Патент на изобретение №2170102

(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА ПАЦИЕНТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии, и может быть использовано для лечения гипертонической болезни без поражения органов-мишеней. Способ включает оценку исходного состояния эндотелиальной функции и корригирующую терапию. Для определения исходного состояния эндотелиальной функции назначают нитратоисключающие диету и терапию, производят количественную оценку (по уровню нитратов и нитритов) метаболитов окиси азота в биологических жидкостях пациента, затем проводят гипоксический тест, повторно определяют уровень (стимулированный) нитратов и нитритов, производят сравнение полученных данных до и после гипоксического теста, а также с нормой у здоровых лиц. При этом, если уровень нитратов и нитритов после теста повысился, то лечение в последующем проводят путем интервально-гипоксической тренировки (ИГТ). Если не повысился, то лечение проводят введением ингибиторов АПФ или сочетают это введение с ИГТ. Способ позволяет повысить эффективность лечения гипертонической болезни в начальных стадиях заболевания при снижении лекарственной нагрузки. 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и клинико-лабораторной диагностике и может быть использовано для установления степени тяжести патологического процесса, прогнозирования его течения и для выбора и оценки корригирующей терапии.

Известны способы коррекции эндотелиальной функции ингаляцией окиси азота для снятия спазма сосудов и бронхов, вызванного у животных введением препарата U-46619 (аналога тромбоксана A₂

Недостатком этого способа является то, что снижается давление в легочных сосудах, но без снижения системного артериального давления. Кроме того, ингаляция окиси азота – процедура, могущая привести к серьезным осложнениям (метгемоглобинемия, образование высокотоксичного NO₂ и др.).

Известен также способ коррекции эндотелиальной функции методом адаптации к периодической гипербарической гипоксии у спонтанно гипертензивных крыс, которая замедляет развитие артериальной гипертензии. Прерывистая гипоксическая тренировка в барокамере замедляет, но не предотвращает развитие генетически детерминированной артериальной гипертензии у крыс. Обрезчикова М. Н. , Харченко И.Б., Тарасова О.С., Кошелев В.Б., Кафедра физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. Ломоносова, Hypoxia Medikal J., N 2 1997. С. 3-7.

Недостатком этого способа является то, что он использован у лабораторных животных и не может быть непосредственно употребим для человека, кроме того, требует громоздкого дорогостоящего оборудования и весьма продолжителен.

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является способ коррекции эндотелиальной функции сосудов lvatsubo Н., Nagano М., Sakai T. Et al. Converting enzyme inhibitor improves forearm reactive hiperemia in essential hypertension. Hypertension 1997; 29: pt 2:286 – 290. Определяют восстановление дилатации плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию у больных, пролеченных ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – темокаприлом в течение 6 месяцев.

Недостатком данного способа является неопределенность полученных результатов, поскольку оцениваемая качественно эндотелиальная функция является результатом нескольких факторов и не отражает уровень эндогенного оксида азота, а, следовательно, и его вклада в вазодилатацию.

Задачей изобретения является повышение информативности способа, повышение точности диагностики и эффективности способа.

Сущность заявляемого способа заключается в том, что в способе коррекции эндотелиальной функции сосудистого тонуса пациента, включающем оценку исходного состояния эндотелиальной функции, воздействие на нее ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), оценку последующих изменений, до определения исходного состояния эндотелиальной функции назначают нитратоисключающие диету и терапию, производят количественную оценку по уровню нитратов и нитритов (метаболитов окиси азота) в биологических жидкостях пациента, затем проводят гипоксический тест, повторно определяют уровень нитратов и нитритов, производят сравнение полученных данных до и после гипоксического теста, а также с нормой у здоровых лиц, делают вывод о степени нарушений эндотелиальной регуляции и об ответной реакции организма на гипоксию, в зависимости от нее определяют характер коррекции: фармакологический, нефармакологический – назначение курса интервально-гипоксической тренировки (ИГТ) или комбинированный – ИГТ наряду с медикаментозным (ингибиторами АПФ), а также определяют выбор режима, длительность сеансов ИГТ и их количество и осуществляют контроль корригирующего воздействия по уровню нитратов и нитритов наряду с клиническим состоянием пациента, для медикаментозной коррекции используют ингибитор АПФ эналаприл, например.

Способ осуществляют следующим образом. За 3 дня до исследования пациенту назначают диету с исключением продуктов, содержащих большое количество экзогенных нитратов (копченые продукты, колбасные изделия, овощи, продукты, содержащие консерванты). Забор крови осуществляют в количестве 4 мл из кубитальной вены в коническую пробирку, содержащую гепарин. Затем кровь центрифугируют при 3000 оборотах 15 минут при комнатной температуре. Полученную плазму переносят в другую пробирку и добавляют для осаждения белков 30% раствор сульфата цинка в количестве 1/20 объема плазмы и хорошо перемешивают. Затем вновь центрифугируют при 3000 оборотах в течение 15 минут. Жидкую часть пробы переносят в чистую пробирку. Пробы мочи забирают из ее суточного количества в количестве не менее 1 мл. Возможно хранение проб в замороженном виде при температуре не выше -18^o. По значениям концентраций водных растворов нитрита натрия (5, 10, 20, 30, 40, 50 мкмоль) и по данным оптической плотности этих окрашенных растворов в результате взаимодействия с реактивом Грисса, полученных при спектрофотометрии с длиной волны 540 нм, производят построение калибровочного графика для последующего определения концентрации нитратов/нитритов в опытных растворах. Если пробы были заморожены, то их размораживают при комнатной температуре. Дальнейшая подготовка и ход определения нитратов/нитритов в моче и плазме не различаются. Перевод нитратов в нитриты осуществляется с помощью реактивов Nitralyzer (Nitrate reductor), состоящего из реактора и пробирки. Его подготовка к работе заключается в последовательной промывке его в растворе 0,1 М HCl не более 10 сек, сполоскивании в дистиллированной воде, затем в 1% растворе CuSO₄ и повторной промывке в дистилированной воде. В пробирку реактора вносят 720 мкл исследуемого раствора и добавляют 80 мкл 0,5 М аммонийного буфера с pH 9, приготовляемого из NH₄OH (соотношение пробы и буфера 1:9). В пробирку помещают реактор и выдерживают 5 мин (время, необходимое для реакции) при постоянном встряхивании. Затем извлекают реактор и берут из пробирки 500 мкл пробы и смешивают в отдельной пробирке с 500 мкл 0,6% реактива Грисса. Экспонируют 10 минут. Определение оптической плотности раствора производят на спектрофотометре при длине волны 540 нм с контролем, содержащим дистиллированную воду и 0,6% реактив Грисса в соотношении 1:1. Концентрацию нитратов/нитритов определяют путем сопоставления полученного значения оптической плотности с калибровочным графиком. Затем полученную концентрацию сопоставляют с таковой у здоровых лиц и при ее низких значениях проводят гипоксический тест, дающий исчерпывающую характеристику изменения эндотелиальной функции в условиях стресса. Если после гипоксического теста полученные значения нитратов и нитритов повысились, то назначают интервально-гипоксическую тренировку, если не повысились или повысились незначительно, назначают ингибиторы АПФ или сочетание их с интервально-гипоксической тренировкой. Контроль лечения осуществляют повторным определением уровня нитратов и нитритов.

Примеры.

1. Больной А. , 21 года, диагноз: гипертоническая болезнь I стадии. Длительность заболевания 6 лет. Предъявлял жалобы на слабость и головные боли при повышении артериального давления (АД). Обследование поражения органов мишеней не выявило. По данным суточного мониторирвания артериального давления усредненные цифры систолического АД составили 140 мм рт.ст., вариабельность 26,85, показатель “нагрузки давлением” 57,1%, для диастолического АД усредненные цифры 80 мм рт.ст., вариабельность 12,26, “нагрузка давлением” 5,7%. Концентрация нитритов и нитратов до лечения в суточной моче составила 11,6 мкмоль и суточная экскреция 26,91 мкмоль/сут. После курса адаптации к нормобарической гипоксии методом интервально-гипоксических тренировок в количестве 20 сеансов самочувствие больного улучшилось, исчезли жалобы. Улучшились показатели суточного мониторирования АД. Так усредненное значение систолического АД составило 124 мм рт.ст., уменьшилась вариабельность до 18,02 и “нагрузка давлением” до 23,4%, а усредненное значение диастолического АД стало 64 мм рт.ст., вариабельность уменьшилась до 11,3 и нагрузка давлением до 2,1%. Концентрация нитритов и нитратов в суточной моче повысилась до 27,61 мкмоль и суточная экскреция до 41,14 мкмоль/сут.

2. Больной С., 52 лет, диагноз: гипертоническая болезнь II стадии. Длительность заболевания 2 года. Субъективно повышение АД не ощущал. При осмотре глазного дна выявлена гипертоническая ангиопатия сетчатки. По данным суточного мониторирования АД усредненное значение систолического АД составило 150 мм рт. ст. , вариабельность 14,2, а для диастолического АД усредненное значение 90 мм рт.ст. и вариабельность 9,8. Концентрация нитритов и нитратов до лечения в суточной моче была 25,67 мкмоль и суточная экскреция 22,84 мкмоль/сут. После лечения адаптацией гипоксии методом интервально-гипоксических тренировок (20 сеансов) в сочетании с эналаприлом в дозе 10 мг/сут в течение месяца показатели суточного мониторирования АД стали следующими: усредненное значение систолического АД 133 мм рт.ст., вариабельность 12,04, а для диастолического АД усредненное значение 87 мм рт.ст. и вариабельность 8,39. Концентрация нитритов и нитратов в суточной моче повысилась до 33,26 мкмоль и суточная экскреция до 64,87 мкмоль/сут.

По аналогии с вышеперечисленными примерами в клинике Саратовского НИИ кардиологии были обследованы 56 больных гипертонической болезнью. При анализе уровней суточной экскреции нитратов и нитритов с мочой, отражающих выработку NO в организме и состояние эндотелийзависимой вазодилатации, отмечался их более низкий уровень у больных с длительностью заболевания более 3 лет и у больных с поражением органов мишеней. Больные гипертонической болезнью, имеющие поражение органов мишеней, но меньшую продолжительность заболевания имели, тем не менее, высокие значения суточной экскреции нитратов и нитритов и это не зависело от возраста пациентов. Достаточно высокие цифры суточной экскреции нитратов и нитритов с мочой, но ниже, чем у здоровых лиц, отмечались у больных гипертонической болезнью без поражения органов мишеней и в особенности с небольшой продолжительностью заболевания.

Технико-экономический эффект заявляемого способа заключается в том, что позволяет выявлять нарушения эндотелиальной функции, выраженные количественно, которые являются патофизиологическим механизмом начальных этапов заболевания сердечно-сосудистой системы, и оптимизировать вид лечения, его тактику, улучшив прогноз у данной многочисленной категории больных. Достоинством предлагаемого метода является использование для коррекции нарушенной эндотелиальной функции нефармакологического метода, что весьма полезно у пациентов, имеющих лекарственную непереносимость.

Формула изобретения

Способ лечения гипертонической болезни без поражения органов-мишеней, включающий оценку исходного состояния эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса пациента, воздействие на нее ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и оценку последующих изменений, отличающийся тем, что до определения исходного состояния назначают нитратоисключающие диету и терапию, затем производят количественную оценку концентрации нитратов и нитритов в биологических жидкостях пациента, сопоставляют с таковой у здоровых лиц и при низких значениях ее проводят гипоксический тест, при этом, если после теста полученные значения нитратов и нитритов повысились, то назначают интервально-гипоксическую тренировку, если не повысились вводят ингибиторы АПФ или сочетают введение ингибиторов АПФ с интервально-гипоксической тренировкой, и контроль корригирующего воздействия осуществляют по уровню нитратов и нитритов наряду с клиническим состоянием пациента.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора АПФ используют эналаприл.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.12.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2003

Извещение опубликовано: 20.04.2003