Патент на изобретение №2174118

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО/3.3.1/НОНАНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана общей формулы (I), где Х = H, F; Y = OH, Cl, Br, СООН, С₆Н₅; n = 1-8; m = 1-2, с использованием реакции Манниха, исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH₄ до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-6ис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II), где Х= Н, F; n = 1-8, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6. Технический результат: способ открывает возможность широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.

Изобретение относится к области органической химии, в частности способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащих полифторалкоксильные группы.

¹H- и ¹⁹F-ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа.

R¹ = OCH₂(CF₂)_nX, где X = H, F; n = 1-8
R² = Alk, (CH₂)_mY, где Y = OH, Cl, Br, COOH, C₆H₅; m = 1-2
Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и первичными аминами в качестве кислотной компоненты 1-полифторалкокси-бис(ацинитро)циклогекс-1-енов (I), получаемых селективным восстановлением соответствующих O-полифторалкильных производных 3,5-динитрофенола действием NaBH₄. К достоинствам рассматриваемого метода следует отнести простую схему синтеза и мягкие условия проведения реакций (5…20^oC, 40 мин). Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств. Таким образом, предлагаемый метод получения фторсодержащих азабициклононановых структур открывает принципиально новые возможности для синтеза биологически активных веществ.

Сущность метода заключается в следующем. К раствору соответствующего 1-полифторалкокси-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H₂O (1:1 по объему) при перемешивании и охлаждении в течение 10…15 мин добавляют 2,5-кратный избыток твердого NaBH₄ и перемешивают еще 5…10 мин. Температуру реакционной смеси все время поддерживают в пределах +10…+20^oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и первичного амина (или его гидрохлорида), после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют толуолом или дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем.

Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-Метил-7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляют 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10…15 мин, затем перемешивают еще 5…10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10…+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 0.81 г (0.012 моль) гидрохлорида метиламина в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют толуолом, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент – толуол), затем кристаллизуют из этанола.

Выход 55%. Т. пл. 107^oC. R_f 0.68. Найдено, %: C 40.57, 40.51; H 4.39, 4.32; N 12.85, 12.89; F. C₁₁H₁₄F₃N₃O₅. Вычислено, %: C 40.62; H 4.34, N 12.92, F 17.52. ИК спектр, см^-1: (CH_алиф) 2975, 2938, 2880, 2830, (C=C) 1645, _as (NO₂) 1550, _s (NO₂) 1370, (COC) 1160, (CF) 980. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, , м. д. (J, Гц): 5.23 с (H⁶), 4.32 дк и 4.24 дк ( CH^,₂CF₃,J 11.1, ³J_HF 8.3), 3.30 д (H_e ⁴, J_ea 10.6), 3.05 д (H_e ², J_ea 10.4), 2.48 д (H_a ², J_ae 10.4), 2.49 д (H_e ⁴, J_ae 10.6), 2.92 д (H_e ⁸, J_ea 17.9), 2.82 д (H_a ⁸, J_ae 17.9), 2.81 д (H_e ⁹, J_ea 11.2), 2.68 д (H_a ⁹, J_ae 11.2).

Пример 2. 2-[7-(2,,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1] нон-6-ен-3-ил]этанол
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляли 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10…15 мин, затем перемешивают еще 5…10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10…+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 1.17 г (0.012 моль) гидрохлорида 2-аминоэтанола в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент – толуол-ацетон, 20:1), затем растворяют в этаноле, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Продукт высаждают из фильтрата путем добавления воды.

Выход 40%. Т. пл. 77^oC. R_f 0.33. Найдено, %: C 40.80, 40.31, H 4.26, 4.40, N 11.91, 11.89. C₁₂H₁₆F₃N₃O₆. Вычислено, %: C 40.57, H 4.54, N 11.83. ИК спектр, см^-1: (OH) 3300…2500, (CH_алиф) 2950, 2928, 2900, 2850, (C=O) 1725, (C=C) 1675, _as (NO₂) 1555, ₃ (NO₂) 1377, (COC) 1285, 1210, (C-F) 1180. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, м.д. (J, Гц): 5.24 с (H⁶), 4.35 дк и 4.25 дк ( CH^,₂CF₃,J 11.0, ³J_HF 8.5), 3.39 д (H_e ⁴, J_ea 10.3), 3.14 д (H_e ², J_ea 10.3), 2.75 д (H_a ², J_ae 10.3), 2.77 д (H_a ⁴, J_ae 10.3), 2.94 д (H_e ⁸, J_ea 17.8), 2.80 д (H_a ⁸, J_ae 17.8), 2.82 д (H_e ⁹, J_ea 11.0), 2.71 д (H_a ⁹, J_ae 11.0), 2.55 т (OH, 7.0), 3.58 к (CH₂CH₂OH, 7.0), 2.75 т (CH₂CH₂OH, 7.0).

Пример 3. [7-(2,2,2-трифторэтокси)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил]уксусная кислота
1.06 г (0.004 моль) 1-(2,2,2-трифторэтокси)-3,5-динитробензола растворяют в 10 мл смеси ТГФ-H₂O (1:1). При перемешивании и охлаждении ледяной водой добавляли 1.08 г (0.020 моль) NaBH₄ в течение 10…15 мин, затем перемешивают еще 5…10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах +10…+20^oC. После окончания восстановления приливают охлажденный раствор 2.3 мл 30% формалина (0.024 моль) и 0.90 г (0.012 моль) аминоуксусной кислоты в 20 мл воды и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (АСКГ) (элюент – толуол-ацетон, 10:1), затем растворяют в этаноле, раствор обрабатывают активированным углем и фильтруют. Продукт высаждают из фильтрата путем добавления воды.

Выход 45%. Т. пл. 138^oC, R_f 0.36. Найдено, %: C 39.06, 38.92; H 4.01, 3.93; N 11.44, 11.40; F. C₁₂H₁₄F₃N₃O₇. Вычислено, %: C 39.03, H 3.82, N 11.38, F 15.44. ИК спектр, см^-1: (OH) 3500…3300, (CH_алиф) 2970, 2890, 2830, (C=C) 1678, _as (NO₂) 1545, _s (NO₂) 1370, (COC) 1155, (CF) 980. Спектр ¹H ЯМР в CD₃CN, м.д. (J, Гц): 9.50 с (COOH), 5.22 с (H⁶), 4.33 дк и 4.25 дк ( CH^,₂CF₃,J 9.6, ³J_HF 9.5), 3.52 д и 3.44 д ( C^,₂COOH,J_, 9.6), 3.37 д (H_e ⁴, J_ea 10.5), 3.10 д (H_e ², J_ea 10.5), 3.06 д (H_a ², J_ae 10.5), 3.05 д (H_a ⁴, J_ae 10.5), 2.92 д (H_e ⁸, J_ea 17.7), 2.83 д (H_a ⁸, J_ae 17.7), 2.82 д (H_e ⁹, J_ea 11.3), 2.71 д (H_a ⁹, J_ae 11.3).

Формула изобретения

Способ получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I)

где X=H, F;
Y=OH, Cl, Br, COOH, C₆H₅;
n=1-8;
m=1-2,
c использованием реакции Манниха, отличающийся тем, что исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH₄ до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-бис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II)

где X=H, F;
n=1-8;
на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислоты до pH 6.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.12.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2003

Извещение опубликовано: 20.04.2003