Патент на изобретение №2169005

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции с антигипертензивным действием. Композиция включает спрессованные гранулы, средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь эналаприла малеата с наполнителем на несущей матрице, выполненной из крахмала, соль стеариновой кислоты и тальк. Получают состав путем увлажнения смеси эналаприла малеата с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала, сахарида и, необязательно, талька, крахмальным клейстером с последующими влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, добавлением соли стеариновой кислоты и талька и прессованием смеси. Композиция обладает повышенной стабильностью при хранении и прочностью. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения различных форм артериальной гипертензии, реноваскулярной гипертензии, сердечной недостаточности, вторичной гипертензии на фоне диабетической нефропатии.

Эналаприла малеат (или (S)-1- [N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]- L-аланил] -L- пролина малеат (1:1)) относят к группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.426]. Терапевтическое действие эналаприла малеата обусловлено его метаболизмом в организме до эналаприлата, что приводит к подавлению образования ангиотензина II – мощного сосудосуживающего агента. В результате снижается артериальное давление и при этом не происходит увеличения частоты сердечных сокращений. Наличие указанных эффектов явилось предпосылкой широкого применения эналаприла малеата в медицинской практике в качестве антигипертензивного средства.

В Европейском патенте N 12401, 1980 г., описана фармацевтическая композиция с антигипертензивным действием следующего состава, мас.%:
Активное вещество – 13,1
Микрокристаллическая целлюлоза – 43,2
Крахмал – 43,2
Стеарат магния – 0,5
Композиция содержит в качестве действующего вещества основание эналаприла.

Результаты проведенных в дальнейшем исследований показали, что малеат эналаприла неустойчив в фармацевтических препаратах. Более того, оказалось, что это соединение несовместимо со многими вспомогательными веществами, которые ускоряют его разложение. Так, в патенте США N 5562921, 1996 г., сообщается, что для получения стабильного препарата на основе эналаприла малеата необходимо избегать применения таких эксципиентов, как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, стеарат магния/кальция. Однако отсутствие всех вышеперечисленных ингредиентов препятствует получению таблетной массы с необходимыми технологическими параметрами для успешного проведения последующей операции прессования.

В связи с этим было предложено несколько вариантов решения данной проблемы. Для повышения стабильности в состав лекарственного средства вводят стабилизаторы – например, аскорбиновую кислоту (патент США N 4793998, 1988 г.), или переводят активный компонент в более стабильное производное эналаприла (ЕР N 0545194, A1, 1993 г.). Однако указанные решения имеют ряд существенных недостатков. Введение в состав стабилизаторов увеличивает количество балластных веществ, поставляемых с препаратом в организм, и ухудшает качество готовой лекарственной формы (прочность), а применение нового производного эналаприла может исказить фармакологические свойства препарата.

В патенте РФ N 2140261, 1999 г., была предложена фармацевтическая композиция на основе эналаприла малеата, включающая спрессованные гранулы размером 0,75 мм, опудренные смесью крахмала и стеарата магния или кальция, которые содержат смесь активного вещества на матрице из поливинилпирролидона с крахмалом и лактозой, при следующем содержании ингредиентов в лекарственной форме, м.ч.:
Эналаприла малеат – Терапевтически эффективное количество,
Лактоза – 48-52
Крахмал – 33-42
Поливинилпирролидон – 1-2
Стеарат кальция или магния – 1
Указанную фармацевтическую композицию, выбранную нами в качестве прототипа, получают путем смешения действующего вещества с лактозой и крахмалом, увлажнения смеси спиртовым раствором поливинилпирролидона, влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, опудривания и формования гранул.

Полученная твердая лекарственная форма эналаприла малеата характеризуется удовлетворительной механической прочностью и стабильностью, однако указанный качественный и количественный состав ингредиентов не позволяет получить приемлемых показателей высвобождения активного вещества. Применение предварительно измельченных гранул (до 0,75 мм) и введение крахмала в опудривающий состав позволяет только частично решить эту проблему, значительно улучшая распадаемость лекарственной формы (до 2-3 мин), но не скорость высвобождения активного вещества из препарата в целом, которая возрастает не так существенно.

При создании изобретения – фармацевтической композиции на основе эналаприла малеата ставилась задача увеличить скорость высвобождения активного вещества из лекарственной формы при удовлетворительной стабильности и прочности последней.

Техническим результатом, получаемым при реализации заявленного изобретения, является то, что новая фармацевтическая композиция с антигипертензивным действием легко высвобождает активное вещество, что обеспечивает высокую скорость абсорбции эналаприла малеата и соответственно повышает его биодоступность, при этом композиция устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет), соответствует требованиям нормативных документов и, таким образом, расширяет арсенал лекарственных препаратов, пригодных для применения в терапевтической практике; а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью.

Указанный технический результат достигается тем, что в предлагаемой фармацевтической композиции, включающей спрессованные гранулы со средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь эналаприла малеата с крахмалом и сахаридом на несущей матрице и соль стеариновой кислоты, матрица выполнена из крахмала и композиция дополнительно содержит тальк при следующем содержании указанных ингредиентов, м.ч.:
Эналаприла малеат – Терапевтически эффективное количество,
Крахмал – 8 – 32,5
Сахарид – 55 -103
Тальк – 0,4-5
Соль стеариновой кислоты – 1
Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.

Согласно изобретению заявляемая композиция представляет спрессованные опудренные гранулы, которые содержат активное вещество – эналаприла малеат, смешанное с наполнителем, и несущую матрицу, выполненную из крахмала. Активное вещество находится в тесном контакте с указанными матрицами. В качестве наполнителя применяют комбинацию сахарида, крахмала и, необязательно, талька. Сахарид означает моно-, ди- или полисахарид или смесь сахаров. Примерами таких веществ являются сахароза, лактоза, глюкоза, ксилит, сорбит и другие сахара, предпочтительно сахароза и лактоза.

Введение в состав композиции, имеющей вышеуказанную структуру, в качестве целевой добавки талька наряду с применением в заявленных пределах других вспомогательных веществ позволило существенно повысить скорость высвобождения активного вещества и обеспечить высокие показатели высвобождения. Так, через 30 мин в среду растворения переходит более 96% эналаприла малеат, а через 45 мин – практически 100% (по Государственной Фармакопее XI издания (ГФ XI) – не менее 75% через 45 мин). Фармакокинетические исследования заявляемой композиции, проведенные на кроликах – самцах породы шиншилла с массой тела 3,15 – 3,35 кг после однократного введения препарата per os в дозе 10 мг, показали, что относительная биодоступность новой фармацевтической композиции по сравнению с известной составляет 113%, при этом концентрация активного вещества в крови после введения эквивалентных доз была через 30 мин у предлагаемого состава в 3,9 раза выше и через 1 час – на 27% выше, чем у препарата сравнения.

В соответствии с изобретением размер гранул не требует таких жестких ограничений, как в прототипе (0,75 мм), и составляет преимущественно не более 3 мм, предпочтительно не более 2,5 мм.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов.

Количество активного ингредиента в композиции определяется терапевтической целесообразностью и его высшей разовой дозой (40 мг) и может составлять от 0,5 до 40 мг. Однако эти пределы не являются строго лимитированными. Предпочтительное содержание эналаприла малеата в единичной дозе составляет 5 или 10 мг.

Заявляемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает высокую точность дозирования действующего ингредиента.

Способ получения нового фармацевтического состава включает увлажнение смеси эналаприла малеата с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала, сахарида и, необязательно, талька, крахмальным клейстером и последующие влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, добавление соли стеариновой кислоты и талька и прессование смеси.

Увлажнение крахмальным клейстером смеси эналаприла малеата с наполнителем и добавление к сухим гранулам талька и соли стеариновой кислоты обеспечивает хорошую адгезию активного вещества и вспомогательных добавок. В результате готовый препарат имеет удовлетворительную прочность и уменьшается отбраковка таблеток в ходе прессования и последующей фасовки. Предпочтительное массовое соотношение увлажнителя (крахмального клейстера) и увлажняемой массы составляет 1:(3,2-7,9).

Для улучшения однородности таблетируемой смеси состав, добавляемый к сухим гранулам, может дополнительно содержать крахмал при следующем соотношении соли стеариновой кислоты, талька и крахмала – 1:(0,26-5): (0,2-0,45).

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям нормативных документов (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Целью клинической апробации предлагаемого состава являлось изучение его клинической эффективности и переносимости при лечении больных с артериальной гипертонией (АГ). Испытания были проведены на 20 больных, из них женщин – 16, мужчин – 4, в возрасте от 44 до 68 лет (средний возраст 59,6 лет) с длительностью АГ от года до 12 лет (в среднем 4,3 года). 12 больных имели 1 степень 2 стадию АГ, 8 больных – 2 степень 2 стадию АГ. Из сопутствующих заболеваний у 6 больных имелся сахарный диабет 2 типа средней степени тяжести, у 4 больных – хронический аутоиммунный тиреоидит в состоянии эутиреоза. У 6 больных – ишемическая болезнь сердца со стабильной стенокардией без явлений недостаточности кровообращения. У 2 больных – ожирение по андроидно-висциральному типу с индивидуальной массой тела от 30 до 34 кг/кв.м и с гиперлипидемией, что трактовалось как метаболический X-синдром.

Испытания проводились в 3 фазы:
1 фаза – наблюдение за состоянием больного и колебаниями артериального давления в течение 7 дней без применения гипотензивных препаратов с определением артериального давления в ортостазе. Определение артериального давления проводилось трижды в сутки, утром после пробуждения, в середине дня и перед сном. Цифры систолического артериального давления (САД) в этот период колебались от 160 до 180 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) 95-110 мм рт. ст. В этот период у больных регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ), проводился клинический анализ крови с определением тромбоцитов, биохимический анализ крови, анализ мочи. 4 больным в этот период приходилось назначать сублингвально прием клофелина 0,075 мг при повышении САД до 180 мм рт. ст. из-за появления головных болей.

2 фаза – назначение заявляемой композиции с начальной дозы – 5 мг в сутки в течение следующих 7 дней. У 3 больных за этот период артериальное давление стойко удерживалось ниже 140/90 мм рт.ст., у остальных 17 больных отмечались колебания артериального давления. После увеличения дозы препарата до 10 мг один раз в сутки оставались утренние подъемы артериального давления до 160/100 мм рт.ст. После назначения препарата в два приема (2 х 5 мг) артериальное давление нормализовалось у 6 больных. 11 больным доза была постепенно, с интервалом в 7 дней увеличена до 20 мг (1 раз) в сутки, но нормализация артериального давления была достигнута только после перевода больных на два приема препарата по 10 мг. Продолжительность 2 фазы у разных больных составляла от 1 до 4 недель.

3 фаза продолжалась у всех больных 4 недели – при амбулаторном наблюдении с самостоятельным ведением больным дневника измерения артериального давления сидя и стоя. В конце 3 фазы испытания проводился контроль лабораторных показателей, исследованных в 1 фазе. Побочных явлений, аллергических реакций выявлено не было.

Оценка испытаний препарата проводилась по следующей схеме.

А. ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Отличная – ДАД снизилось до 90 мм рт.ст. или ниже.

Хорошая – ДАД снизилось не менее чем на 10 мм рт.ст., но не до 90 мм рт. ст.

Удовлетворительная – ДАД снизилось на 5-9 мм рт.ст.,
Отсутствует – ДАД не снизилось или повысилось.

Б. ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Отличная – побочные эффекты отсутствуют.

Хорошая – легкие и временные побочные явления, исчезающие самое большее через 2 недели.

Удовлетворительная – побочные эффекты, беспокоящие больного, но исчезающие после снижения дозы.

Плохая – побочные эффекты, ведущие к досрочному прекращению лечения.

По окончании исследования была сделана следующая оценка применения нового состава. Эффективность: отличная – у 16 больных, хорошая – у 4 больных, переносимость – отличная (отсутствуют побочные действия у 20 больных). Патологических изменений лабораторных показателей со стороны клинического, биохимического анализов крови, анализов мочи, ЭКГ не выявлено.

Таким образом, заявляемая фармацевтическая композиция оказывает достаточное гипотензивное действие у больных с АГ в дозе от 5 до 10 мг в сутки при применении один или 2 раза в сутки. При 8-недельном применении новой композиции отсутствовали побочные эффекты и аллергические реакции. Следовательно, у всех больных выявлен положительный клинический эффект применения заявляемого средства и его можно рекомендовать для медицинского применения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь просеянных порошков эналаприла малеата (3 г), молочного сахара (48,0 г, 103 м.ч.) и сухого картофельного крахмала (15,0 г, 32,1 м.ч. ) увлажняют 10 г 1,5% крахмального клейстера (общее содержание крахмала в лекарственной форме 32,5 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 3,5 мм и сушат. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту со средним размером частиц не более 2,5 мм (преимущественно 1,5 – 2,5 мм) добавляют смесь 2,3 г талька (5 м.ч) и 0,46 г стеарата магния (1 м.ч.). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки со средней массой 0,23 г (10 0,75 мг эналаприла малеата) удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток – 2 мин (по ГФ XI – не более 15 мин), растворение за 30 мин в воде – 99,7% (по ГФ XI – не менее 75% через 45 мин), однородность дозирования – соответствует требованиям ГФ XI, прочность -3,0 кг.

Пример 2. Смесь просеянных порошков эналаприла малеата (3,0 г), сахарозы (84,5 г, 55 м.ч.) и сухого картофельного крахмала (11,3 г, 7,36 м.ч.) увлажняют 30,7 г 3,2% крахмального клейстера (общее содержание крахмала в препарате 8 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята через сетку с диаметром отверстий 3,5 мм и сушат. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту со средним размером частиц не более 0,7 мм добавляют смесь 0,61 г талька (0,4 м.ч.) и 1,52 г стеарата кальция (1 м.ч.). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки со средней массой 0,17 г (5 0,5 мг эналаприла малеата) удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток – 2 мин (по ГФ XI – не более 15 мин), растворение за 30 мин в воде – 98,4% (по ГФ XI – не менее 75% через 45 мин), однородность дозирования – соответствует требованиям ГФ XI, прочность – 3,8 кг.

Пример 3. Смесь просеянных порошков эналаприла малеата (3 г), молочного сахара (40,8 г, 55 м.ч.), сухого картофельного крахмала (23,4 г, 31,54 м.ч.) и 0,1 г талька увлажняют крахмальным клейстером (из 0,48 г крахмала – 2% от общего количества крахмала в препарате и 8,0 г воды), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. К измельченному грануляту со средним размером частиц не более 3,0 мм добавляют 1,15 г смеси, состоящей из 193 мг талька (общее содержание талька в лекарственной форме – 0,4 м.ч.), 732 мг стеарата магния (1 м. ч. ) и 225 мг крахмала (общее содержание крахмала в лекарственной форме – 32,5 м. ч. ). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки со средним содержанием эналаприла малеата 10 мг удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток – 3 мин (по ГФ XI – не более 15 мин), растворение за 30 мин в воде – 96,2% (по ГФ XI – не менее 75% через 45 мин), однородность дозирования – соответствует требованиям ГФ XI, прочность – 3,0 кг.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая спрессованные гранулы, которые содержат смесь эналаприла малеата с крахмалом и сахаридом на несущей матрице и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что средний размер гранул составляет не более 3,0 мм, несущая матрица выполнена из крахмала и композиция дополнительно содержит тальк при следующем содержании указанных ингредиентов, мас.ч.:
Эналаприла малеат – Терапевтически эффективное количество
Крахмал – 8 – 32,5
Сахарид – 55 – 103
Тальк – 0,4 – 5
Соль стеариновой кислоты – 1
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что средний размер гранул не превышает 2,5 мм.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что 1 – 8% от общей массы крахмала содержится в виде несущей матрицы.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 – 3, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержание в единичной дозе эналаприла малеата составляет 5 или 10 мг.

6. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем увлажнения смеси эналаприла малеата с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала, сахарида и, необязательно, талька, крахмальным клейстером с последующим влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, добавлением соли стеариновой кислоты и талька и прессованием смеси.

7. Способ по п.6, где массовое соотношение крахмального клейстера и смеси эналаприла малеата с наполнителем составляет 1 : (3,2 – 7,9).

8. Способ по пп.6 и 7, в котором состав, добавляемый к сухим гранулам, дополнительно содержит крахмал при следующем массовом соотношении соли стеариновой кислоты, талька и крахмала – 1 : (0,26 – 5) : (0,2 – 0,45) соответственно.