и из простых эфиров диэтиленгликоля, таких как простой моно (C1-4) алкилэфир диэтиленгликоля, предпочтительно указанные полиэтиленгликоли и указанные простые эфиры диэтиленгликоля; причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы образованная растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости, – либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме, – либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, а также дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме, – либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно- активными и представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, образованные из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, а также из сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот; причем указанная система может, при необходимости, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000, выбранные таким образом, что полученная растворяющая/стабилизирующая система является полутвердой. Как указывалось выше, растворяющие/стабилизирующие системы согласно настоящему изобретению могут быть эффективно использованы для растворения (солюбилизации) соединений формулы I и для образования композиций, способных разбавляться или диспергироваться в водной среде. В случае применения таких растворяющих/стабилизирующих систем, содержащих один или несколько амфифильных растворителей, таких как пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, простой эфир диэтиленгликоля или их смеси, а также содержащих дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, можно определить соответствующие количества различных компонентов с помощью диаграмм состояния равновесия трех псевдофаз и это позволяет прогнозировать поведение в водной среде композиций, образованных из соединения формулы I и из растворяющей/стабилизирующей системы согласно изобретению. На фигурах 1 и 2 представлены диаграммы, на которых: а) на фиг. 1 представлено поведение и характеристики композиций, состоящих из 20 мг/мл соединения ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() – активное гидрофобное начало формулы I, – вышеописанную растворяющую/стабилизирующую систему, – при необходимости, фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель. В частности, предлагаемое изобретение относится к фармацевтической композиции, которая предназначена для инъекций и содержит: – активное гидрофобное начало формулы I, – растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, которая состоит из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, а также одного или нескольких неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно равный 12-18, таких как, например, полисорбат 80 и, при необходимости, простого эфира диэтиленгликоля, такого как продукт TRANSCUTOL ![]() – фармацевтически приемлемый носитель. В качестве фармацевтически приемлемого носителя понимают, преимущественно, воду или физиологически приемлемое производное кетона, причем активные начала формулы I, в частности соединение ![]() ![]() ![]() ![]() – активное гидрофобное начало формулы I, – растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, состоящую из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600 и простых эфиров диэтиленгликоля (предпочтительны вышеуказанные полиэтиленгликоли и вышеуказанные простые эфиры диэтиленгликоля), и, кроме того, содержащую одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, такое как, например, полисорбат 80 или продукт PLURONIC ![]() ![]() ![]() ![]() – активное гидрофобное начало формулы I, обычно в концентрации, не превышающей 15 вес.% от веса композиции, – полутвердую растворяющую/стабилизирующую систему, содержащую: либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, в результате чего полученная таким образом растворяющая/ стабилизирующая система находится в полутвердой форме; либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно-активными веществами и которые являются насыщенными полигликолизированными глицеридами, состоящими из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, и смесей сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем система, при необходимости, содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000. Как правило, при изготовлении таких композиций для орального введения используют один или несколько полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 2000. Таким образом, предпочтительными амфифильными растворителями согласно изобретению являются ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 6000 или смесь 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500. В случае смесей различных полиэтиленгликолей допускается использование небольших количеств полимеров, выходящих за указанный выше интервал, в сочетании с полиэтиленгликолями, входящими в вышеуказанный интервал. Однако полиэтиленгликоли следует выбирать таким образом, чтобы конечная композиция для орального введения была совместима в плане ее вязкости с требованиями заполняющего оборудования, например оборудования для заполнения мягких капсул. Что касается неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, то его предпочтительно выбирают из соединений с показателем ГЛБ, близким к 15. В этом отношении наиболее подходящим является полисорбат 80. Однако количество этого поверхностно-активного вещества, вводимого в состав указанных полутвердых композиций, не должно превышать 20%, предпочтительно 12 вес.% от веса конечной композиции. Таким образом, используемая растворяющая/стабилизирующая система предпочтительно состоит из ПЭГ 1000 и полисорбата 80, или из смеси 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500, или из смеси 50:50 по весу ПЭГ 600 и полисорбата 80, или же из аналогичной смеси ПЭГ 2000 с полисорбатом 80. Кроме того, полигликолизированные глицериды, имеющие твердую или воскообразную консистенцию при комнатной температуре, выбирают таким образом, чтобы их температура разжижения была близка к температуре человеческого тела. В этом отношении продукты марки CELUCIRE ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() – активное гидрофобное начало формулы I, обычно в концентрации, не превышающей 15 вес.% от веса конечной композиции, – растворяющую/стабилизирующую систему, содержащую: либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно равный 12-18, либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно-активными и которые представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, состоящие из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем система, при необходимости, может содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, – фармацевтически подходящий наполнитель или носитель. Как и в случае вышеописанных полутвердых фармацевтических композиций твердые фармацевтические композиции содержат поверхностно-активное вещество, предпочтительно выбранное из соединений, имеющих показатель ГЛБ, близкий к 15. В этом отношении полисорбаты 20 или 80 представляют собой поверхностно-активные вещества, которые наиболее пригодны для целей настоящего изобретения. Указанное поверхностно-активное вещество вводят в предлагаемые твердые композиции в концентрации, не превышающей 20 вес.% от веса композиции, предпочтительно не превышающей 12 вес.%. Кроме того, в активное начало и в выбранную растворяющую/стабилизирующую систему вводят подходящие эксципиенты. Эксципиенты выбирают из таких соединений, как, например, лактоза, крахмалы, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза. Итак, настоящее изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции для орального приема, причем эта композиция может быть в форме порошков, гранул или таблеток. Предлагаемые твердые композиции могут быть изготовлены различными способами, например, используя один из нижеописанных способов, исходя из различных выбранных компонентов: либо а) смешивают вместе компоненты в форме порошка, включая активное начало, расплавляют насыщенный полигликолизированный глицерид, т.е. макрогол-глицерид, или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, затем гранулируют смесь порошков с расплавленной фазой и, наконец, просеивают полученные гранулы, либо b) расплавляют макрогол-глицерид или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, гранулируют активное начало с расплавленной фазой, просеивают полученные гранулы и смешивают их с оставшимися эксципиентами, либо с) расплавляют макрогол-глицерид или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, растворяют активное начало в полученной расплавленной фазе, смешивают остальные эксципиенты, гранулируют эту смесь эксципиентов с расплавленной фазой, после чего просеивают полученные гранулы. Одна из операций во всех этих способах состоит в получении смеси активного начала с расплавленным макрогол-глицеридом или с расплавленной смесью полиэтиленгликоля и поверхностно-активного вещества, причем, при необходимости, эта смесь может содержать дополнительные эксципиенты. На этой стадии процесса можно использовать полученную смесь для получения полутвердых фармацевтических композиций, вводя смесь в мягкие капсулы. Однако, как правило, предпочтительно используют полученные гранулы (смотри метод а) или с)) или смесь из гранул и эксципиентов (метод с)) для изготовления твердых желатиновых капсул, порошков или таблеток. Так, для получения композиции для орального приема в форме желатиновых капсул можно непосредственно использовать гранулы или смесь гранул с эксципиентами, заполняя ими твердые желатиновые капсулы. Аналогично, для получения композиции для орального приема в форме порошка можно измельчить эти гранулы или эту смесь гранул с эксципиентами и расфасовать полученный порошок по пакетикам разового использования. И, наконец, при необходимости, можно формовать таблетки прямым прессованием этих гранул или этой смеси гранул с эксципиентами. Однако совершенно неожиданно было установлено, что вышеописанный метод с) предпочтителен, чем методы а) и b), при изготовлении таблеток по той же причине, что таблетки, полученные способом с), имеют гораздо более благоприятную кинетику растворения, чем таблетки, полученные двумя другими способами. Так, опыты, проведенные при 37oC в водной среде при pH 1,2, с таблетками, полученными способом c), показали, что по истечении 15 мин 100% активного начала растворилось, тогда как в таблетках, полученных способами a) и b) и содержащих такое же количество активного начала, по прошествии 60 мин менее 50% этого активного начала перешли в раствор. Свойства и преимущества предлагаемых композиций станут более очевидны в свете нижеследующего описания конкретных композиций, приведенных в качестве примеров. 1. Оценка способности соединения ![]() Для этих исследований была использована линия человеческих клеток, взятых из толстой кишки человека. Исследованная культура клеток имеет название “Сасо-2” и описана в журнале Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8(4), 105-330, 1991. Эти клетки, которые имеют особенность дифференцироваться в культуре и воссоздавать модель кишечного эпителия, были использованы как модель для изучения прохождения молекулы через кишечный эпителий и, следовательно, для оценки ее абсорбции кишечником. Клетки культуры Caco-2 высевали на микропористых фильтрах, изготовленных из поликарбоната и покрытых слоем коллагена. Клеточный монослой, сформировавшийся на фильтре, позволяет отделить верхушечный отдел (который имитирует отверстие кишки на просвет) от базового отдела (имитирующего кровообращение). Затем со стороны верхушечного отдела слоя помещают композицию, содержащую изучаемое соединение, и оценивают прохождение этого соединения, диспергированного или растворенного в среде Ханка, через клеточный барьер, измеряя кинетику появления этого соединения на базовой стороне слоя. Используемая водная среда имеет pH=7,4 и следующий состав: NaCl = 8,0 г/л; KCl = 0,4 г/л; CaCl2 = 0.19 г/л; MgCl2 = 0,1 г/л; MgSO4 = 0,1 г/л; Na2HPO4 = 0,09 г/л; KH2PO4 = 0,06 г/л; NaHCO3 = 0,35 г/л; глюкоза = 1 г/л, феноловый красный = 0,01 г/л. Затем определяют коэффициент проницаемости P, см/сек, характеризующий скорость прохождения молекулы через мембрану по формуле ![]() в которой da/dt = изменение количества изучаемого соединения, проходящего через моноклеточный слой в зависимости от времени, моль/сек, А = площадь монослоя, см2, Co = начальная концентрация изучаемого соединения, моль/л. Можно также выразить эти результаты в % изучаемого соединения, прошедшего через мембрану. Первая серия экспериментов. Объектом эксперимента была композиция для инъекций (называемая ниже Композиция А) следующего состава, вес.%: Соединение ![]() ПЭГ 400 – 7,49 Поливинилпирролидон – 1,87 Полисорбат 80 – 1,98 Вода – До 100 Эксперимент проводился в сравнении с контрольными композициями, помещенными в верхушечный отдел слоя, одна из которых (Композиция I) представляла собой суспензию 100 мкм соединения ![]() ![]() Композиция – % переноса соединения ![]() I – 1,2 ![]() II – 6,5 ![]() A – 10,5 ![]() Эти результаты отчетливо показывают улучшение прохождения соединения ![]() Объектом этих экспериментов были следующие композиции для орального приема, в которых изучаемым соединением было соединение ![]() ![]() Затем композиции C-E были разбавлены средой Ханка, а композиции F и G диспергированы в этой среде. В качестве сравнения оценивалось прохождение соединения ![]() ![]() ![]() ![]() Композиция IV Соединение ![]() ПЭГ 400 – 35% TRANSCUTOL ![]() Коэффициент проницаемости P соединения ![]() ![]() – оба изученных сорастворителя, а именно: ПЭГ 400 или ПЭГ 400/продукт TRANSCUTOL ![]() ![]() – тот факт, что некоторые композиции являются практически диспергируемыми, но не полностью разбавляемыми, не создает различия между ними; – присутствие поверхностно-активного вещества благоприятно сказывается на прохождении соединения ![]() Исследовалась Композиция H согласно изобретению, введенная в мягкую капсулу. Ее состав следующий: Композиция H Соединение ![]() ПЭГ 400 – 294 мг TRANSCUTOL ![]() Полисорбат 80 – 14 мг – 350 мг Для сравнения использовались композиции с аналогичной концентрацией соединения ![]() Композиция V: соединение ![]() Композиция VI: соединение ![]() Соединение ![]() Модифицированный крахмал кукурузы – 131,45 мг Моногидрат лактозы (экстрамелкие кристаллы) – 311,75 мг Тальк – 9,60 мг Безводная коллоидная двуокись кремния – 2,40 мг Стеарат магния – 4,80 мг – 480,00 мг В вышеуказанных композициях соединение ![]() ![]() Композиция – % переноса V – 1,0 ![]() VI – 10,1 ![]() VII – 2,8 ![]() H – 11,2 ![]() Результаты показывают, что Композиции VI, VII и H улучшают прохождение соединения ![]() ![]() ![]() ![]() Нижеуказанные композиции были изучены на клеточной культуре Caco-2 в таких количествах, чтобы соединение ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Была изучена кинетика растворения мягких капсул, содержащих 21 мг соединения ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Исследованию подвергалась плазма собаки, которой орально ввели 20 мг соединения ![]() – уменьшение изменений параметров плазмы, – относительная биодоступность увеличилась в 3-4 раза, – максимальная концентрация (Сmax) увеличилась в 3 раза. IV. Опыты in vivo на человеке Жидкую микродиспергируемую Композицию H сравнили с двумя другими композициями, имеющими такую же концентрацию соединения ![]() ![]() 1) натощак в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с немикронизированным соединением ![]() 2) натощак в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с микронизированным соединением ![]() 3) в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с микронизированным соединение ![]() 4) натощак в форме мягких капсул, содержащих Композицию H (лечение D). Затем провели анализы крови по истечении 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 и 72 часа после приема капсул. Далее провели измерения максимальных концентраций (Сmax) соединения ![]() ![]() – показатель Cmax увеличился в 22 раза, – относительная биодоступность увеличилась в 6 раз. Все это говорит в пользу предлагаемой композиции. Нижеследующие примеры, которые не являются ограничительными, иллюстрируют получение фармацевтических форм согласно настоящему изобретению. ПРИМЕР 1. Композиция с соединением ![]() Приготавливают инъецируемую композицию следующего состава, вес.%: Соединение ![]() ПЭГ 400 – 7,49 PVP KOLLIDON ![]() Твин 80 – 1,98 Вода для инъекций – До 100 Согласно следующей методике: сначала готовят растворитель для растворения соединения ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Изготавливают мягкие капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%: Соединение ![]() ПЭГ 400 – 83,9 TRANSCUTOL ![]() MONTANOX ![]() Согласно следующей методике: Готовят сначала растворяющую/стабилизирующую систему, исходя из следующих компонентов, вес.%: ПЭГ 400 – 89,25 TRANSCUTOL ![]() MONTANOX ![]() Затем при механическом помешивании и при комнатной температуре вводят 60 мг соединения ![]() ![]() Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%: Соединение ![]() GELUCIRE ![]() Для этого при магнитном перемешивании растворяют соединение ![]() ![]() ![]() Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%: Соединение ![]() ПЭГ 600 – 45 ПЭГ 1500 – 45 ТВИН ![]() Используя следующую методику: при перемешивании и при температуре 55oC приготавливают смесь 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500, после чего гомогенизируют смесь. Затем вводят 42 г продукта ТВИН ![]() чтобы получить раствор, содержащий 4% продукта ТВИН ![]() ![]() ![]() ПЭГ 2000 – 79,5% ТВИН ![]() ПРИМЕР 6. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 79,5% TWEEN ![]() ПРИМЕР 7. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 79,5% TWEEN ![]() ![]() ПРИМЕР 8. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 75,5% TWEEN ![]() ПРИМЕР 9. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 75,5% TWEEN ![]() ПРИМЕР 10. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 75,5% TWEEN ![]() ![]() ПРИМЕР 11. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 75,5% GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 12. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 75,5% GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 13. Соединение ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 14. Соединение ![]() TWEEN ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 15. Соединение ![]() TWEEN ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 16. Соединение ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 17. Соединение ![]() TWEEN ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 18. Соединение ![]() TWEEN ![]() GELUCIRE ![]() ПРИМЕР 19. Соединение ![]() ПЭГ 400 – 90% TWEEN ![]() ПРИМЕР 20. Соединение ![]() ПЭГ 400 – 90% PLURONIC ![]() ПРИМЕР 21. Соединение ![]() ПЭГ 400 – 74% PLURONIC ![]() ПРИМЕР 22. Соединение ![]() ПЭГ 400 – 81% PLURONIC ![]() ПРИМЕР 23. Соединение ![]() ПЭГ 400 – 65% PLURONIC ![]() ПРИМЕР 24. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 67,5% TWEEN ![]() ПРИМЕР 25. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 71,5% TWEEN ![]() ПРИМЕР 26. Соединение ![]() ПЭГ 2000 – 71,5% TWEEN ![]() ![]() ПРИМЕР 27. Таблетки с соединением ![]() Получают таблетки следующего состава (табл. 7). Таблетки были приготовлены следующим методом. Расплавляют продукт GELUCIRE ![]() ![]() ![]() ![]() Получают желатиновые капсулы состава, идентичного составу таблеток из Примера 27. Для этого продукт GELUCIRE ![]() ![]() ![]() ![]() Получают таблетки следующего состава (табл. 8). Таблетки изготовлены следующим способом. Смесь ПЭГ 2000 и продукта TWEEN ![]() ![]() ![]() ![]() Соединение ![]() Моногидрат лактозы – 690 мг Предварительно желатинированный крахмал – 1002 мг Поливинилпирролидон – 58,18 мг Карбоксиметилцеллюлоза натрия – 115,1 мг ПЭГ 6000 – 302 мг TWEEN ![]() ПРИМЕР 31. Желатиновые капсулы, содержащие соединение ![]() Капсулы состава, аналогичного составу Примера 29, получают расплавлением смеси ПЭГ 2000/TWEEN ![]() ![]() ![]() ПЭГ 400 – 79% Твин 80 – 21% Пример 33 ПЭГ 400 – 89,25% TRANSCUTOL – 6,5% MONTANOX – 4,25% Пример 34 GELUCIRE 44-14 – 100% Пример 35 ПЭГ 600 – 48% ПЭГ 1500 – 48% Твин 80 – 4% Пример 36 ПЭГ 2000 – 91% Твин 20 – 9% Пример 37 ПЭГ 2000 – 91% Твин 80 – 9% Пример 38 ПЭГ 2000 – 91% Твин 80/SPAN 20 (69/31) – 9% Пример 39 ПЭГ 2000 – 86% Твин 20 – 14% Пример 40 ПЭГ 2000 – 86% Твин 80 – 14% Пример 41 ПЭГ 2000 – 86% Твин 80/Твин 20 (69/31) – 14% Пример 42 ПЭГ 2000 – 86% GELUCIRE 44-14 – 14% Пример 43 ПЭГ 2000 – 86% GELUCIRE 50-13 – 14% Пример 44 GELUCIRE 44-14 – 91% Твин 80 – 9% Пример 45 GELUCIRE 44-14 – 86% Твин 80 – 14% Пример 46 GELUCIRE 50-13 – 100% Пример 47 Твин 80 – 9% GELUCIRE 50-13 – 91% Пример 48 Твин 80 – 14% GELUCIRE 50-13 – 86% Пример 49 ПЭГ 400 – 96% Твин 80 – 4% Пример 50 ПЭГ 400 – 96% PLURONIC F127 – 4% Пример 51 ПЭГ 400 – 78% PLURONIC F127 – 22% Пример 52 ПЭГ 400 – 95% PLURONIC F127 – 5% Пример 53 ПЭГ 400 – 76% PLURONIC F127 – 24% Пример 54 ПЭГ 2000 – 77% Твин 80 – 23% Пример 55 ПЭГ 2000 – 82% Твин 80 – 18% Пример 56 ПЭГ 2000 – 82% Твин/SPAN 20 (69/31)/ – 18%м Формула изобретения
![]() содержащая по меньшей мере одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами, или по меньшей мере одну смесь из по меньшей мере одного амфифильного соединения и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества. 2. Безводная растворяющая и стабилизирующая система по п.1, содержащая одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей и простых гликолевых эфиров, причем система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ. 3. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1, содержащая одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые одновременно обладают амфифильными и поверхностно-активными свойствами и которые выбраны из насыщенных полигликолизированных глицеридов, причем указанная система может, при необходимости, содержать одно или несколько неионных поверхностно-активных гидрофильных веществ, при необходимости одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа. 4. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в виде жидкости и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, причем указанная система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 12 до 22, а также, при необходимости, содержит простой эфир диэтиленгликоля. 5. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в виде жидкости и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600 и простых эфиров диэтиленгликоля, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ от 12 до 22. 6. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ от 12 до 22. 7. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 2000 до 10000, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ, равным от 12 до 22. 8. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 3, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно амфифильными и поверхностно-активными свойствами, которые представляют собой производные насыщенных полигликолизированных глицеридов, являющихся смесями сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот и смесями сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем указанная система, при необходимости, содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ, равным 12-22, а также, при необходимости, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000. 9. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп. 1, 2, 4 или 5, в которой амфифильное соединение является полиэтиленгликолем со средним молекулярным весом от 400 до 600 и представляет собой полиэтиленгликоль 400. 10. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1, 2, 6 или 8, в которой амфифильное соединение является полиэтиленгликолем со средним молекулярным весом от 600 до 2000 и представляет собой, в частности, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000 или смесь полиэтиленгликоля 600 и полиэтиленгликоля 1500 в весовом соотношении 50 : 50. 11. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1-8, в которой поверхностно-активным веществом является полисорбат 80. 12. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1, 2, 4 или 5, в которой амфифильное соединение, являющееся простым гликолевым эфиром, представляет собой простой моно (С1-4) алкиловый эфир диэтиленгликоля. 13. Растворяющая и стабилизирующая система по п.12, в которой простой моно (С1-4) алкиловый эфир диэтиленгликоля представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля марки TRANSCUTOL ![]() ![]() ![]() РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 05.12.2002
Извещение опубликовано: 20.11.2004 БИ: 32/2004
|
||||||||||||||||||||||||||