Патент на изобретение №2169368
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНОМ-АЛЬФА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, точнее к гематологии. Способ заключается в определении типа хромосомной транслокации t(9,22)(q34,q11) и при выявлении химерного транскрипта b3а2 лечение интерфероном-альфа больных хроническим миелолейкозом считают показанным. Технический результат – повышение точности способа. Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано при определении показаний для лечения интерфероном-альфа больных хроническим миелолейкозом. Известен способ определения показаний для лечения интерфероном -альфа больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) (Nicolson N.L, Talpaz М., Nicolson G. L. Interferon-alpha directly inhibits DNA polymerase activity in isolated chromatin nucleoprotein complexes: correlations with INF-  treatment outcome in patients with CML, Gene, 1995, vol. 159, p. 105-111), основанный на определении активности ДНК-полимеразы. Данный способ не дает адекватного определения показаний для лечения интерфероном-альфа больных ХМЛ, так как нет строгой зависимости между подавлением активности ДНК- полимеразы и эффективностью терапии интерфероном-альфа больных ХМЛ.
Известен способ определения показаний для лечения интерфероном-альфа больных ХМЛ (J.Hasford, M.Pfirrmann, R.Hehlmann et al. A new prognostic score for survival of patients with CML treated with IN –
Известный способ не имеет прямого отношения к патогенезу ХМЛ и механизму действия интерферона-альфа. Прогноз оценивается по расчетам математической формулы и носит вероятностный характер.
Задачей изобретения является создание способа определения показаний для лечения интерфероном-альфа больных хроническим миелолейкозом, обладающего высокой точностью.
Поставленная задача решается тем, что в известном способе определения показаний для лечения интерфероном-альфа больных ХМЛ, включающем определение клинико-биологических показателей, в качестве клинико-биологического показателя определяют тип хромосомной транслокации t(9;22)(q34;q11) и при выявлении химерного транскрипта b3a2 лечение интерфероном-альфа считают показанным.
Характерным признаком ХМЛ является хромосомная транслокация t(9;22)(q34; q11), которая выявляется у 95% больных. В результате транслокации t(9; 22)(q34;q11) образуется химерный ген bcr-abl, транскрипция которого приводит к появлению химерной мРНК трех основных типов: b3a2, b2a2, e1a2. Первые два типа транскриптов мРНК (b3а2 и b2а2) характерны, как правило, для ХМЛ, лишь в редких случаях (2-3%) встречается тип e1a2. Транскрипт bcr-abl определяет основные патогенетические механизмы ХМЛ. Молекулярно-генетическая оценка хромосомной транслокации t(9; 22)(q34;q11) методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции (РТ-ПЦР) позволяет выявить тип хромосомной транслокации.
2 поверхности тела.
Для оценки эффективности лечения интерфероном-альфа больных ХМЛ с типами транслокации b3a2 и b2a2 рассматривали следующие показатели: достижение полной гематологической ремиссии, достижение цитогенетической ремиссии (редукция Ph-позитивного лейкозного клона), продолжительность хронической фазы ХМЛ и общую продолжительность жизни больных ХМЛ.
Результаты статистического анализа в группе больных ХМЛ с типом транслокации b3a2 показали, что достижение полной гематологической ремиссии (ПГР) при терапии интерфероном-альфа происходит достоверно чаще, чем у больных с типом транслокации b2a2 ( 2 =0.001; F=0.002; p<0.05). Нами было показано, что в группе больных ХМЛ с типом транслокации b3a2 достижение редукции Ph-позитивного лейкозного клона при терапии интерфероном-альфа происходит достоверно чаще, чем у больных с типом транслокации b2a2 (2 =0.013; F= 0.035; р<0.05).
Сравнение двух независимых распределений позволило выявить большую общую продолжительность жизни в группе 42 больных ХМЛ с типом транслокации b3a2 при терапии интерфероном-альфа по сравнению с 23 больными, которые имеют тип транслокации b2a2. Различия между вышеназванными группами больных ХМЛ оказались статистически достоверными (p=0.046). Кроме того, проведенный статистический анализ данных в отношении длительности хронической фазы свидетельствует, что в группе больных ХМЛ с типом транслокации b3a2 при терапии интерфероном-альфа длительность хронической фазы была достоверно больше по сравнению с больными, которые имеют тип транслокации b2a2 (p=0.026). Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют, что химерный транскрипт b3a2 является необходимым признаком способа определения показаний для лечении больных ХМЛ интерфероном-альфа. По-видимому, это связано с особенностями доменной организации и высокой иммуногенностью слитного белка p210BCR-ABL/b3a2/. Вероятно, отсутствие некоторых антигенных детерминант у белка p210BCR-ABL/b2a2/ по сравнению с белком p210BCR-ABL/b3a2/ приводит в конечном итоге к неодинаковому иммунному ответу против клеток, экспрессирующих разные формы химерного белка bcr-abl. Способ осуществляют следующим образом. 2 поверхности тела. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Больной Л., 42 лет: диагноз ХМЛ, в момент постановки диагноза выявлена Ph-хромосома в 100% проанализированных метафаз, обнаружен b3a2 тип транскрипта химерного гена bcr-abl. Больному назначена терапия интерфероном-альфа в дозе 5 млн. ME х м2 поверхности тела. Анализ крови (клинико-гематологические показатели) до начала терапии: Hb 130 г/л, Er 4.2 1012/л, L 15.0109/л (мц10, мета15, п10, с38, лф15, мон10), Tr 250109/л. Через 1.5 месяца терапии была достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия: Hb 136 г/л, Er 4.31012/л, L 4.0109/л (п4, с65, лф21, мон10), Tr 340109/л. Через 12 месяцев от начала терапии была достигнута полная цитогенетическая ремиссия (2n = 46XY в 100% проанализированных метафаз), которая продолжается по настоящее время. Таким образом, в настоящее время длительность хронической фазы составила 2860 дней, общая продолжительность жизни составила 2860 дней.
Пример 2. Больной К., 18 лет: диагноз ХМЛ, в момент постановки диагноза выявлена Ph-хромосома в 100% проанализированных метафаз, обнаружен b2a2 тип транскрипта химерного гена bcr-abl. Больной получал терапию интерфероном-альфа в дозе 5 млн. ME х м2 поверхности тела. Анализ крови (клинико-гематологические показатели) до начала терапии: Hb 124 г/л, Er 4.21012/л, L 12.0109/л (мц10, мета15, п10, с38, лф15, мон12), Tr 258109/л.
Проведение больному курса химиотерапии интерфероном-альфа не позволило достичь полной гематологической ремиссии: Hb 120 г/л, Er 4.01012/л, L 28.0109/л (пмц2, мц16, мета5, п12, с35, лф16, мон14), Tr 180109/л. Кроме того, не было достигнуто и цитогенетической ремиссии у больного, получающего интерферон-альфа: обнаружена хромосомная транслокация t(9;22)(q34;q11) в 100% проанализированных метафаз. Через 1 месяц больной умер. Длительность хронической фазы составила 180 дней, общая продолжительность жизни составила 259 дней.
Предлагаемый способ определения показаний для лечения интерфероном-альфа позволяет повысить точность способа за счет предварительного определения признака, имеющего прямое отношение к патогенезу ХМЛ и механизму действия интерферона-альфа.
Формула изобретения
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 01.11.2002
Номер и год публикации бюллетеня: 10-2004
Извещение опубликовано: 10.04.2004
|
||||||||||||||||||||||||||
