Патент на изобретение №2174391

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИДЕПРЕССАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Композиция включает, мас. %: в качестве действующего вещества – ()-флуоксетин 8,5-30,0, в качестве вспомогательных веществ – микрокристаллическую целлюлозу 60,0-90,0, аэросил 0,5-10,0 и соль стеариновой кислоты 0,1-1,5. Предпочтительно композиция выполняется в виде твердых желатиновых капсул. Новая фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью легко высвобождает активное вещество и при этом стабильна в процессе длительного хранения. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения депрессий различной этиологии и степени тяжести, булимического невроза (для уменьшения аппетита), обсессивно-компульсивных нарушений.

Флуоксетин (или () N-метил--[4-(трифторметил)фенокси]фенилпропиламина гидрохлорид) – антидепрессант, относящийся к группе избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 102]. Являясь селективным и обратимым ингибитором обратного захвата серотонина, флуоксетин способствует повышению настроения, устраняет чувство страха и напряжения, дисфорию, не оказывает седативного эффекта.

Известна фармацевтическая композиция с психотропным действием, содержащая в качестве активных веществ 3-арилокси-3-фенилпропиламины, в т.ч. флуоксетин, в количестве 1-50 мг на единичную дозу (патент США N 4194009, 1980 г). Композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы (таблетки, капсулы) или раствора. Однако конкретный состав вспомогательных веществ не приведен.

В международной заявке WO 93/09769, 1993 г, описана фармацевтическая композиция (прототип), которая выполнена в виде капсул и включает, мас.%:
Активное вещество – 8,0-16,0
Лактоза – 44,6-52,6
Кукурузный крахмал – 15,0,
Стеарат магния – 0,4
В качестве активного вещества препарат содержит оптический изомер – S (+)-флуоксетин, который не является абсолютно идентичным по проявляемому фармакологическому эффекту ()-флуоксетину, представляющему смесь R и S-изомеров.

Кроме того, применение в композиции на основе оптически неактивного флуоксетина вспомогательных веществ в указанном качественном и количественном соотношении, главным образом крахмала, затрудняет скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

Задача изобретения заключается в создании фармацевтической композиции с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для твердой оральной лекарственной формы – капсул.

Техническим результатом, получаемым при решении указанной задачи является то, что новая фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью легко высвобождает активное вещество и при этом стабильна в ходе хранения.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества ()-флуоксетин и в качестве вспомогательного вещества соль стеариновой кислоты, дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу и аэросил при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
()-Флуоксетин – 8,5-30,0
Микрокристаллическая целлюлоза – 60,0-90,0,
Аэросил – 0,5-10,0,
Соль стеаринов кислоты – 0,1-1,5,
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально. В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов. Благодаря заявляемому изобретению лекарственная форма способна высвобождать в среду растворения более 96% активного вещества за 45 мин (по Госфармакопее XI издания (ГФ XI) – не менее 75,0%). Распадаемость нового состава – 4-6 мин (по ГФ XI – не более 20 мин). Заявляемая композиция имеет высокую стабильность – после 2-х лет хранения содержание посторонних примесей не превышает 1,0% (от массы активного вещества) и остальные показатели качества также соответствуют требованиям нормативных документов.

Фармакокинетические исследования новой композиции были проведены на здоровых добровольцах в возрасте 20-55 лет с массой тела 45-85 кг при отсутствии хронических заболеваний и аллергии к ()-флуоксетину. Все испытуемые предварительно были подвергнуты общему медицинскому осмотру и исследованиям. Испытуемые ранее (в течение 2-х недель) не получали аналогичные препараты и не принимали других лекарств во время исследования. Каждый доброволец утром натощак принимал 2 капсулы препарата (40 мг в пересчете на основание ()- флуоксетина), которые запивал 100 мл кипяченой воды комнатной температуры. Найдено, что новый состав биоэквивалентен известному, при этом концентрация ()-флуоксетина в крови через 1 час после введения эквивалентных доз действующего вещества была у предлагаемой композиции на 65% выше, чем у препарата сравнения.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме капсул, что позволяет замаскировать неприятный горький вкус активного вещества и обеспечивает простоту и легкость фасовки и последующего применения препарата больными.

Получение заявляемой фармацевтической композиции может быть осуществлено в соответствии с известными методами, а именно смешением активного вещества со вспомогательными ингредиентами, при необходимости просеиванием смеси и последующим капсулированием.

Полученный фармацевтический состав соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования, микробиологической чистоте и другим показателям), стабилен при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. таблицу 1):
Пример 1. В сухой чистый смеситель последовательно загружают предварительно просеянные порошки ()-флуоксетина (22,36 г, 18,6 мас.%), микрокристаллической целлюлозы (90,5 г, 75,4 мас.%), аэросила (6,0 г, 5,0 мас.%) и стеарата магния (1,2 г, 1,0 мас.%) и тщательно перемешивают до однородного состояния, после чего капсулируют в твердые желатиновые капсулы.

Полученные капсулы удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Примеры 2-4 выполняют аналогично (таблица 1). Полученные капсулы удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью, включающая в качестве активного вещества флуоксетин и в качестве вспомогательного вещества соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу и аэросил, а в качестве флуоксетина – ()-флуоксетин при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
()-Флуоксетин – 8,5 – 30,0
Микрокристаллическая целлюлоза – 60,0 – 90,0
Аэросил – 0,5 – 10,0
Соль стеариновой кислоты – 0,1 – 1,5
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в виде твердых желатиновых капсул.

РИСУНКИ