Патент на изобретение №2169147

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ И КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ 5-HT_1А, И/ИЛИ ₁, И/ИЛИ _2A, И/ИЛИ _2D, И/ИЛИ D₂ РЕЦЕПТОРЫ

(57) Реферат:

Описываются новые производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, где q означает числа 0, 1, 2, 3 или 4, R¹ означает а) атом галогена, б) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех, а обозначенные R¹ заместители могут быть как одинаковыми, так и разными при условии, что q означает числа 2, 3 или 4; U означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; Q означает бирадикал формулы IIа, или IIб, V означает связь или алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех; Х означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода 0, 1 или 2; X¹ означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до четырех при условии, что общее число атомов углерода в Х и Х¹ равно трем или четырем; Т означает ацильный остаток гетероциклической карбоновой кислоты, гетероциклический фрагмент (Het) которой представлен следующими остатками: 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, каждый из которых может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей а) атом галогена, б) алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до трех, д) аминогруппу, е) 1-пирролильную группу. Соединения могут представлять собой активное вещество композиции, обладающей способностью ингибиторов 5-HT_1A, и/или ₁ и/или _2A и/или _2D и/или D₂ рецепторы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, или его соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. 2 с. и 4 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым производным амидов карбоновых кислот, более конкретно к производным амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, а также к композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы.

Известны производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, которые можно применять в качестве активного вещества композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы (см. заявку WO N 95/07274, кл. C 07 D 405/12, A 61 K 31/335, 16.03.1995 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных аминов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями, которые могут служить в качестве активного вещества композиции, обладающей способностью ингибировать 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы (I)

включая их фармацевтически приемлемые соли,
где g означает числа 0, 1, 2, 3 или 4,
R¹ означает а) атом галогена, б) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех, а обозначенные R¹ заместители могут быть как одинаковыми, так и разными при условии, что g означает числа 2, 3 или 4;
U означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех;
Q означает бирадикал формулы IIа, или IIб


где V означает связь или алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех;
X означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода 0, 1 или 2;
X’ означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до четырех при условии, что общее число атомов углерода в X и X’ равно трем или четырем;
T означает ацильный остаток гетероциклической карбоновой кислоты, гетероциклический фрагмент (Het) которой представлен следующими остатками: 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, каждый из которых может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей а) атом галогена, б) алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до трех, д) аминогруппу, е) 1-пирролильную группу.

В первую группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых g означает числа 0, 1 или 2; R¹ означает атом галогена (например, атом фтора, хлора или брома), незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех; U означает метиленовую группу; Q означает группу формулы IIа или IIб; V означает метиленовую группу; X и X’ оба означают этиленовую группу, а гетероциклический фрагмент представлен 2-, 3- или 4-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей метил, метоксигруппу, атом галогена, метилтиольную группу, 1-пирролильную группу и аминогруппу.

Во вторую группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом, 3-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой, метильной, метоксильной, 1-пирролильной, метилтиольной группой или атомом брома.

В третью группу предпочтительных производных амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями входят соединения формулы (I), у которых гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом или 3-пиридилом и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой.

В частности, предпочитаются соединения общей формулы (I), выбранные из группы, включающей:
2-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-2- карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} хинолин-8- карбоксамид;
N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метилпиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-2-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид,
2-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
3-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамид;
3-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} тиофен-2-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метилпиридин-3-карбоксамид;
1-(2-аминоникотиноил)-4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)аминометил]пиперидин;
2-амино-N-{ [1-(8-трифторметил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-6- метилпиридин-2-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метоксипиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-трифторметансульфонилокси-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил] -1-(2- пиридилкарбонил)пиперидин;
а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений в виде индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

Как уже указывалось выше, соединения формулы (I) могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с такими аминокислотами, как глутаминовая кислота. Соединения формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например в виде гидратов.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и существуют в виде различных оптически активных изомеров. Если соединения формулы I содержат один хиральный центр, то они существуют в двух энантиомерных формах и в рамки настоящего изобретения входят оба энантиомера и смесь энантиомеров. Энантиомеры могут быть разделены известными специалистам в этой области способами, например, за счет образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, а также за счет образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией или с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии, разделение также возможно в результате селективного взаимодействия одного из энантиомеров со стереоспецифичным реагентом, например, при ферментативной этерификации, или же их можно разделить с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например, на хиральной неподвижной фазе, например, на силикагеле, который связан с хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Важно, чтобы после превращения целевого энантиомера в другое химическое соединение по одному из приведенных выше способов разделения, уже на следующей стадии можно было получить желаемую энантиомерную форму. По альтернативной схеме отдельные энантиомеры могут быть синтезированы в асимметрическом превращении с участием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или же переводом одного из энантиомеров в другой при асимметрическом превращении.

Соединения формулы (I), содержащие более одного хирального центра, могут существовать в диастереоизомерных формах. Пары диастереоизомеров могут быть разделены известными специалистам в этой области способами, например хроматографированием или кристаллизацией, а индивидуальные энантиомеры в каждой из пар могут быть разделены с помощью описанных выше способов. В рамки изобретения входят все диастереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать более чем в одной кристаллической форме? и в рамки настоящего изобретения входит каждая из кристаллических модификаций и их смеси. Некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать в виде сольватов, например гидратов, и в рамки настоящего изобретения входят каждый из сольватов и их смеси.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены следующими способами, которые предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III)

с соединением формулы (IV)

с последующей реакцией промежуточно образующегося имина с восстановителем, например с боргидридом натрия.

Кроме того, соединения формулы (I), в которой Q означает группу формулы (IIа), где V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III) с соединением формулы (V)

в которой Y означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, в присутствии, если это необходимо, соответствующего растворителя и в присутствии, если это необходимо, основания, например карбоната калия.

Кроме того, соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VI)

с соединением формулы (VII)

в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, в присутствии, если это необходимо, соответствующего растворителя и в присутствии, если это необходимо, основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (I), где U означает метиленовую группу и Q означает группу формулы IIа, в которой V означает (CH₂)_n+1, где n означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VIII)

с соединением формулы (VI), с последующей реакцией промежуточно образующегося имина с подходящим для этого восстановителем, например с боргидридом натрия.

Соединения формулы (III), в которой U означает (CH₂)_m+1, где m означает числа 0, 1 или 2, могут быть получены восстановлением соединения формулы (IX)

действием восстановителя, например алюмогидрида лития.

Соединения формулы (IX) могут быть получены по реакции соединения формулы (X)

с вицинально дизамещенным нитрилом формулы (XI)

в которой Y означает такую уходящую группу, как атом галогена, например атом брома, в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы III могут быть получены из соединений формулы (XII)

в которой фрагмент E вместе с соединенным с ним атомом азота представляет собой циклический имид, например фталимид, в результате катализируемого кислотами или основаниями гидролиза или расщепления таким реагентом, как гидразингидрат.

Соединения формулы (XII), в которой фрагмент E вместе с соединенным с ним атомом азота представляет остаток фталимида, могут быть синтезированы по реакции соединения формулы (VII), в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, с фталимидом калия.

Соединения формулы (III), где U означает метиленовую группу, могут быть получены при восстановлении соединения формулы (XIII)

соответствующим восстановителем, например алюмогидридом лития.

Соединения формулы (XIII) могут быть синтезированы по реакции с аммиаком соединения формулы (XIV)

в которой m означает число 0, а L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести.

Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (XV)

в которой R² означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, в результате взаимодействия с восстановителем, например с бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия, в растворителе, например в толуоле.

Соединения формулы (XV) могут быть получены по реакции соединения формулы (XVI)

с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например это атом галогена, алкоксильная, гидроксильная или алкоксикарбонильная группа, и Het означает один из перечисленных выше гетероциклических фрагментов, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде.

Соединения формулы (IV) могут быть получены также при окислении соединения формулы (XVII)

действием соответствующего окислителя, например действием образующегося из оксалилхлорида и диметилсульфоксида реагента.

Соединения формулы (V), где (Y) означает п-толуолсульфонилоксигруппу, могут быть получены в результате реакции соединения формулы XVII с тозилирующим агентом, например с п-толуолсульфохлоридом.

Соединения формулы (XVII) могут быть синтезированы по реакции соединения формулы (XVIII)

с ацилирующим реагентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную, гидроксильную или алкоксикарбонильную группу, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде.

Соединения формулы (XVIII) могут быть получены при восстановлении соединения формулы XVI, в которой R² означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, используемым для восстановления агентом, например алюмогидридом лития.

Соединения формулы (VI) могут быть синтезированы в результате реакции соединения формулы (XIX)

в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную, гидроксильную или алкоксикарбонильную группу, в присутствии основания, например триэтиламина, или такого используемого для образования амидной связи реагента, как карбонилдиимидазол, в соответствующем растворителе, например в метиленхлориде, с последующим снятием защитной группы, например, с помощью катализируемого кислотами гидролиза.

Соединения формулы (XIX) могут быть получены по реакции соединения формулы (XX)

с реагентом, используемым для защиты первичной аминогруппы, например с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом.

Соединения формулы (XX) могут быть синтезированы восстановлением соединения формулы (XVI), где R⁶ означает NH₂-группу, при действии такого восстановителя, как алюмогидрид лития.

Соединения формулы (VII), где Z означает п-толуолсульфонилоксигруппу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXI)

с п-толуолсульфохлоридом, при необходимости, в присутствии основания, например пиридина.

Соединения формулы (XXI), где U означает (CH₂)_m+1, могут быть получены при восстановлении соединения формулы (XIV), где L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех и m означает числа 0, 1 или 2, действием восстановителя, например алюмогидрида лития.

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы (XXII)

в которой Z означает уходящую группу, например атом хлора или п-толуолсульфонилоксигруппу, с соединением формулы X в соответствующем растворителе, например в воде или в диметилформамиде, в присутствии основания, например гидроксида натрия. Если в реакцию вводят энантиомерно чистую форму соединения формулы (XXII), например (R)-глицидил-п-толуолсульфонат, то продуктом взаимодействия становится единственный (S)-энантиомер соединения формулы (XXI).

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, и R¹ означает алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, могут быть получены алкилированием соответствующего соединения формулы (XXI), где R¹ означает гидроксильную группу, при действии алкилирующего агента, например метилиодида, в присутствии основания, например гидроксида натрия.

Соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, могут быть получены в результате циклизации соединения формулы (XXIII)

в которой R означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, в присутствии основания, например метилата натрия.

Соединения формулы (XXIII) могут быть получены окислением соединений формулы (XXIV)

надкислотой, например 3-хлорнадбензойной кислотой.

Соединения формулы (XXIV) могут быть получены алкилированием соединений формулы (XXV)

соединениями формулы (XXII), у которых Z означает уходящую группу, например, атом хлора или п-толуолсульфонилоксигруппу, в соответствующем растворителе, например в диметилформамиде, в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены окислением соединения формулы (XXI), где U означает метиленовую группу, соответствующим окислителем, например хлорхроматом пиридиния, или восстановлением соединения формулы (XIV), где m означает число 0, соответствующим восстановителем, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в растворителе, например в толуоле.

Соединения формулы (XIV) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (XXVI)

где Y означает уходящую группу, например атом брома, и L означает алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, с соединением формулы (X) в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (I), в которой Q означает группу формулы IIа, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXVII)

где D’ означает атом водорода, с соединением формулы (VII), в которой Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, при необходимости, в присутствии основания, например карбоната калия, и, при необходимости, в растворителе, например в ацетонитриле.

Соединения формулы (XXVII), где D’ означает атом водорода, могут быть получены снятием защитной группы в соединениях формулы (XXVII), где D’ означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, например, гидролизом в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты.

Соединения формулы (XXVII), где D’ означает защитную группу, могут быть получены в результате реакции соединения формулы (XXVIII)

где D’ означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, с соединением формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например карбонилдиимидазола, в таком подходящем для этого растворителе, как метиленхлорид.

Соединение формулы (XXVII), где D’ означает защитную группу и фрагмент Het представлен формулой (XXX)

в которой Y означает остаток, завершающий гетероароматический цикл, и R означает атом водорода или алкильную группу, может быть получено по реакции соединения формулы (XXIX) с соединением формулы (XXX)

где Y означает остаток, завершающий гетероароматический цикл, и R означает атом водорода или алкильную группу, в растворителе, например в 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXI)

в которой D’ означает атом водорода, с соединением формулы VII, где Z означает уходящую группу, например п-толуолсульфонилоксигруппу, при необходимости, в присутствии основания, например карбоната калия, и, при необходимости, в растворителе, например в ацетонитриле.

Соединения формулы (XXXI), в которой D’ означает атом водорода, могут быть получены при снятии защитной группы с соединения формулы (XXXI), в которой D’ означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, например, при кислотном гидролизе в присутствии кислоты, например в присутствии трифторуксусной кислоты.

Кроме того, соединения формулы (XXXI), где D’ означает защитную группу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXII)

в которой D’ означает защитную группу, например трет.-бутоксикарбонильную группу, с соединением формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например, карбонилдиимидазола, в таком подходящем растворителе, как метиленхлорид.

Соединения формулы (XXXI), где D’ означает защитную группу и Het означает гетероциклический фрагмент формулы (XXIX), в которой Y завершает гетероароматический цикл и R означает атом водорода или алкильную группу, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXII) с соединением формулы XXIX, в которой Y завершает гетероароматический цикл и R означает атом водорода или алкильную группу, в растворителе, например в 1,2-диметоксиэтане.

Кроме того, соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXV)

с соединением формулы (XXX), например с пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4(1H)-дионом, при необходимости, в присутствии растворителя, например 1,2-диметоксиэтана.

Соединения формулы (XXXIII) могут быть получены из соединений формулы (XXXIV)

в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, в результате катализируемого кислотами или основаниями гидролиза.

Соединения формулы (XXXIV) могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXV)

в которой D означает защитную группу, например 5-бром-2-гидроксибензилиденовую группу, с соединением формулы (VII), при необходимости, в присутствии основания, например триэтиламина.

Соединения формулы XXXV могут быть получены по реакции соединения формулы (XXXVI)

с реагентом, применяемым для защиты аминогруппы, например с 5-бром-2-гидроксибензальдегидом.

Соединения формулы (I), где Q означает группу формулы IIб, могут быть также получены по реакции соединения формулы (XXXIII) с ацилирующим агентом формулы X-CO-Het, в которой X означает уходящую группу, например атом галогена, алкоксильную группу, гидроксильную группу или алкоксикарбонилоксигруппу, в присутствии основания, например триэтиламина, или реагента, используемого для образования амидной связи, например карбонилдиимидазола или N, N’-диизопропилкарбодиимида, в таком подходящем растворителе, как метиленхлорид.

Дополнительным объектом изобретения является композиция, обладающая способностью ингибиторов 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения вышеприведенной формулы (I), или его соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Предлагаемая композиция может иметься в виде любой известной лекарственной форме для перорального, перректального, парентерального введения или в качестве наружного средства. Пригодные для использования в таких композициях фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в этой области фармакологии. Соответствующие изобретению композиции могут содержать от 0,1 до 99 вес.% активного вещества. Соответствующие изобретению композиции приготовляют обычно в виде унитарной лекарственной формы. Предпочтительная разовая доза активного вещества составляет от 1 до 500 мг. Используемые для приготовления таких композиций эксципиенты представляют собой известные фармакологам эксципиенты.

Композиции для приема через рот представляют собой предпочтительные композиции в рамках изобретения, и это известные фармацевтические формы для такого способа введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Используемые для приготовления таких композиций эксципиенты представляют собой известные фармакологам эксципиенты. Таблетки могут быть приготовлены смешением активного соединения с таким инертным разбавителем, как фосфат кальция, в присутствии способствующих разрыхлению агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих агентов, например стеарата магния, с последующим таблетированием смеси известными способами. Рецептура таблеток составляется в соответствии с накопленным опытом в этой области, например, таким образом, чтобы обеспечить пролонгированное выделение соответствующих изобретению соединений. При желании, такие таблетки могут быть снабжены энтеросолюбельными покрытиями с использованием известных приемов, например, с введением в их состав фталата ацетата целлюлозы. Это же относится и к капсулам, например к капсулам из твердого или мягкого желатина, содержащим активное вещество с добавлением эксципиента или без него. Они могут быть приготовлены обычными способами и, при желании, снабжены распадающимися в кишечнике покрытиями с использованием известных приемов. Оптимальное содержание активного вещества в каждой отдельной таблетке или в капсуле составляет от 1 до 500 мг. Другие композиции для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное вещество в водной среде с добавлением такого нетоксичного суспендирующего средства, как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или же масляные суспензии, содержащие соответствующее изобретению соединение в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле.

Активное вещество может быть введено в состав гранул с дополнительными эксципиентами или без них. Пациент может непосредственно принимать такие гранулы внутрь или добавлять их перед приемом к жидкому носителю, например к воде. Для облегчения процесса диспергирования в жидкой среде гранулы могут содержать дезинтегрирующие добавки, например фармацевтически приемлемые пары выделяющих газ соединений, представленных кислотой и карбонатом или бикарбонатом.

Соответствующие изобретению композиции, предназначенные для введения через прямую кишку, представляют собой известные фармацевтические формы для такого способа введения, например суппозитории на основе масла какао или полиэтиленгликоля.

Соответствующие изобретению композиции, предназначенные для парентерального введения, представляют собой известные фармацевтические формы для такого способа введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.

Композиции для наружного применения могут включать матрицу, в которой соответствующие изобретению фармакологически активные вещества диспергированы таким образом, чтобы обеспечить их контакт с кожей для трансдермального введения. Подходящая композиция для введения активного вещества через кожу может быть приготовлена смешением фармацевтически активного соединения с таким подходящим для наружного употребления носителем, как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, вместе с ускоряющим проникновение вещества через кожу диметилсульфоксидом или пропиленгликолем. Активное вещество может быть также диспергировано в фармацевтически приемлемом креме или в мази. Количество активного соединения в предназначенной для наружного употребления лекарственной форме должно быть таким, чтобы обеспечить поступление терапевтически эффективного количества активного вещества за тот период времени, в течение которого предполагается нахождение лекарственной формы на коже.

Возможно также введение соответствующих изобретению соединений при непрерывном вливании будь то из внешнего источника, например внутривенное вливание через капельницу, или же из источника соединения внутри тела. Внутренние источники представляют собой имплантированные резервуары, содержащие предназначенные для вливания соединения, которые непрерывно выделяются из них, например, за счет осмоса. Имплантанты могут быть а) жидкими, например, в виде суспензии или раствора в фармацевтически приемлемом масле, когда вливаемое соединение находится в форме плохо растворимого в воде производного, такого как соль додекановой кислоты или соответствующий сложный эфир, или же б) они представлены твердым материалом в виде имплантированной основы, например, из синтетической смолы или воскообразного материала, содержащей вводимое таким образом соединение. Твердый имплантат может состоять из одного содержащего все активное вещество тела или из серии из нескольких тел, каждое из которых содержит часть вводимого соединения. Количество активного вещества в составе внутреннего источника должно быть таким, чтобы обеспечить выделение терапевтически эффективного количества активного вещества в течение длительного периода времени.

В некоторых лекарственных формах хорошие результаты получаются при использовании соответствующих изобретению соединений в виде частиц очень маленького размера, например, таких, которые получаются в струйных мельницах.

В соответствующих изобретению лекарственных композициях активное вещество может быть, при желании, дополнено другим совместимым с ним фармакологически активным ингредиентом.

Соединения формулы (I) или их соли, или включающие эти соединения в эффективных количествах фармацевтические композиции можно применять для лечения у людей депрессивных состояний, беспокойства, психозов (например, шизофрении), поздней дискинезии, болезни Паркинсона, ожирения, гипертонии, синдрома Туретта, нарушений функций сексуальной сферы, пристрастий к наркотикам, абстинентного синдрома, дефектов памяти, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, маниакальных состояний, приступов панического страха, фобий социального характера, нарушений аппетита и анорексии, болезненных изменений кровеносной системы сердца и головного мозга, инсулинонезависимого сахарного диабета, гипергликемии, запоров, аритмии, нарушений в нейро-эндокринной системе, стресса, гипертрофии предстательной железы и судорог. Точная дозировка вводимого активного соединения при таком лечении зависит от целого ряда факторов, например от возраста пациента, от его физического состояния и предистории заболевания, и она определяется лечащим врачом, и все же количество принимаемого в сутки активного вещества лежит в области от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг в сутки. Принимать лекарство можно одной дозой или, разделив ее на несколько доз, один или несколько раз в день.

Предпочтительно соединения формулы (I) или их соли, или включающие эти соединения в эффективных количествах фармацевтические композиции можно применять для лечения млекопитающих, прежде всего людей, от депрессивных состояний, беспокойства, психозов (например, шизофрении), поздней дискинезии, болезни Паркинсона, гипертонии, синдрома Туретта, маниакальных состояний, приступов панического страха, фобий социального характера, болезненных изменений кровеносной системы сердца и головного мозга, стресса и гипертрофии предстательной железы.

Способность соединений формулы (I) взаимодействовать с рецепторами 5-гидрокситриптамина (5-HT) демонстрируется в следующем тесте, с помощью которого in vitro определяют способность соединений ингибировать связывание меченного тритием лиганда с 5-HT-рецепторами и, в частности, с 5-HT_1A-рецепторами.

Ткань гиппокампа из мозга самцов крыс линии Спраг-Доули (от Чарльз Райвер, весом от 150 до 250 г) гомогенизируют в охлажденном льдом буфере с концентрацией гидрохлорида Трис 50 ммоль/л (измеренное при температуре 25^oC значение pH равно 7,7, отношение веса к объему 1:40) и центрифугируют при температуре 4^oC в течение 10 минут при 30000g. Осадок после центрифугирования снова суспендируют в том же самом буфере, инкубируют при 37^oC в течение 10 минут и центрифугируют при температуре 4^oC в течение 10 минут при 30000g. Полученный таким образом осадок снова суспендируют в буфере с концентрацией 50 ммоль/л гидрохлорида Трис (pH 7,7), содержащем также
4 ммоль/л хлорида кальция, 0,1% L-аскорбиновой кислоты и 10 мкмоль/л гидрохлорида N-метил-N-пропаргилбензиламина (гидрохлорид паргилина), из расчета 6,25 мг влажного тканевого материала на 1 мл, и сразу используют в опытах по связыванию. Аликвотные части этой суспензии объемом 400 мкл, что эквивалентно 2,5 мг влажного тканевого материала на пробирку, добавляют в пробирки, содержащие лиганд (50 мкл; концентрация 2 нмоль/л) и дистиллированную воду (50 мкл для полного связывания) или 5-гидрокситриптамин (50 мкл с концентрацией 10 мкмоль/л для неспецифического связывания) или 50 мкл раствора исследуемого соединения в одной концентрации 10^-6 моль/л или в десяти концентрациях от 10^-11 до 10^-3 моль/л. В качестве лиганда используют [³H]8-гидрокси-2-(дипропиламино)тетралин ([³H]8-OH-ДПАТ). Смесь инкубируют при 25^oC в течение 30 минут и завершают инкубирование быстрой операцией по фильтрованию.

Фильтры промывают охлажденным во льду буфером с гидрохлоридом Трис и сушат их. Осадок стряхивают с фильтра в баночки, добавляют сцинтилляционную жидкость и определяют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень вытеснения специфически связанного меченного тритием лиганда рассчитывают в процентах для единой концентрации (10^-6 моль/л) исследуемого соединения. Кривые вытеснения строят для соединений, которые в концентрации 10^-6 моль/л замещают 50% или более специфически связывающегося меченного тритием лиганда, используя для расчета всю область концентраций этого соединения. По этой кривой определяют концентрацию, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование специфического связывания (КИ₅₀). После этого расчитывают коэффициент ингибирования (K_и) по формуле
,
в которой [лиганд] означает концентрацию используемого меченного тритием лиганда и K_д означает константу равновесной диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы I взаимодействовать с адренорецепторным сайтом связывания демонстрируется следующим тестом, в котором определяют способность соединения ингибировать in vitro связывание меченного тритием лиганда с адренорецепторами, особенно с ₁ -адренорецепторами.

Всю кору мозга самцов крыс от Чарльз Райвер линии CD весом от 150 до 250 г гомогенизируют в охлажденном льдом буфере с концентрацией гидрохлорида Трис 50 ммоль/л (измеренное при температуре 25^oC значение pH 7,6, отношение веса к объему 1:40) и центрифугируют при температуре 4^oC в течение 10 минут при 1000g. Жидкость над осадком центрифугируют при температуре 4^oC в течение 10 минут при 30000g. Полученный осадок снова гомогенизируют в буфере с концентрацией 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,6 (отношение веса к объему 1: 40) и центрифугируют при температуре 4^oC в течение 10 минут при 30000g. Полученный таким образом осадок снова суспендируют в буфере с концентрацией 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,6, из расчета 12,5 мг влажного тканевого материала на 1 мл, и сразу используют в опытах по связыванию. Аликвотные части этой суспензии в количестве 400 мкл, что эквивалентно 5 мг влажного тканевого материала на пробирку, добавляют в пробирки, содержащие лиганд (50 мкл; концентрация 0,1 нмоль/л) и дистиллированную воду (50 мкл для полного связывания) или фентоламин (50 мкл с концентрацией 5 мкмоль/л для неспецифического связывания) или 50 мкл раствора исследуемого соединения в одной концентрации 10^-6 моль/л или в десяти концентрациях от 10^-11 до 10^-3 моль/л. В качестве лиганда используют [7-метокси-³H]празозин. Смесь инкубируют при 30^oC в течение 30 минут и завершают инкубирование быстрой операцией по фильтрованию.

Фильтры промывают охлажденным во льду буфером с гидрохлоридом Трис и сушат их. Осадок стряхивают с фильтра в кюветы, добавляют сцинтилляционную жидкость и определяют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень вытеснения специфически связанного меченного тритием лиганда рассчитывают в процентах для единой концентрации (10^-6 моль/л) исследуемого соединения. Кривые вытеснения строят для соединений, которые в концентрации 10^-6 моль/л замещают 50% или более специфически связывающегося меченного тритием лиганда, используя для расчета всю область концентраций этого соединения. По этой кривой определяют концентрацию, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование специфического связывания (ИК₅₀). После этого рассчитывают коэффициент ингибирования (K_и) по формуле
,
в которой [лиганд] означает концентрацию используемого меченного тритием лиганда и K_д означает константу равновесной диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы I взаимодействовать с ₂ -адренорецепторными сайтами связывания демонстрируется следующим тестом, в котором определяют in vitro способность соединений ингибировать связывание меченного тритием лиганда с ₂ -адренорецепторами, особенно с _2A -адренорецепторами.

Кору полушарий человеческого мозга post mortem гомогенизируют в охлаждаемом льдом растворе сахарозы с концентрацией 0,25 моль/л (отношение веса к объему 1:30) и центрифугируют при 1000g при температуре 4^oC в течение 12 минут. Жидкость над осадком хранят во льду, а осадок снова гомогенизируют в растворе сахарозы с концентрацией 0,25 моль/л (отношение веса к объему 1:15) и центрифугируют при 850g при температуре 4^oC в течение 12 минут. Объединенные фугаты разбавляют раствором 5 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, снова устанавливают значение pH 7,5 (при 25^oC) добавлением 1 молярного раствора гидроксида натрия (отношение веса к объему 1:80) и центрифугируют при 4^oC в течение 10 минут при 11000 д. Полученный при центрифугировании осадок ресуспендируют в растворе 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5,68 ммоль/л L-аскорбиновой кислоты и 0,5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, снова устанавливают значение pH 7,5 (при 25^oC) добавлением 1 молярного раствора гидроксида натрия (отношение веса к объему 1:80) и центрифугируют в течение 10 минут при 11000g. Полученный при центрифугировании осадок хранят при температуре -80^oC. В день проведения эксперимента осадок оттаивают, ресуспендируют в растворе 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5,68 ммоль/л L-аскорбиновой кислоты и 5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (отношение веса к объему 1:80) и центрифугируют в течение 10 минут при 11000g. Полученный таким образом осадок снова суспендируют в растворе 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5,68 ммоль/л L-аскорбиновой кислоты и 5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (водная фаза из расчета 25 мг влажного тканевого материала на 1 мл суспензии).

Аликвотные части этой суспензии объемом 400 мкл, что эквивалентно 10 мг влажного тканевого материала на пробирку, добавляют в пробирки, содержащие лиганд (50 мкл; концентрация 0,2 нмоль/л) и дистиллированную воду (50 мкл для полного связывания) или раствор фентоламина (50 мкл с концентрацией 50 мкмоль/л для неспецифического связывания) или 50 мкл раствора исследуемого соединения в одной концентрации 10^-6 моль/л или в десяти концентрациях от 10^-11 до 10^-3 моль/л. В качестве лиганда используют меченный тритием RX 821002 (2-(2-метокси-1,4-[6,7(n)-³H] бензодиоксан-2-ил)-2-имидазолин) и инкубируют смесь при 0^oC в течение 75 минут, завершая инкубирование быстрой операцией по фильтрованию.

Фильтры промывают охлажденным во льду буфером с гидрохлоридом Трис и сушат их. Осадок стряхивают с фильтра в кюветы, добавляют сцинтилляционную жидкость и определяют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень вытеснения специфически связанного меченного тритием лиганда рассчитывают в процентах для единой концентрации (10^-6 моль/л) исследуемого соединения. Кривые вытеснения строят для соединений, которые в концентрации 10^-6 моль/л замещают 50% или более специфически связывающегося меченного тритием лиганда, используя для расчета всю область концентраций этого соединения. По этой кривой определяют концентрацию, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование специфического связывания (ИК₅₀). После этого расчитывают коэффициент ингибирования (K_и) по формуле
,
в которой [лиганд] означает концентрацию используемого меченного тритием лиганда и K_д означает константу равновесной диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы I взаимодействовать с адренорецепторными сайтами связывания демонстрируется тестом, в котором определяют in vitro способность соединений ингибировать связывание меченного тритием лиганда с адренорецепторами, особенно с _2D -адренорецепторами.

Ткань коры лобных долей мозга самцов крыс от Чарльз Райвер линии CD весом от 150 до 250 г гомогенизируют в охлаждаемом льдом растворе сахарозы с концентрацией 0,25 моль/л (отношение веса к объему 1:30) и центрифугируют при 1000g при температуре 4^oC в течение 12 минут. Жидкость над осадком хранят во льду, а осадок снова гомогенизируют в растворе сахарозы с концентрацией 0,25 моль/л (отношение веса к объему 1:15) и центрифугируют при 850g при температуре 4^oC в течение 12 минут, Объединенные фугаты разбавляют раствором 5 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, снова устанавливают значение pH 7,5 (при 25^oC) добавлением 1 молярного раствора гидроксида натрия (отношение веса к объему 1: 80) и центрифугируют при 4^oC в течение 10 минут при 30000g. Полученный при центрифугировании осадок ресуспендируют в растворе 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5,68 ммоль/л L-аскорбиновой кислоты и 0,5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты, снова устанавливают значение pH 7,5 (при 25^oC) добавлением 1 молярного раствора гидроксида натрия и центрифугируют при 30000g в течение 10 минут. Полученный при центрифугировании осадок снова суспендируют в растворе 50 ммоль/л гидрохлорида Трис с pH 7,5, содержащего 5,68 ммоль/л L-аскорбиновой кислоты и 2 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (водная фаза из расчета 12,5 мг влажного тканевого материала на 1 мл суспензии) и сразу используют его в опытах по связыванию. Аликвотные части этой суспензии объемом 400 мкл, что эквивалентно 5 мг влажного тканевого материала на пробирку, добавляют в пробирки, содержащие лиганд (50 мкл; концентрация 1 нмоль/л) и дистиллированную воду (50 мкл для полного связывания) или раствор фентоламина (50 мкл с концентрацией 5 мкмоль/л для неспецифического связывания) или 50 мкл раствора исследуемого соединения в одной концентрации 10^-6 моль/л или в десяти концентрациях от 10^-11 до 10^-3 моль/л. В качестве лиганда используют меченный тритием идазоксан (гидрохлорид (1,4-[6,7(n)-³H]бензодиоксан-2-ил)-2-имидазолина) и инкубируют смесь при 0^oC в течение 75 минут, завершая инкубирование быстрой операцией по фильтрованию.

Фильтры промывают охлажденным во льду буфером с гидрохлоридом Трис и сушат их. Осадок стряхивают с фильтра в кюветы, добавляют сцинтилляционную жидкость и определяют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень вытеснения специфически связанного меченного тритием лиганда рассчитывают в процентах для единой концентрации (10^-6 моль/л) исследуемого соединения. Кривые вытеснения строят для соединений, которые в концентрации 10^-6 моль/л замещают 50% или более специфически связывающегося меченного тритием лиганда, используя для расчета всю область концентраций этого соединения. По этой кривой определяют концентрацию, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование специфического связывания (ИК₅₀). После этого расчитывают коэффициент ингибирования (K_и) по формуле
,
в которой [лиганд] означает концентрацию используемого меченного тритием лиганда и K_д означает константу равновесной диссоциации лиганда.

Способность соединений формулы (I) взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами демонстрируется следующим тестом, в котором определяют in vitro способность соединений ингибировать связывание меченного тритием лиганда с дофаминовыми рецепторами, особенно с D₂ дофаминовыми рецепторами.

Ткань полосатого тела мозга самцов крыс от Чарльз Райвер линии CD весом от 140 до 250 г гомогенизируют в охлажденном льдом буфере с концентрацией гидрохлорида Трис 50 ммоль/л (измеренное при температуре 25^oC значение pH 7,7) и центрифугируют в течение 10 минут при 40000g. Полученный осадок снова суспендируют в буфере из гидрохлорида Трис и солей (буфер с 50 ммоль/л гидрохлорида Трис, содержащий 120 ммоль/л хлорида натрия, 5 ммоль/л хлорида калия, 2 ммоль/л хлорида кальция и 1 ммоль/л хлорида магния с добавлением 6 ммоль/л аскорбиновой кислоты и с pH 7,7, измеренным при температуре 25^oC) и снова центрифугируют в течение 10 минут при 40000g. Полученный таким образом осадок хранят при температуре -80^oC. Перед каждым опытом осадок снова суспедируют в Трис-буфере с добавлением солей (из расчета 2 мг влажного тканевого материала на 1 мл). Аликвотные части этой суспензии объемом 720 мкл, что эквивалентно 1,44 мг влажного тканевого материала на пробирку, добавляют в пробирки, содержащие лиганд (40 мкл; концентрация 1 нмоль/л) и Трис-буфер с добавлением солей (40 мкл для полного связывания) или раствор спироперидола (40 мкл с концентрацией 10 нмоль/л для неспецифического связывания) или 40 мкл раствора исследуемого соединения в одной концентрации 10^-6 моль/л или в шести концентрациях от 10^-11 до 10^-4 моль/л. В качестве лиганда используют тритиированный (S)-сульпирид. Смесь инкубируют при 4^oC в течение 40 минут и завершают инкубирование быстрой операцией по фильтрованию.

Фильтры промывают охлажденным во льду буфером с гидрохлоридом Трис и сушат их. Осадок стряхивают с фильтра в кюветы, добавляют сцинтилляционную жидкость и оставляют их примерно на 20 часов прежде чем начать счет в сцинтилляционной спектрофотометрии. Степень вытеснения специфически связанного меченного тритием лиганда рассчитывают в процентах для единой концентрации (10^-6 моль/л) исследуемого соединения. Кривые вытеснения строят для соединений, которые в концентрации 10^-6 моль/л замещают 50% или более специфически связывающегося меченного тритием лиганда, используя для расчета всю область концентраций этого соединения. По этой кривой определяют концентрацию, при которой наблюдается 50%-ное ингибирование специфического связывания (ИК₅₀). После этого расчитывают коэффициент ингибирования (K_и) по формуле
,
в которой [лиганд] означает концентрацию используемого меченного тритием лиганда и K_д означает константу равновесной диссоциации лиганда.

Значения K_i, полученные в приведенных выше тестах по связыванию с 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂-рецепторами для каждого из конечных продуктов по следующим далее примерам от 1 до 29 приводятся в таблице (см. в конце описания).

Приведенные в таблице величины в процентах относятся к степени вытеснения (в %) соответствующего радиоактивного лиганда исследуемым веществом в концентрации 10^-6 моль/л.

“НИ” в графе означает, что это вещество в данном тесте не исследовалось.

Исследованные соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Получение соединений формулы (I) иллюстрируется следующими примерами, которые приведены только в качестве примеров. Конечный продукт каждого из этих примеров охарактеризован одним или несколькими из следующих способов: газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, элементный анализ, спектроскопия ядерного магнитного резонанса и инфракрасная спектроскопия.

Пример 1
Смесь 10 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната, 8,92 г 5-хлор-2-гидроксибензальдегида и 7,87 г карбоната калия в 200 мл диметилформамида нагревают при 60^oC при перемешивании в течение 5 часов и оставляют после этого на 18 часов. Добавляют 200 мл воды и экстрагируют полученную смесь серным эфиром (3 раза по 150 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 раза по 150 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток, представляющий собой масло, очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т. кип. 40-60^oC и этилацетата сначала в соотношении 25:1, затем 10:1. Получают (R)-5-хлор-2-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегид, выход 8,1 г продукта, загрязненного примесью вещества неизвестного строения с содержанием около 10%. Далее продукт используют без дополнительной очистки.

Смесь 8,1 г полученного на предыдущей стадии вещества и 9,2 г 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 100 мл метиленхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов и после этого охлаждают в бане со льдом. Осадок отфильтровывают и промывают фильтрат 100 мл насыщенного водного раствора метабисульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 100 мл), 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают в остатке 7,98 г (R)-5-хлор-2-(2,3-эпоксипропокси)фенилформиата в виде оранжевого масла, загрязненного примесью вещества неизвестного строения в количестве около 10%. Продукт используют далее без дополнительной очистки.

В 20 мл метанола в атмосфере азота растворяют 0,25 г металлического натрия и прибавляют по каплям раствор 2,0 г полученного на предыдущей стадии вещества в 30 мл метанола. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем 2 часа кипятят с обратным холодильником и оставляют на 18 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к остатку 100 мл серного эфира и 100 мл воды, промывают эфирный слой 100 мл воды и сушат его над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 1,67 г (S)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде желтого масла.

К 6,0 г полученного по описанному выше способу (S)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в 40 мл пиридина прибавляют 5,9 г п-толуолсульфохлорида и перемешивают в течение 4 часов. Добавляют еще 250 мг п-толуолсульфохлорида и продолжают перемешивание в течение 2 часов, затем добавляют еще 250 мг п-толуолсульфохлорида и перемешивают еще 1 час. Смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают соляной кислотой (2 раза по 200 мл, концентрация 2 М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и кристаллизуют остаток из серного эфира. Получают 7,00 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната с т.пл. 90-91^oC.

При комнатной температуре 3 часа перемешивают смесь 170 г 5-бром-2-гидроксибензальдегида и 96,9 г 4-(аминометил)пиперидина в 2,5 л этанола. Растворитель отгоняют в вакууме, получают 267 г 4-бром-2-[N-(4-пиперидилметил)иминометил] фенола в виде твердого вещества желтого цвета с т.пл. 35-38^oC.

Смесь 6,87 г полученного на предыдущей стадии вещества, 4,1 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и 1,6 г карбоната калия в 160 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью 1:2 этилацетата и петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC, а затем чистым этилацетатом. Фракции с целевым продуктом объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 4,0 г (S)-4-бром-2-{N-[1-(7-хлор-1,4-бензо-диоксан-2-илметил)пиперид-4- илметил]иминометил}фенола в виде желтого масла.

В смеси 30 мл 1 М водного раствора бисульфата калия и 5 мл технического метилированного спирта в течение 5 минут нагревают при температуре 70^oC 4,0 г полученного на предыдущей стадии вещества, затем 1 час перемешивают массу при комнатной температуре. Смесь промывают тремя порциями по 50 мл серного эфира, затем добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия до pH 11. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 50 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 1,94 г (S)-4-(аминометил)-1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)пиперидина в виде бесцветного масла.

Смесь 1,0 г полученного на предыдущей стадии вещества и 0,55 г пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1H)-диона в 30 мл 1,2-диметоксиэтана 16 часов кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом сначала в соотношении 97:3, затем 95:5. Фракции с целевым продуктом объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток обрабатывают эфиром и получают 0,80 г (S)-(-)-2-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензо-диоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 150-152^oC, []_D – 50,65^o (c = 0,918, в метаноле).

Пример 2
В 120 мл диметилформамида при перемешивании нагревают в течение 5 часов при температуре 60^oC 4,4 г 2-хлор-6-гидроксибензальдегида, 5,0 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 3,9 г карбоната калия и оставляют при комнатной температуре на 18 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 60 мл воды и экстрагируют смесь эфиром (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC и метиленхлорида в соотношении 1:1, затем смесью метиленхлорида с техническим метилированным спиртом в соотношении 19:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, растворитель отгоняют в вакууме и получают (R)-2-хлор-6-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегид, выход 2,8 г, т.пл. 62-64^oC.

Раствор 2,8 г полученного на предыдущей стадии вещества и 4,8 г 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл метиленхлорида кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем добавляют еще 4,8 г 3-хлорнадбензойной кислоты и продолжают нагревание в течение 6 часов. Реакционную массу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 200 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 2,8 г (R)-2-хлор-6-(2,3-эпоксипропокси)-фенил-формиата в виде твердого вещества желтого цвета.

Смесь 20 мл водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 2,5 М и 2,8 г полученного на предыдущей стадии вещества кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 часов. Охлажденный раствор экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 30 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,63 г (S)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде желтого масла.

Раствор 1,7 г п-толуолсульфохлорида в 10 мл пиридина прибавляют по каплям к раствору 1,63 г полученного на предыдущей стадии вещества в 30 мл пиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем 30 минут нагревают смесь при температуре 50^oC. Охлажденную смесь выливают в 50 мл 5 М соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 2,33 г (R)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде оранжевого масла.

Смесь 2,0 г 4-(аминометил)-1-(трет.-бутоксикарбонил)пиперидина и 1,53 г пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-(1H)-диона в 30 мл 1,2-диметоксиэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорида с техническим метилированным спиртом в соотношении 19:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме, получают 2-амино-N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамид, выход 1,7 г.

К раствору 2,2 г полученного по аналогии с предыдущим 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 50 мл метиленхлорида прибавляют 9 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют в вакууме, получают сырой трифторацетат 2-амино-N-(4-пиперидил-метил)пиридин-3-карбоксамида.

Смесь полученного вещества, 2,3 г (R)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и 3,6 г карбоната калия в 70 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 50 мл воды и экстрагируют смесь метиленхлоридом (2 раза по 30 мл). Объединенные органические фазы экстрагируют соляной кислотой с концентрацией 2,5 М (2 раза по 30 мл), объединенные экстракты подщелачивают водным 5 М раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 30 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 9: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме и получают 1,0 г (S)-2-амино-N-{[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 62-70^oC, []_D -35,47^o (c = 0,888, в метаноле).

Пример 3
При температуре -78^oC к раствору 5,0 г 3-фторанизола в 100 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании прибавляют раствор бутиллития в гексане (15,9 мл; 2,5 М) и продолжают перемешивание в течение 30 минут, поддерживая эту температуру. Затем добавляют 3,1 мл сухого диметилформамида и при перемешивании дают смеси нагреться в течение 1 часа до комнатной температуры. Добавляют 150 мл воды, смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл), объединенные экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. При перегонке остатка при пониженном давлении получают 4,6 г 2-фтор-6-метоксибензальдегида в виде масла с т.кип. 120^oC при 10,66 мбар.

При температуре -78^oC к раствору 4,66 г полученного по предыдущей методике 2-фтор-6-метоксибензальдегида в 40 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют по каплям 20,15 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Смеси дают нагреться до комнатной температуры, добавляют 150 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают 100 мл воды, 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и отгоняют растворитель. При перегонке остатка при пониженном давлении получают 2,0 г 2-фтор-6-гидроксибензальдегида, содержащего 7% исходного метоксипроизводного в виде примеси. Продукт реакции, представляющий собой масло с т.кип. 60^oC при давлении 4,66 мбар, используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.

Смесь 1,7 г полученного на предыдущей стадии вещества, 2,1 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 1,68 г карбоната калия в 50 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при температуре 60^oC в течение 5 часов. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре смесь выливают в 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и пропускают остающееся масло через слой силикагеля, используя в качестве растворителя смесь этилацетата и петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC в соотношении 1:2. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 0,71 г (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-6-фторбензальдегида в виде масла.

Смесь 0,71 г полученного на предыдущей стадии вещества и 0,87 г 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 100 мл метиленхлорида кипятят с обратным холодильником в течение трех дней, затем добавляют еще 0,87 г 3-хлорнадбензойной кислоты и продолжают нагревание в течение 18 часов. Реакционную массу выливают в 250 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 100 мл), объединенные экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-6-фторфенилформиат, выход 0,34 г продукта в виде масла.

В 100 мл метанола растворяют 0,89 г металлического натрия и к полученному раствору прибавляют по каплям 6,56 г полученного по предыдущему способу (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-6-фторфенилформиата в 100 мл метанола. Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и затем 3 часа кипятят с обратным холодильником. После этого на три дня оставляют при комнатной температуре и еще 4 часа кипятят с обратным холодильником. Отгоняют в вакууме растворитель, прибавляют 100 мл воды и экстрагируют смесь этилацетатом (4 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют в вакууме растворитель. Получают 3,85 г сырого (S)-8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола, который используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.

К раствору 3,85 г полученного по описанному выше способу сырого продукта в 50 мл пиридина прибавляют 4,1 г п-толуолсульфохлорида и перемешивают массу в течение 18 часов, прежде чем вылить ее в 100 мл 5 М соляной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 4,1 г сырого (R)-8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде частично кристаллизующейся массы, которую используют в дальнейших превращениях без дополнительной очистки.

Смесь 7,21 г сырого 2-амино-N-(4-пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамида, полученного по аналогии с описанным в примере 2 способом, 4,15г карбоната калия и 2 г (R)-8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в 100 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения и фильтрации отгоняют в вакууме растворитель и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя только этилацетатом. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют в вакууме растворитель. В остатке получают 1,5 г твердого вещества, 0,78 г которого сушат в вакууме и размалывают. Получают 610 мг сольвата (S)-(-)-2-амино-N-{[1-(8-фтор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамида, содержащего 0,5 молей воды и 0,15 молей этилацетата, т.пл. 115-116^oC, []_D -39,09^o (c = 0,967, в метаноле).

Пример 4
Смесь 0,82 г 1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната, 0,905 г трифторацетата 2-амино-N-(4-пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамида, полученного по аналогии с примером 2, и 1,4 г карбоната калия в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к остатку 60 мл воды и экстрагируют продукт реакции метиленхлоридом (2 раза по 30 мл). Экстракты сушат над сульфатом магния и после отгонки растворителя получают масло. Это масло очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола сначала в соотношении 9:1 и затем 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворители в вакууме и получают в остатке масло, из которого при добавлении 20 мл эфирного раствора малеиновой кислоты получают твердое вещество белого цвета. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают эфиром и отгоняют в вакууме растворитель. Получают 95 мг соли 0,5 молей малеиновой кислоты с 1 молем 2-амино-N-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}пиридин-3- карбоксамида с т. пл. 104-106^oC.

Пример 5
Смесь 7,1 г 2-гидрокси-5-метилбензальдегида, 11,9 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 7,25 г карбоната калия в 150 мл безводного 1,2-диметоксиэтана при перемешивании нагревают до 60^oC в течение 5 часов, затем оставляют при комнатной температуре на 18 часов, еще в течение 8 часов нагревают при 60^oC и оставляют для охлаждения на 18 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и добавляют к остатку 250 мл воды и 250 мл серного эфира, смесь фильтруют через целит, отделяют эфирный слой, промывают его водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью серного эфира с петролейным эфиром (т. кип. 40-60^oC) в соотношении 1:1. Соответствующие фракции объединяют и отгоняют растворитель. Получают 8,91 г (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-5-метилбензальдегида в виде масла.

Раствор 8,91 г полученного на предыдущей стадии продукта и 19,6 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 250 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 200 мл), затем водой (150 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и без дополнительной очистки используют в дальнейших превращениях полученный таким образом сырой (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-5-метилфенилформиат, выход 14,0 г, в котором еще содержится некоторое количество 3-хлорбензойной кислоты.

В 100 мл 2,5 М водного раствора гидроксида натрия растворяют 14,0 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта и нагревают при перемешивании при температуре 95-100^oC в течение 1,5 часов. Охлажденный раствор экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 200 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографированием на силикагеле при элюировании смесью серного эфира и петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель. Получают 4,71 г (S)-7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде масла.

К раствору 4,7 г полученного на предыдущей стадии вещества в 50 мл безводного пиридина прибавляют по каплям раствор 5,5 г п-толуолсульфохлорида в 50 мл безводного пиридина и перемешивают смесь в течение двух часов при комнатной температуре, а затем в течение двух часов при 50^oC. Смесь выливают на лед, подкисляют добавлением 5 М соляной кислоты, затем экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 200 мл), объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток хроматографированием на силикагеле при элюировании смесью серного эфира и петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель и получают 4,53 г (R)-7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде твердого вещества.

К раствору 0,92 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 10 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов и отгоняют растворитель в вакууме. Полученный таким образом сырой трифторацетат 2-амино-N-(4-пиперидилметил)пиридин-3-карбоксамида растворяют в 10 мл безводного ацетонитрила и добавляют сначала 1,5 г карбоната калия и затем раствор 0,9 г (R)-7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в 5 мл безводного ацетонитрила. Смесь кипятят с обратным холодильником 18 часов, затем выливают в воду и экстрагируют серным эфиром (2 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают водой и после этого 1 М соляной кислотой в количестве 50 мл. Кислые экстракты промывают 100 мл серного эфира, затем подщелачивают бикарбонатом натрия и экстрагируют серным эфиром (2 раза по 100 мл). Эти экстракты объединяют, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, упаривают и получают 0,36 г (S)-2-амино-N-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 143-146^oC, []_D -46,23^o (c = 0,53, в метаноле).

Пример 6
Смесь 2,7 г пиридин-2-карбоновой кислоты и 5,0 г 4-(аминометил)-1-трет. -бутоксикарбонилпиперидина в 50 мл сухого ксилола кипятят в течение 6 часов с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка для отделения воды. Охладившийся раствор разбавляют приливанием 150 мл этилацетата, промывают его 2 М водным раствором щавелевой кислоты (2 раза по 100 мл), затем 5 М водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 2,53 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-2-карбоксамида в виде масла.

К раствору 2,5 г полученного на предыдущей стадии продукта в 50 мл метиленхлорида прибавляют 16 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители отгоняют в вакууме, растворяют остаток в 25 мл ацетонитрила, добавляют 7,0 г карбоната калия и 2,4 г 1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 18 часов, после этого охлаждают и выливают в воду. Образующуюся смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 100 мл), объединенные экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 2,43 г N-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-2-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 95-97^oC.

Пример 7
Смесь 6,65 г 2-гидрокси-5-метоксибензальдегида, 10,0 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 6,1 г карбоната калия в 100 мл сухого диметилформамида нагревают при перемешивании при температуре 60^oC в течение пяти часов. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к остатку воду и экстрагируют смесь серным эфиром (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью серного эфира с петролейным эфиром с т.кип. 40-60^oC в соотношении 2:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель и получают 7,25 г (R)-(2,3-эпоксипропокси)-5-метоксибензальдегида в виде прозрачного масла.

Раствор 7,25 г полученного на предыдущей стадии продукта и 14,85 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Добавляют 200 мл воды, отделяют органический слой, промывают его 5 М раствором бикарбоната натрия (3 раза по 200 мл), затем водой и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 7,1 г (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-5-метоксифенилформиата в виде прозрачного масла.

Раствор 7,1 г полученного на предыдущей стадии вещества в 100 мл 2,5 М водного раствора гидроксида натрия нагревают при температуре 95-100^oC в течение 1,5 часов. Охладившуюся смесь экстрагируют эфиром (2 раза по 200 мл) и сушат объединенные экстракты над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают 3,64 г (S)-7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде твердого вещества.

Раствор 3,54 г п-толуолсульфохлорида в 35 мл сухого пиридина прибавляют к раствору 3,64 г полученного на предыдущей стадии вещества в 60 мл сухого пиридина, перемешивают реакционную массу в течение 18 часов при комнатной температуре и выливают на лед. Смесь подкисляют добавлением 5 М соляной кислоты и экстрагируют 200 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель, получают 5,1 г (R)-7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору 2,5 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 10 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 75 мл ацетонитрила, добавляют 15 г карбоната калия и 2,5 г полученного на предыдущей стадии вещества и после этого кипятят смесь с обратным холодильником в течение 20 часов. Охладившуюся смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют ее метиленхлоридом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетата с метанолом в соотношении 9:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. При перекристаллизации остатка из этилацетата получают 1,15 г (S)-2-амино-N-{[1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2- илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 156-158^oC, []_D -46,5^o (c = 0,505, в метаноле).

Пример 8
Смесь 0,74 г хинолин-8-карбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида нагревают при перемешивании при температуре 50^oC в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, суспендируют остаток в 20 мл метиленхлорида и добавляют раствор 0,98 г 4-(аминометил)-1-трет.-бутоксикарбонилпиперидина в 10 мл метиленхлорида. Смесь в течение 4 часов перемешивают при комнатной температуре, выливают в 50 мл 1 М водного раствора бикарбоната натрия, органический слой отделяют, промывают его 2 М водным раствором щавелевой кислоты (2 раза по 50 мл) и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 0,59 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]хинолин-8-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору 1,1 г полученного по аналогии с предыдущей стадией N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] хинолин-8-карбоксамида в 20 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают и отгоняют растворители в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила, добавляют 3,0 г карбоната калия и 0,92 г 1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 часов, после этого охлаждают и выливают в 100 мл воды. Образующуюся смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 100 мл), объединенные экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Полученное масло растворяют в 10 мл метанола и добавляют 0,4 г фумаровой кислоты. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 1,12 г соли 2,5 молей фумаровой кислоты с 1 молем N-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамида с т.пл. 117-120^oC (размягчается при 78^oC).

Пример 9
Смесь 4,4 г 2-хлор-6-гидроксибензальдегида, 5,0 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 3,9 г карбоната калия в 120 мл диметилформамида нагревают при перемешивании при температуре 60^oC в течение пяти часов и оставляют для остывания примерно на 18 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют к остатку 60 мл воды и экстрагируют смесь серным эфиром (3 раза по 100 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и очищают остающееся масло с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и метиленхлорида в соотношении 1: 1, затем одним метиленхлоридом и затем смесью метиленхлорида с техническим метилированным спиртом в соотношении 19:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель и получают 2,8 г (R)-2-хлор-6-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегида в
виде бледно-желтого твердого вещества. Из других фракций, содержащих недостаточно полно очищенный продукт, при повторном хроматографировании получают дополнительно 0,5 г вещества.

Раствор 2,8 г полученного на предыдущей стадии вещества и 4,8 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл метиленхлорида перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Добавляют еще 4,8 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты и кипятят с обратным холодильником 6 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 200 мл) и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 2,8 г (R)-6-(2,3-эпоксипропокси)-2-хлорфенилформиата в виде твердого вещества желтого цвета.

Раствор 2,8 г полученного на предыдущей стадии вещества в 20 мл 2,5 М водного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 часов. Охладившуюся смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 30 мл) и сушат объединенные экстракты над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и получают 1,63 г (S)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде твердого вещества желтого цвета.

Раствор 3,15 г п-толуолсульфохлорида в 15 мл сухого пиридина прибавляют к раствору 3,32 г полученного аналогично предыдущей стадии (S)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в 40 мл сухого пиридина, перемешивают реакционную массу в течение 18 часов при комнатной температуре и выливают на лед. К смеси добавляют разбавленную соляную кислоту до значения pH 4 и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 5,21 г (R)-8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде бледно-желтого твердого вещества.

Смесь 2,5 г полученного на предыдущей стадии вещества, 1,42 г N-бензилиден-1-(4-пиперидил)метиламина и 2,0 г карбоната калия в 50 мл безводного ацетонитрила кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 часов, охлажденную массу выливают в 100 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и отделяют остаток от полярных примесей пропусканием через слой силикагеля, элюируя серным эфиром. Растворитель отгоняют и получают частично очищенный (S)-N-бензилиден-1-[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метиламин в виде пастообразного вещества, выход 1,72 г.

В 100 мл 1 М водного раствора бисульфата калия в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре 1,7 г полученного на предыдущей стадии вещества. Раствор промывают 100 мл серного эфира, подщелачивают его 5 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают 100 мл воды и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 0,65 г (S)-4-амино-метил-1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидина в виде масла.

К раствору 0,3 г 2-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида прибавляют 0,22 г триэтиламина и после этого 0,24 г этилхлорформиата. Смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем прибавляют по каплям раствор 0,65 г полученного на предыдущей стадии вещества в 10 мл метиленхлорида и перемешивают массу при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого смесь промывают 100 мл воды и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 15:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 0,37 г (S)-N-{[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} -2- метилпиридин-3-карбоксамида в виде твердого вещества с т.пл. 147-149^oC, []_D -37,9^o (c = 1,0035, в метаноле).

Пример 10
К раствору 20,9 г 2′-гидрокси-5′-фторацетофенона в 20 мл этанола при перемешивании прибавляют 38 г эпихлоргидрина, затем прибавляют раствор 9,5 г гидроксида калия в смеси 30 мл этанола и 5 мл воды и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и этилацетата сначала в соотношении 9:1, затем 3:2. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, растворитель отгоняют в вакууме и получают 4,68 г 5′-фтор-2′-(2,3-эпоксипропокси)ацетофенона в виде масла.

Раствор 4,68 г полученного на предыдущей стадии вещества и 5,86 г 80%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 50 мл хлороформа в течение 18 часов кипятят с обратным холодильником. После остывания массы ее промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 4,44 г сырого 5-фтор-2-(2,3-эпоксипропокси)фенилацетата, который используют далее без дополнительной очистки.

В течение 5 часов кипятят с обратным холодильником 4,0 г полученного на предыдущей стадии вещества в 7,3 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Охлажденную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и получают 2,0 г 7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола.

К раствору 2,0 г полученного на предыдущей стадии вещества в 50 мл пиридина прибавляют 2,14 г п-толуолсульфохлорида, перемешивают реакционную массу в течение 18 часов при комнатной температуре, выливают в разбавленную соляную кислоту со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают загрязненный значительным количеством исходного соединения продукт реакции. Этот сырой продукт аналогично предыдущему обрабатывают дополнительным количеством п-толуолсульфохлорида (2,14 г) в 50 мл пиридина и аналогично предыдущему обрабатывают реакционную массу. Получают сырой продукт, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 0,78 г 7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде прозрачного масла.

К раствору 0,78 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3- карбоксамида в 25 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают смесь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 3,0 г карбоната калия и раствор 0,75 г полученного на предыдущей стадии вещества в 10 мл ацетонитрила и после этого кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Охладившуюся смесь фильтруют и промывают осадок на фильтре 100 мл метиленхлорида. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают водой (2 раза по 100 мл) и сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 25:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 0,56 г 2-амино-N-{ [1-(7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 141-143^oC.

Пример 11
К раствору 2,5 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 50 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила, к этому раствору добавляют 3 г карбоната калия и раствор 2,5 г полученного по Международной выложенной заявке на патент N 95/07274 8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в 20 мл ацетонитрила. Образующуюся суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 часов, охлаждают, выливают в 100 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 100 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель и очищают остающееся масло хроматографированием на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом в соотношении 9:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,55 г 2-амино-N-{[1-(8-метокси-1,4- бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}пиридин-3-карбоксамида в виде сольвата с 0,4 моля этилацетата и 0,5 моля воды. Твердое бесцветное вещество с т.пл. 57-60^oC.

Пример 12
К раствору 5,2 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-2-карбоксамида в 50 мл метиленхлорида прибавляют 25 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила, добавляют 25 г карбоната калия и 6,0 г полученного по аналогии с примером 1 (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденную реакционную массу фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетата с метанолом в соотношении 20: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 4,42 г (S)-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} пиридин-2-карбоксамида с т.пл. 110-112^oC, []_D 47,7^o (c = 1,005, в метаноле).

Пример 13
Смесь 60,0 г 2-бензилокси-3-гидроксибензальдегида, 60,0 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 74 г карбоната калия в 600 мл сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при температуре 60^oC в течение 14 часов. После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 250 мл воды и экстрагируют смесь серным эфиром (2 раза по 200 мл), а затем этилацетатом (2 раза по 400 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 раза по 500 мл), сушат над сульфатом магния, отгоняют растворители в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Для этого проводят предварительную адсорбцию на силикагеле, упаривая растворитель из смеси сорбента с раствором остатка в метиленхлориде, а затем элюируют смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC с серным эфиром в соотношении 3:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме, получают 14,22 г (R)-2-бензилокси-3-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегида. Дополнительно 33,37 г этого вещества получают после экстрагирования использовавшегося для хроматографии силикагеля серным эфиром (6 порций по 500 мл). Объединенные экстракты концентрируют до объема около 500 мл, охлаждают в течение ночи, фильтруют, промывают осадок смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и серного эфира в соотношении 1:1. От фильтрата в вакууме отгоняют растворитель и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии описанным выше способом. Таким образом получают третью порцию массой 9,68 г целевого продукта. Общий выход вещества составляет 57,27 г.

Объединенные фракции полученного на предыдущей стадии продукта (57,27 г), 2,75 г 10%-ного палладия на угле, 81,4 мл циклогексена и 2 л этилацетата в течение 24 часов кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 1 л этилацетата и фильтруют через слой селита. Отгоняют в вакууме растворитель, остаток, представляющий собой оранжевое масло, растворяют в смеси 500 мл этанола, 500 мл воды и 55,2 мл триэтиламина. Смесь в течение 3 часов кипятят с обратным холодильником, после охлаждения отгоняют этанол в вакууме и экстрагируют остающуюся водную смесь этилацетатом (2 раза по 250 мл). Объединенные экстракты промывают 1 М соляной кислотой (2 раза по 250 мл), затем водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и этилацетата сначала в соотношении 3:1, затем в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют в вакууме растворитель и получают 8,02 г (S)-2-гидроксиметил-8-формил-1,4-бензодиоксана.

Смесь 2,0 г полученного на предыдущей стадии вещества, 0,16 г гидроксида калия, 1,0 мл гидразингидрата и 50 мл этиленгликоля при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Избыток гидразингидрата отгоняют до тех пор, пока температура в кубе не достигнет 185^oC. После этого продолжают кипячение с обратным холодильником еще 2 часа, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют смесь этилацетатом (100 мл). Объединенные экстракты промывают 100 мл разбавленной соляной кислоты, затем 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 20:1. Получают 0,9 г (S)-8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола.

Раствор 0,96 г п-толуолсульфохлорида в 10 мл сухого пиридина прибавляют к охлаждаемому льдом раствору 0,9 г полученного на предыдущей стадии вещества в 40 мл сухого пиридина, реакционную массу перемешивают, дают ей нагреться до комнатной температуры в течение 18 часов и после этого выливают ее в лед. Смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют серным эфиром (2 раза по 200 мл), объединенные экстракты промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и серного эфира в соотношении 4:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель. Получают 0,91 г (R)-8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната.

К раствору 0,9 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4- пиперидил)метил]пиридин-2-карбоксамида в 30 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 0,85 г полученного на предыдущей стадии вещества и 2,0 г карбоната калия и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденную реакционную массу фильтруют, приливают к фильтрату 100 мл метиленхлорида и 100 мл воды, органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 9: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель. Получают 0,42 г (S)-2-амино-N-{[1-(8-метил-1,4- бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 56-58^oC, []_D (c = 0,869, в метаноле).

Пример 14
Смесь 19,75 г 6-метилпиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и 51 мл уксусного ангидрида нагревают при перемешивании на масляной бане с температурой 110^oC в течение 5 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и добавляют смесь метиленхлорида и серного эфира в соотношении 2:1, которая осаждает из реакционной массы темно-коричневое твердое вещество. Раствор этого твердого вещества в метиленхлориде пропускают через слой силикагеля, элюируют метиленхлоридом, растворитель отгоняют и получают частично очищенный ангидрид 6-метилпиридин-2,3-дикарбоновой кислоты, выход 12,1 г.

К раствору 2,0 г полученного на предыдущей стадии вещества в 10 мл очищенного от этанола хлороформа в атмосфере азота прибавляют 1,63 мл триметилсилилазида. Образуется суспензия молочного вида, которая становится прозрачной после нагревания в течение 10 минут. Реакционную массу выдерживают 1 час при комнатной температуре, 1 час нагревают при температуре 95-100^oC, охлаждают и добавляют 0,72 мл этанола, Смесь охлаждают во льду и отделяют выпадающий осадок желтого цвета. Получают 1,2 г 7-метилпиридо[2,3-d][1,3] оксазин-2,4-(1H)-диона.

Смесь 0,35 г полученного на предыдущей стадии вещества и 0,58 г [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метиламина в 15 мл 1,2-диметоксиэтана в течение 24 часов перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме и получают 0,3 г (S)-2-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} -6-метилпиридин-3-карбоксамида, т.пл. 160-163^oC, []_D -50,7^o (c = 0,036, в метаноле).

Пример 15
К раствору 1,0 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4- пиперидил)метил]пиридин-2-карбоксамида в 50 мл метиленхлорида прибавляют 8 мл трифторуксусной кислоты и один час перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл ацетонитрила, добавляют 1,5 г карбоната калия и 0,89 г (R)-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку приливают 40 мл воды и 40 мл метиленхлорида, органический слой экстрагируют 40 мл 2 М соляной кислоты, экстракты подщелачивают 5 М водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 20 мл) и сушат объединенные экстракты над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с техническим метилированным спиртом в соотношении 9:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Остается масло, которое обрабатывают раствором малеиновой кислоты в серном эфире. Образующаяся соль слишком гигроскопична, и поэтому ее переносят в 2 М водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют смесь метиленхлоридом. Экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 0,18 г (S)-2-амино-N-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамида в виде бесцветной пены с т.пл. 102-105^oC, []_D -29,36^o, (c = 0,6845, в метаноле).

Пример 16
Раствор 3,1 г 2H-тиено[3,2-d][1,3]-оксазин-2,4(1H)-диона и 3,9 г 4-аминометил-1-трет. -бутоксикарбонилпиперидина в 50 мл 1,2-диметоксиэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя серным эфиром. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют в вакууме растворитель. Получают 2,57 г 3-амино-N-(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидилметил)тиофен-2-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

К суспензии 2,0 г полученного на предыдущей стадии продукта в метиленхлориде прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 18 часов перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила, добавляют 3,1 г карбоната калия, 2 мл триэтиламина и 1,8 г 1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната. При перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 6 часов, добавляют еще 4 мл триэтиламина и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение еще 6 часов. Охлажденную реакционную массу фильтруют, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, органический слой промывают водой (2 раза по 50 мл) и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорида с метилированным техническим спиртом в соотношении 19:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают масло, из которого при обработке серным эфиром получают 0,22 г 3-амино-N-{[1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} тиофен-2-карбоксамида в виде твердого вещества с т.пл. 144-146^oC.

Пример 17
К суспензии 3,8 г 3-амино-N-(1-трет.-бутоксикарбонил-4- пиперидилметил)тиофен-2-карбоксамида в 100 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и 18 часов перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила, добавляют к этому раствору 1,4 г карбоната калия, 4 мл триэтиламина и 3,5 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната. При перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение трех дней, охлажденную реакционную массу фильтруют, растворитель отгоняют в вакууме, остаток, представляющий собой масло, растворяют в 100 мл метиленхлорида, промывают водой (2 раза по 50 мл) и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорида с метилированным техническим спиртом в соотношении 19:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают желтоватое твердое вещество, из которого при обработке серным эфиром получают 100 мг (S)-3-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл. 200-202^oC, []_D -30^o, (c = 0,224, в этаноле).

Пример 18
К суспензии 0,46 г 2-метилпиридин-3-карбоновой кислоты в метиленхлориде добавляют 0,47 мл триэтиламина и охлаждают смесь в воде со льдом. При перемешивании добавляют 0,33 мл этилхлорформиата и при перемешивании дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры и оставляют на 18 часов. Затем добавляют 1,0 г (S)-4-аминометил-1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидина и продолжают перемешивание в течение 24 часов. Растворитель отгоняют и обрабатывают остаток водой, продукт реакции отделяют фильтрованием и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом сначала в соотношении 3:1, затем 2:1 и после этого 1: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме и получают недостаточно чистый продукт. Его снова направляют на флэш-хроматографию на силикагеле, элюируя сначала смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1, затем смесью метиленхлорида, метанола и триэтиламина в соотношении 18: 1: 1. При упаривании в вакууме соответствующих фракций получают 330 мг (S)-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-2- метилпиридин-3-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 133-136^oC, []_D -46,6^o, (c = 0,837, в метаноле).

Пример 19
К раствору 4,09 г 2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты и 2,7 мл 1-метилморфолина в 100 мл метиленхлорида в атмосфере азота при температуре -5^oC прибавляют по каплям при перемешивании 2,4 мл этилхлорформиата. Через 10 минут прибавляют раствор 5,0 г N-бензилиден-1-(4-пиперидил)метиламина в 25 мл метиленхлорида и продолжают перемешивание при -5^oC в течение 2 часов, затем 18 часов перемешивают при комнатной температуре. Отгоняют в вакууме растворитель, остаток перемешивают с 1 М раствором бисульфата калия объемом 250 мл в течение 5 часов. Смесь фильтруют и промывают фильтрат метиленхлоридом (2 раза по 150 мл), затем подщелачивают водным 5 М раствором гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 150 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель и получают 4,81 г 4-аминометил-1-(2-хлор-3-пиридилкарбонил)пиперидина, загрязненного небольшим количеством 1-метилморфолина. Это вещество используют в следующем далее превращении без дополнительной очистки.

Смесь 4,75 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта, 12,93 г карбоната калия и 6,64 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-тоуолсульфоната в 100 мл ацетонитрила при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Смесь охлаждают, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают масло, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и технического метилированного спирта в соотношении 25: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме и получают 2,49 г этанольного сольвата (S)-4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]-1-(2- хлорникотиноил)пиперидина в виде каучукоподобной массы.

Смесь 2,49 г полученного на предыдущей стадии вещества, 10 мл технического метилированного спирта, 100 мл водного раствора аммиака с плотностью 0,88 г/см³ и 0,5 г медного порошка нагревают при температуре 150^oC в течение 18 часов в аппаратуре для работы под давлением. После охлаждения прибавляют 400 мл метиленхлорида и 400 мл воды, смесь фильтруют через селит, промывают водой (4 раза по 50 мл), затем метиленхлоридом (4 раза по 50 мл). Прошедшие через фильтр слои разделяют, водный слой экстрагируют 400 мл метиленхлорида, объединенные органические слои сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают масло красного цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и этанола в соотношении 9: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют в вакууме растворитель и получают красную каучукообразную массу. Ее растворяют в 20 мл горячего этанола и добавляют горячий раствор 340 мг фумаровой кислоты в 5 мл этанола. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают серным эфиром. Получают рацемический сольват соли 1-(2-аминоникотиноил)-4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2- илметил)аминометил]пиперидина, содержащей 1,6 молей фумаровой кислоты, 0,7 моля воды и 0,7 моля этанола, выход 0,85 г, т. пл. 110^oC (разл.).

Пример 20
В атмосфере азота в течение 43 часов при перемешивании нагревают при температуре 80^oC 25 г 2-фтор-6-трифторметилбензальдегида в 866 мл 0,5 М водного раствора гидроксида натрия. Охлажденный раствор промывают эфиром (2 раза по 350 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой и после этого экстрагируют серным эфиром (2 раза по 500 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 95:5. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют в вакууме растворитель. Получают 6,2 г 2-гидрокси-6-трифторметилбензальдегида в виде масла.

Смесь 5,95 г полученного на предыдущей стадии вещества, 6,05 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 4,3 г карбоната калия в 150 мл диметилформамида при перемешивании нагревают в течение 24 часов при 60^oC. Охлажденный раствор выливают в 600 мл воды со льдом, экстрагируют эфиром (3 раза по 300 мл), объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 раза по 400 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 7,0 г твердого вещества, при перекристаллизации которого из 30 мл серного эфира получают 5,4 г (R)-2-(2,3-эпоксипропокси)-6-трифторметилбензальдегида в виде твердого вещества.

Смесь 5,4 г полученного на предыдущей стадии вещества и 13,84 г 57%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 300 мл хлороформа при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После этого оставляют при комнатной температуре на три дня и выливают затем в 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют 200 мл метиленхлорида, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 400 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют в вакууме растворитель. Получают сырой 2-(2,3-эпоксипропокси)-6-трифторметилфенилформиат в виде твердого вещества желтого цвета, выход 6,26 г.

Раствор 6,26 г полученного на предыдущей стадии вещества в 75 мл метанола прибавляют по каплям к раствору метилата натрия, приготовленному растворением 0,69 г металлического натрия в 75 мл метанола, перемешивают массу при комнатной температуре в течение 18 часов и оставляют ее на 24 часа при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и переносят остаток в 300 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель в вакууме и получают масло коричневого цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и этилацетата в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме, получают 1,80 г (S)-8-трифторметил-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде желтого масла.

К раствору 1,26 г полученного на предыдущей стадии продукта в 50 мл сухого пиридина при температуре -10^oC в атмосфере азота прибавляют 1,29 г п-толуолсульфохлорида и дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры, перемешивая ее 18 часов. Добавляют еще 0,7 г п-толуолсульфохлорида и продолжают перемешивание в течение трех дней, затем выливают смесь в 200 мл разбавленной соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом (2 раза по 300 мл), объединенные экстракты промывают разбавленной соляной кислотой (2 раза по 200 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,27 г сырого (R)-8-трифторметил-1,4-бензодиоксан-2- илметил-п-толуолсульфоната.

К раствору 1,5 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3- карбоксамида в 15 мл метиленхлорида прибавляют 15 мл трифторуксусной кислоты и 3 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворители отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл ацетонитрила, добавляют 4,5 г карбоната калия и 1,27 г полученного на предыдущей стадии продукта и кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 72 часов. Охлажденный раствор фильтруют, твердый осадок промывают 200 мл этилацетата, фильтрат упаривают в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с метанолом в соотношении 3: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 870 мг (S)-2-амино-N-{ [1-(8-трифторметил-1,4- бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 101-103^oC, []_D -16,2^oC, (c = 0,56, в метиленхлориде).

Пример 21
Смесь 68,75 г 5-бром-2-гидроксибензальдегида, 65 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 47,3 г карбоната калия в 1,5 л сухого диметилформамида при перемешивании нагревают в течение 24 часов при 60^oC в атмосфере азота, затем охлаждают и оставляют при комнатной температуре на 24 часа. Реакционную массу выливают в 2 л воды, экстрагируют эфиром (4 раза по 400 мл), объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 раза по 500 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают масло, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC и этилацетата в соотношении 4:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют в вакууме растворитель и получают масло, из которого при обработке 150 мл серного эфира выделяется 43,3 г (R)-5-бром-2-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегида в виде бесцветного твердого вещества.

Раствор 42,6 г полученного на предыдущей стадии вещества и 69,4 г 86%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 1,5 л хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После этого оставляют при комнатной температуре на 48 часов и промывают водой (5 раз по 300 мл), 600 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 раза по 500 мл), затем сушат над сульфатом магния и отгоняют в вакууме растворитель. Получают сырой (R)-5-бром-2-(2,3-эпоксипропокси)фенилформиат в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется при стоянии, выход 47,8 г.

Раствор 47,8 г полученного на предыдущей стадии неочищенного вещества в 400 мл метанола прибавляют по каплям к раствору метилата натрия, приготовленному растворением 5,3 г металлического натрия в 400 мл метанола, перемешивают массу при комнатной температуре в течение 18 часов, отгоняют в вакууме растворитель и добавляют к остатку 800 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (4 раза по 500 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, отгоняют растворитель в вакууме и получают масло коричневого цвета, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC и этилацетата в соотношении 5:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме, получают 29,2 г (S)-7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде оранжевого масла.

К охлаждаемому льдом раствору 7,0 г полученного на предыдущей стадии продукта в 50 мл пиридина прибавляют 7,63 г п-толуолсульфохлорида и перемешивают 20 часов при комнатной температуре, затем выливают смесь в 200 мл 1 М соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл), объединенные экстракты промывают 200 мл 1М соляной кислоты, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. При перекристаллизации остатка из смеси серного эфира и этилацетата (3:1) получают 6,9 г (R)-7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде бесцветного твердого вещества.

К раствору 2,5 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил]пиридин-3- карбоксамида в 17 мл метиленхлорида прибавляют 17 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 170 мл ацетонитрила, добавляют 7,6 г карбоната калия и 2,21 г полученного на предыдущей стадии продукта и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов, а затем оставляют на 36 часов при комнатной температуре. Реакционную массу выливают в 300 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 100 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 М соляной кислотой (2 раза по 300 мл), объединенные кислые экстракты подщелачивают добавлением 200 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют смесь этилацетатом (3 раза по 200 мл). Эти объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,3 г бесцветного твердого вещества, которое перекристаллизовывают из 7 мл смеси этилацетата с петролейным эфиром с т.кип. 40-60^oC в соотношении 5:1. Получают 0,82 г (S)-2-амино-N-{[1-(7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 158-160^oC, []_D -25,5^o, (c = 0,79, в метиленхлориде).

Пример 22
Раствор 3,87 г гидрохлорида хлорангидрида пиридин-3-карбоновой кислоты в 100 мл метиленхлорида прибавляют к суспензии 5,0 г 4-(аминометил)-1-трет.-бутоксикарбонилпиперидина и 10 г карбоната калия в 100 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и выливают в 500 мл воды. Органический слой промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют в вакууме растворитель и получают 3,22 г N-[(1-трет.-бутоксикарбононил-4-пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамида в виде оранжевого масла.

К раствору 0,95 г полученного на предыдущей стадии вещества в 25 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 25 мл сухого ацетонитрила, добавляют 5,0 г карбоната калия и 1,0 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденную реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 20: 1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 0,75 г (S)-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамида с т.пл. 172-4^oC, []_D -48^o, (c = 0,9945, в метаноле).

Пример 23
К раствору 1,51 г полученного по аналогии с примером 8 N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] хинолин-8-карбоксамида в 50 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл сухого ацетонитрила, добавляют 3,0 г карбоната калия и 1,51 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную массу фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, раствор промывают водой (2 раза по 50 мл) и сушат сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя сначала метиленхлоридом, затем смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 100:1 и после этого 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 1,33 г (S)-N-{ [1-(7-хлор-1,4- бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамида с т.пл. 51-54^oC, []_D -39,7^o, (c = 0,7230, в метаноле).

Пример 24
К раствору 1,56 г N-[(1-трет.-бутоксикарбонил-4- пиперидил)метил]пиридин-3-карбоксамида в 25 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл сухого ацетонитрила, добавляют 5,0 г карбоната калия, а затем раствор 1,7 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в 15 мл сухого ацетонитрила и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 6 часов. Охлажденную реакционную массу выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом (2 раза по 100 мл), объединенные экстракты промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 1,04 г (S)-N-{[1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3- карбоксамида с т.пл. 52-54^oC, []_D -35,3^o, (c = 1,024, в метаноле).

Пример 25
Смесь 0,57 г (S)-4-аминометил-1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)пиперидина и 0,27 г 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл ксилола кипятят с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка для отделения воды в течение 6 часов. От охлажденной реакционной массы отгоняют в вакууме растворитель и растворяют остаток в 100 мл метиленхлорида. Раствор промывают водой (2 раза по 100 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 0,15 г масла, которое растворяют в 10 мл метанола и прибавляют 0,04 г фумаровой кислоты. Растворитель отгоняют в вакууме и получают 0,19 г дифумарата (S)-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6- метилпиридин-2-карбоксамида в виде твердого вещества бежевого цвета с т.пл. 81-3^oC, []_D -39,6^o, (c = 0,389, в метаноле).

Пример 26
К 50 мл тионилхлорида отдельными порциями прибавляют 4,86 г 2-метоксипиридин-3-карбоновой кислоты и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения отгоняют в вакууме избыток тионилхлорида, растворяют остаток в 100 мл метиленхлорида и прибавляют раствор 7,3 г 4-аминометил-1-трет. -бутоксикарбонилпиперидина в 100 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, выливают в 200 мл воды, органическую фазу промывают 100 мл воды, водным 2 М раствором щавелевой кислоты (2 раза по 100 мл), 1 М соляной кислотой (100 мл), 2 М водным раствором бикарбоната натрия (2 раза по 150 мл), затем водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с петролейным эфиром с т.кип. 60-80^oC в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 2,06 г N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4- пиперидил)метил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамида.

К раствору 2,06 г полученного на предыдущей стадии вещества в 25 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл сухого ацетонитрила, добавляют 12,0 г карбоната калия, а затем раствор 2,33 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в 15 мл сухого ацетонитрила и при перемешивании кипятят смесь с обратным холодильником в течение 24 часов. Охлажденную реакционную массу фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида, раствор промывают водой (2 раза по 200 мл) и сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 1,21 г хлористоводородной соли (0,6 моля HCl) (S)-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} -2- метоксипиридин-3-карбоксамида в виде гидрата с 0,9 моля воды с т.пл. 72 -75^oC, []_D -47,3^o, (c = 0,226, в метаноле).

Пример 27
Из 55,6 мл 2,5 М раствора бутиллития в гексане при комнатной температуре отгоняют в вакууме растворитель, образующееся при этом вязкое масло в атмосфере азота охлаждают до -78^oC и медленно прибавляют предварительно охлажденный раствор 15,6 г трет.-бутилата калия в 280 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют по каплям 20,0 г 3,4-дифторанизола, поддерживая температуру реакции ниже -60^oC. Образующийся коричневый раствор 2 часа перемешивают при температуре -78^oC, добавляют 10,8 мл сухого диметилформамида, дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры и выдерживают в течение 18 часов. Прибавляют 200 мл воды, экстрагируют смесь серным эфиром (3 раза по 300 мл), объединенные экстракты промывают водным 40%-ным раствором хлорида лития (100 мл), 200 мл воды и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают 23,0 г оранжевого масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC и этилацетата в соотношении 9:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и упаривают растворитель в вакууме. Получают 2,3-дифтор-6-метоксибензальдегид в виде твердого вещества желтого цвета, выход 10,1 г.

К раствору 10,4 г 2,3-дифтор-6-метоксибензальдегида, полученного аналогично описанному выше, в 100 мл метиленхлорида в атмосфере азота при температуре ниже -20^oC при перемешивании добавляют 197,4 мл 1 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Образующемуся раствору дают нагреться до комнатной температуры и оставляют его на ночь. Затем прибавляют 200 мл метанола и после этого 100 мл воды и нагревают смесь при 40^oC в течение 2 часов. Водный слой отделяют и экстрагируют его метиленхлоридом (2 раза по 300 мл), объединенные органические фазы экстрагируют 1 М водным раствором гидроксида натрия (3 раза по 400 мл) и подкисляют объединенные экстракты концентрированной соляной кислотой. После этого экстрагируют этилацетатом (3 раза по 300 мл), эти объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют в вакууме растворитель. Получают 8,12 г 2,3-дифтор-6-гидроксибензальдегида в виде твердого вещества.

Смесь 8,1 г полученного на предыдущей стадии вещества, 11,4 г (R)-глицидил-п-толуолсульфоната и 7,03 г карбоната калия в 250 мл диметилформамида при перемешивании нагревают в течение трех дней при температуре 60^oC в атмосфере азота. Приливают 300 мл воды, экстрагируют смесь эфиром (3 раза по 400 мл), объединенные экстракты промывают 40%-ным водным раствором хлорида лития (200 мл), 200 мл воды и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель, к полученному маслу добавляют смесь серного эфира и петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC в соотношении 1:1 и декантируют полученный раствор оранжевого цвета и темно-коричневого масла. Отгоняют в вакууме растворитель от оранжевого раствора и получают 9,0 г (R)-2,3-дифтор-6-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегида в виде масла.

Раствор 9,0 г полученного на предыдущей стадии вещества и 26,47 г 57%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 500 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Прибавляют 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 500 мл метиленхлорида, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза по 300 мл), 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отгоняют в вакууме растворитель и получают сырой (R)-2,3-дифтор-6-(2,3-эпоксипропокси)фенилформиат в виде твердого вещества, выход 11,9 г.

Раствор 11,9 г полученного на предыдущей стадии неочищенного вещества в 140 мл метанола прибавляют по каплям в атмосфере азота при перемешивании к раствору метилата натрия, приготовленному растворением 1,22 г металлического натрия в 140 мл метанола, реакционную массу оставляют при комнатной температуре на 18 часов, отгоняют в вакууме растворитель и добавляют к остатку 500 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 400 мл), объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и петролейного эфира с т.кип. 40-60^oC в соотношении 1:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют растворитель в вакууме, получают 0,7 г (S)-7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола в виде масла.

При температуре 0^oC к раствору 0,7 г полученного на предыдущей стадии вещества и 0,52 г 4-диметиламинопиридина в 10 мл метиленхлорида в атмосфере азота прибавляют по каплям раствор 0,74 г п-толуолсульфохлорида в 10 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают 2 часа при температуре 0^oC, затем 1 час при комнатной температуре. Прибавляют 50 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 100 мл), объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. Получают 1,1 г (R)-7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется при стоянии.

К раствору 1,48 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 10 мл метиленхлорида прибавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 5 часов перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток прибавляют к смеси 4,3 г карбоната калия, 10 мг иодида калия и 1,1 г полученного на предыдущей стадии продукта в 100 мл ацетонитрила. Эту смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. От охлажденной смеси отгоняют в вакууме растворитель, прибавляют к остатку 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 300 мл этилацетата. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (3 раза по 300 мл), объединенные органические фазы промывают 400 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола в соотношении 9:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют в вакууме растворитель. Получают (S)-2-амино-N-{[1-(7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4- пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамид в виде сольвата с 0,2 моля этилацетата. Бледно-желтое твердое вещество, выход 0,47 г, т.пл. 127-128^oC, []_D -25,8^o, (c = 0,80, в метиленхлориде).

Пример 28
Смесь 8,2 г карбоната пирогаллола, 5,0 г (S)-эпихлоргидрина и 0,2 мл сухого пиридина в 50 мл сухого этилацетата кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют в вакууме, прибавляют 30 мл воды и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 30 минут, после этого прибавляют по каплям раствор 10 г гидроксида калия в 20 мл воды и кипятят смесь с обратным холодильником в атмосфере азота еще 30 минут. В охлажденную смесь приливают 100 мл воды, подкисляют 5 М соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2 раза по 100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток хроматографированием на силикагеле, элюируя сначала смесью этилацетата и петролейного эфира с т.кип. 60-80^oC в соотношении 1:1, затем одним этилацетатом. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, упаривают в вакууме растворитель и получают 0,8 г (S)-8-гидрокси-1,4-бензодиоксан-2-илкарбинола.

К раствору 0,8 г полученного на предыдущей стадии вещества и 0,64 г 4-(диметиламино)пиридина в 50 мл метиленхлорида при температуре 0^oC прибавляют по каплям при перемешивании в атмосфере азота 2,48 г ангидрида трифторметансульфокислоты. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 18 часов, после этого промывают 100 мл воды и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 1,10 г (R)-8-трифторметансульфонилокси-1,4- бензодиоксан-2-илметил-трифторметансульфоната.

К раствору 0,9 г полученного по аналогии с примером 2 2-амино-N-[(1-трет. -бутоксикарбонил-4-пиперидил)метил] пиридин-3-карбоксамида в 25 мл метиленхлорида прибавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и 2 часа перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 5,0 г карбоната калия и затем раствор 1,03 г полученного на предыдущей стадии продукта в 10 мл сухого ацетонитрила. Эту смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов, охлаждают, фильтруют и отгоняют в вакууме растворитель. Остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида, промывают водой (2 раза по 100 мл) и сушат над сульфатом магния. Отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют и отгоняют в вакууме растворитель. Получают (S)-2-амино-N-{[1-(8-трифторметансульфонилокси-1,4- бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид в виде бесцветного твердого вещества, выход 0,17 г, т.пл. 52-55^oC, []_D -21,9^o, (c = 0,2925, в метаноле).

Пример 29
К суспензии 5,0 г пиридин-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота прибавляют 6,58 г N, N’-карбонилдиимидазола и продолжают перемешивание до прекращения выделения газа (около двух часов), затем прибавляют 8,2 г N-бензилиден-1-(4-пиперидил)метиламина и перемешивают реакционную массу в течение 18 часов. Упаривают растворитель и получают вязкое желтое масло, которое перемешивают с 200 мл 1 М водного раствора бисульфата калия в течение 18 часов. Смесь промывают метиленхлоридом (2 раза по 250 мл), с помощью 5 М водного раствора гидроксида натрия устанавливают в ней значение pH 14 и после этого экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 250 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 4-(аминометил)-1-(2-пиридилкарбонил)пиперидин в виде вязкого желтого масла, выход 5,2 г.

Смесь 3,0 г полученного на предыдущей стадии вещества, 4,86 г (R)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил-п-толуолсульфоната, 200 мг иодида калия и 9,45 г карбоната калия в сухом ацетонитриле кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме и очищают остаток с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью метиленхлорида и технического метилированного спирта в соотношении 20:1. Содержащие целевой продукт фракции объединяют, отгоняют в вакууме растворитель, остающееся вязкое желтое масло (2,87 г) растворяют в 10 мл горячего этанола и смешивают с раствором 0,76 г фумаровой кислоты в 10 мл горячего этанола. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток обрабатывают 250 мл серного эфира. Получают сольват соли 4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил] -1-(2- пиридилкарбонил)пиперидина, в которой на моль основания приходится 1,2 моля фумаровой кислоты, 0,5 молей гидратной воды и 0,4 моля сольватного этанола. Твердое вещество, т.пл. около 55^oC (разл.), []_D -42,9^o, (c = 0,8135, в метаноле).

Примеры лекарственных форм предлагаемой композиции.

а) Капсулы
При получении капсул размалывают и смешивают 10 весовых частей активного вещества формулы (I) и 240 весовых частей лактозы. Смесью заполняют капсулы из твердого желатина таким образом, чтобы каждая капсула содержала равную часть взятой дозы активного соединения.

б) Таблетки
Таблетки получают из следующих далее ингредиентов, вес.ч.:
Активное вещество формулы (I) – 10
Лактоза – 190
Кукурузный крахмал – 22
Поливинилпирролидон – 10
Стеарат магния – 3
Активное вещество, лактозу и часть крахмала измельчают, смешивают и гранулируют образующуюся смесь с раствором поливинилпирролидона в этаноле. Сухой гранулят смешивают со стеаратом магния и с остатком крахмала. Эту смесь компримируют на машине для таблетирования таким образом, чтобы каждая таблетка содержала равную часть взятой дозы активного соединения.

в) Таблетки с энтеросолюбельным покрытием, распадающиеся в кишечнике
Таблетки изготавливают по описанному выше в п. б) способу. Для того чтобы таблетки распадались в кишечнике, на них обычным способом наносят покрытие, используя для этого раствор в смеси этанола с метиленхлоридом в соотношении 1: 1, содержащий 20% фталата ацетата целлюлозы и 3% диэтилфталата.

г) Суппозитории
Для приготовления суппозиториев в 1300 весовых частях триглицеридной основы для суппозиториев равномерно распределяют 100 весовых частей активного вещества формулы (I) и формируют из этой смеси суппозитории, каждый из которых содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента.

Формула изобретения

1. Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I

включая их фармацевтически приемлемые соли,
где g означает числа 0, 1, 2, 3 или 4;
R¹ означает а) атом галогена, б) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех, а обозначенные R¹ заместители могут быть как одинаковыми, так и разными, при условии, что g означает числа 2, 3 или 4;
U означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех;
Q означает бирадикал формулы IIa, или IIб

где
V означает связь или алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до трех;
X означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода 0, 1 или 2;
X’ означает алкиленовую цепь с числом атомов углерода от одного до четырех при условии, что общее число атомов углерода в X и X’ равно трем или четырем;
T означает ацильный остаток гетероциклической карбоновой кислоты, гетероциклический фрагмент (Het) которой представлен следующими остатками: 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3-, 4- или 8-хинолинил, каждый из которых может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей а) атом галогена, б) алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, в) алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, г) алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одного до трех, д) аминогруппу, е) 1-пирролильную группу.

2. Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I по п.1, в которой g означает числа 0, 1 или 2; R¹ означает атом галогена (например, атом фтора, хлора или брома), незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, алкоксильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена алкилсульфонилоксигруппу с числом атомов углерода от одного до трех; U означает метиленовую группу; Q означает группу формулы IIa или IIб; V означает метиленовую группу; X и X’ оба означают этиленовую группу, а гетероциклический фрагмент представлен 2-, 3- или 4-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями из группы, включающей метил, метоксигруппу, атом галогена, метилтиольную группу, 1-пирролильную группу и аминогруппу.

3. Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I по п.1 или 2, в которой гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом, 3-пиридилом, 8-хинолинилом или 2-тиенилом, и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой, метильной, метоксильной, 1-пирролильной, метилтиольной группой или атомом брома.

4. Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I по пп.1 – 3, в которой гетероциклический фрагмент представлен 2-пиридилом или 3-пиридилом и каждый из этих остатков может быть незамещен или замещен аминогруппой.

5. Производные амидов карбоновых кислот с гетероциклическими заместителями общей формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
2-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}пиридин-2-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(7-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}хинолин-8-карбоксамид;
N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7-фтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-2-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(8-метил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}-6-метилпиридин-3-карбоксамид;
3-амино-N-{ [1-(1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамид;
3-амино-N-{[1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}тиофен-2-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-2-метилпиридин-3-карбоксамид;
1-(2-аминоникотиноил)-4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил]пиперидин;
2-амино-N-{ [1-(8-трифторметил-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(7-бром-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил} пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}хинолин-8-карбоксамид;
N-{ [1-(8-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид;
N-{ [1-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил] метил}2-метоксипиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{[1-(7,8-дифтор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил} пиридин-3-карбоксамид;
2-амино-N-{ [1-(8-трифторметансульфонилокси-1,4-бензодиоксан-2-илметил)-4-пиперидил]метил}пиридин-3-карбоксамид;
4-[N-(7-хлор-1,4-бензодиоксан-2-илметил)аминометил] -1-(2-пиридилкарбонил)пиперидин;
а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений в виде индивидуальных энантиомеров, рацематов или других смесей энантиомеров.

6. Композиция, обладающая способностью ингибиторов 5-HT_1A, и/или ₁, и/или _2A, и/или _2D, и/или D₂ рецепторы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п.1, или его соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 03.07.2002

Извещение опубликовано: 20.11.2004 БИ: 32/2004