Патент на изобретение №2169000

(54) ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТА IRIDACEAE, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО И СПОСОБ КОСМЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Применение экстракта клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae в фармацевтической композиции в качестве антагониста CGRP и/или вещества Р. Косметические или фармацевтические композиции, содержащие экстракт клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae и продукт с раздражающим действием или соединение, снижающее синтез или активность медиатора воспаления. Способ косметологического лечения, включающий использование одной из композиций. Изобретение позволяет получать и применять стандартизированный материал для терапевтического и косметологического лечения кожи, волос и слизистых оболочек. 7 с. и 46 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к композициям, содержащим экстракт клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae, к использованию указанных экстрактов в качестве антагонистов CGRP (протеина, связанного с геном кальцитонина) и/или вещества P и к способу косметологического лечения, включающего одну из указанных композиций.

Известно, что экстракты клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae описаны в уровне техники, но их свойства, отличаются от свойств, представленных в настоящей заявке.

В действительности, Гарнье [Garnier “Ressources medicinales de la flore francaise” (Медицинские ресурсы французской флоры) (1961, Vigot Freres, pp. 277-285)] описывает экстракт шафрана в качестве средства, усиливающего менструацию, а также обладающего спазмолитическим действием.

В патентной заявке JP-A-07173148 описаны экстракты Iridaceae, содержащие генистеин, соединение, обладающее эстрогенной, антибактериальной, антиоксидантной и/или противоопухолевой активностью.

В заявке на Японский Патент JP-A-62289509 описываются косметические композиции, предназначенные для облегчения укладки волос, которые содержат по меньшей мере один экстракт Iridaceae.

В заявке на Японский Патент JP-A-62289509 описываются косметические композиции для местного применения, которые содержат экстракт Iridaceae, состав которого рассчитан для ухода за проблемной кожей.

Заявитель продемонстрировал, после длительных исследований, специфические свойства экстракта Iridaceae (в качестве антагониста вещества P, антагониста CGRP) и предложил использовать по меньшей мере один экстракт клеток по меньшей одного растения из семейства Iridaceae в качестве антагониста вещества P и/или антагониста CGRP в косметических композициях или для получения фармацевтических композиций.

В приведенном ниже описании термин “клетки Iridaceae” следует понимать как “клетки по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae”. Аналогично, термин “экстракт Iridaceae” следует понимать как “экстракт клеток Iridaceae” и, следовательно, как “экстракт клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae”.

Экстракт клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae, может представлять собой экстракт, приготовленный из любого растительного материала, полученного из семейства Iridaceae, при этом указанный материал получают из культуры, выращиваемой in vitro.

Селекционное окружение, создаваемое определенными физико-химическими условиями, которые поддерживают в ходе роста растительных клеток in vitro, делает возможным получать стандартизованный растительный материал, пригодный для последующей работы в течение всего года, в отличие от растений, культивированных in vitro.

В контексте настоящего описания способ получения культуры in vitro охватывает весь диапазон методик, известных любому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области, которые позволяют получать искусственным образом растение или его часть.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением указанный экстракт может представлять собой, например, экстракт органа или даже клеток органа по меньшей мере одного представителя Iridaceae, получаемого в культуре in vitro (это могут быть корень, стебель, лист) или, альтернативно, это может быть также экстракт из недифференцированных клеток по меньшей мере одного представителя Iridaceae.

Предпочтительно используют экстракт, получаемый из недифференцированных клеток, получаемых, в свою очередь, из культуры in vitro.

В контексте настоящего описания термин “недифференцированные клетки растения” означают любую растительную клетку, не проявляющую каких-то определенных специфических характеристик и которая способна жить сама по себе, вне зависимости от других клеток. Эти недифференцированные растительные клетки могут проявлять способность, под воздействием индуцирующего фактора, к дифференциации, соответствующей возможностям, заложенным в их геноме.

В соответствии с выбранным способом культивирования и в особенности в зависимости от применяемой культуральной среды можно получать из одного и того же эксплантата недифференцированные растительные клетки, обладающие различными характеристиками.

Семейство Iridaceae (или Irid) включает около 750 видов.

Растения семейства Iridaceae используют в основном в связи с их ароматизирующими или декоративными свойствами.

В числе представителей родов семейства Iridaceae, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, можно указать, в качестве примера, Romulea, Crocus (шафран), Iris (касатик), Gladiolus (гладиолус), Sisyrinchium или Hermodactylus.

В качестве растительного материала, пригодного для использования, можно отметить материал, получаемый из Iris germanica, Iris florentina, Iris pallida, Crocus versicolor, Romulea bulbucodium или Gladiolus communis.

Более конкретно, в соответствии с настоящим изобретением используют растительный материал, полученный из Iris и более конкретно, из Iris pallida.

В настоящем изобретении может быть использован любой метод экстракции, известный каждому специалисту, обладающему средним уровнем знаний в данной области.

В частности можно отметить спиртовые, в особенности этанольные, экстракты и водно-спиртовые экстракты.

Может быть также использован экстракт, полученный по методу, описанному в заявке на французский патент под номером 95-02379.

В соответствии с указанной заявкой на первой стадии растительный материал помещают в водный раствор при пониженной температуре, а на второй стадии суспендированные частицы удаляют из водного раствора, полученного на первой стадии, и затем на третьей стадии стерилизуют водный раствор, полученный на второй стадии. Этот водный раствор соответствует рассматриваемому в настоящем описании экстракту.

Кроме того, первая стадия может быть с успехом заменена простой операцией замораживания растительных тканей (например, при температуре -20^oC), после чего проводят водную экстракцию, охватывающую вторую и третью стадии, описанные выше.

Варианты приготовления экстрактов, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, приведены далее в примерах.

Предметом настоящего изобретения является также косметическая или фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один экстракт растительного материала по меньшей мере из одного представителя Iridaceae, определенного выше.

В контексте настоящего описания термин “активный ингредиент” означает любую молекулу или экстракт, обладающие способностью модифицировать или модулировать функцию по меньшей мере одной данной биологической системы.

В организме млекопитающих имеются полипептиды, относящиеся к семейству тахикининов, которые индуцируют быстрое сокращение гладкомышечных волокон. Среди соединений этого семейства можно отметить b-нейрокинин, а-нейрокинин и вещество P.

Вещество P представляет собой полипептидный химический компонент (ундекапептид), продуцируемый и высвобождаемый нервными окончаниями. Местоположение вещества P является специфичным и связано с нейронами, расположенными как в центральной нервной системе, так и в органах, расположенных на периферии. В этой связи различные органы или ткани получают афферентные импульсы от нейронов, несущих вещество P; в частности к ним относятся слюнные железы, желудок, поджелудочная железа, кишечник (в последнем случае распределение вещества P подвергается регуляции под влиянием Мейсснеровских и Ауэрбаховских сплетений), сердечно-сосудистая система, щитовидная железа, кожа, радужная оболочка глаза и реснитчатые тела, мочевой пузырь и, разумеется, центральная и периферическая нервная система.

В связи с распределением вещества P по всему организму избыточный синтез и/или высвобождение вещества P может сопровождаться различными нарушениями.

Вещество P принимает участие, в частности, в процессе трансмиссии и в заболеваниях центральной нервной системы (таких, например, как беспокойство, психозы, нейропатии, нейродегенеративные нарушения типа, включающего сенильную деменцию Альцгеймера, деменцию больных СПИДом, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, синдром Корсакова, множественный склероз, шизофрения), в заболеваниях дыхательных путей (таких, например, как бронхопневмония) и в заболеваниях воспалительной природы (таких как, например, ревматоидный артрит), в аллергических синдромах (таких как, например, астма, аллергический ринит, аллергический фарингит, крапивница, атопический дерматит), в желудочно-кишечных заболеваниях (таких как, например, язва, колит, болезнь Крона), в кожных заболеваниях (таких как, например, псориаз, заболевания, сопровождающиеся зудом, герпес, фотодерматоз, атопический дерматит, контактный дерматит, лишай, пруриго, зуд, эритема, в частности солнечная эритема, укусы насекомых), при фиброзах и других состояниях, связанных с нарушением процесса созревания коллагена (таких как, например, склеродерма), при сердечно-сосудистых заболеваниях, нарушениях, связанных с сосудистыми спазмами (таких, например, как мигрень, болезнь Рейно), при иммунологических нарушениях, при нарушении функционирования мочевого тракта (таких как, например, недержание мочи, цистит), при ревматических заболеваниях, в случае некоторых дерматологических заболеваний (таких как экзема) и в ряде офтальмологических состояний (таких, например, как конъюктивит, увеит, зуд в глазной области, боль в глазной области, раздражения).

Использование антагониста вещества P представляет собой терапевтическую альтернативу, эффективную в случае всех вышеприведенных состояний.

В контексте настоящего описания термин “антагонист вещества P” означает любое соединение, способное ингибировать частично или даже полностью биологический эффект вещества P. В частности вещество, рассматриваемое как антагонист вещества P, должно индуцировать соответствующую фармакологическую реакцию (включающую какой-то вариант его прикрепления к рецептору вещества P), в особенности в одном из следующих тестов:
– вещество-антагонист должно снижать выделение плазмы через сосудистую стенку, индуцированное капсаицином или антидромной нервной стимуляцией, или
– вещество-антагонист должно вызывать ингибирование сокращения гладкой мускулатуры, вызванное введением вещества P.

До настоящего времени антагонисты вещества P использовали для лечения указанных выше заболеваний и нарушений. В настоящее время в этом контексте можно указать следующие документы: US-A-4472305, US-A-4839465, ЕР-A-101929, ЕР-A-333174, ЕР-A-336230, ЕР-A-394989, ЕР-A-443132, ЕР-A-498069, ЕР-A-515681, ЕР-A-517589, WO-A-92/22569, GB-A-2216529, ЕР-A-360390, ЕР-A-429366, ЕР-A-430771, ЕР-A-499313, ЕР-A-514273, ЕР-A-514274, ЕР-A-514275, ЕР-A-514276, ЕР-A-520555, ЕР-A-528495, ЕР-A-532456, ЕР-A-545478, ЕР-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116, EP-A-522808 и WO-A-93/01165.

Однако ни в одном из приведенных выше документов не рассматривается или не предполагается, что экстракт по меньшей мере одного представителя семейства Iridaceae может обладать антагонистической в отношении вещества P активностью, определенной выше, и поэтому может использоваться для лечения указанных выше нарушений.

Заявитель обнаружил, что экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae соответствует необходимым характеристикам для антагониста вещества P и поэтому может использоваться в качестве антагониста вещества P.

CGRP представляет собой химический компонент полипептидной природы, продуцируемый и высвобождаемый нервным окончанием.

Местоположение CGRP специфично и связано с чувствительными нервными волокнами (C-фибриллами). Так, различные органы или ткани получают афферентные импульсы от нейронов, несущих CGRP; в частности к ним относятся слюнные железы, желудок, поджелудочная железа, кишечник, сердечно-сосудистая система, щитовидная железа и кожа.

В связи с распределением CGRP по всему организму избыточный синтез и/или высвобождение CGRP может сопровождаться различными нарушениями,
К ним относятся, в частности, респираторные заболевания, аллергические заболевания, кожные заболевания, в частности такие дерматологические состояния, как экзема, пруриго, розовые угри.

Использование антагониста CGRP представляет собой альтернативный способ лечения, эффективный в случае вышеприведенный состояний.

Под антагонистом CGRP следует понимать любое вещество, способное ингибировать частично или даже полностью биологический эффект CGRP.

В частности вещество, рассматриваемое как антагонист CGRP, должно индуцировать соответствующую фармакологическую реакцию (включающую какой-то вариант его прикрепления к рецептору CGRP), в особенности в одном из следующих тестов:
+ вещество-антагонист должно снижать вазодилатацию, индуцированную капсаицином и/или антидромной электрической стимуляцией (наложенной на афферентный нерв) и/или
+ вещество-антагонист должно вызывать ингибирование высвобождения CGRP чувствительными нервными волокнами и/или
+ вещество-анатогонист должно вызывать ингибирование сокращения гладкой мускулатуры в выводящих сосудах, индуцированное CGRP.

Из числа известных антагонистов CGRP можно привести в качестве примера CGRP 8-37 (последовательность аминокислот от 8 до 37 на N-терминальном участке CGRP) или антитела к CGRP.

До настоящего времени не исследовалось или даже не предполагалось, что экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae может обладать антагонистической активностью по отношению к CGRP.

Заявитель обнаружил, что экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae соответствует необходимым характеристикам для антагониста CGRP и поэтому может использоваться в качестве антагониста CGRP.

Во всех приведенных в текстах примерах было отмечено наличие связи заболеваний с избыточным синтезом и/или высвобождением вещества P или с избыточным синтезом и/или высвобождением CGRP.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является косметическая или фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента, находящегося в косметически или фармацевтически приемлемой среде, по меньшей мере один экстракт растительного материала по меньшей мере из одного представителя Iridaceae, предназначенный для лечения расстройств центральной нервной системы, респираторных расстройств, аллергических синдромов, воспалений, болевых ощущений, расстройств желудочно-кишечного тракта, кожных заболеваний, фиброза, нарушения созревания коллагена, сердечно-сосудистых расстройств, расстройств, связанных с сосудистыми спазмами, иммунологических расстройств и/или заболеваний мочевых путей.

В отношении кожных нарушений известно, что некоторые виды кожи обладают большей чувствительностью, чем другие, однако симптомы чувствительной кожи были до настоящего времени недостаточно охарактеризованы, и проблемы, относящиеся к таким видам кожи, были в этой связи очень плохо определены: никто точно не знал, какие именно процессы принимают участие в сенсибилизации кожи. Некоторые считали, что чувствительной кожей является такая кожа, которая реагирует на косметические продукты, другие полагали, что это кожа, которая реагирует на различные внешние факторы, не обязательно связанные с косметическими продуктами. Более того, понятие чувствительной кожи использовали даже как синоним аллергической кожи.

Был разработан ряд тестов для исследования чувствительной кожи, например тесты с применением молочной кислоты и ДМСО, которые, как известно, являются раздражающими веществами: см, например статью Ламминтауста с соавт. (К. Lammintausta et aL, Dermatoses, 1988, 36, p. 45-49) и статью Агнера и Серупа (T. Agner and J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology, 1989, 14, p. 214-217).

В связи с отсутствием знаний о характеристиках чувствительной кожи до настоящего времени было очень трудно или даже невозможно лечить их. Фактически их лечили опосредованно, ограничивая, например, использование в косметических или дерматологических композициях продуктов с раздражающими свойствами, таких как поверхностно-активные вещества, консерванты, парфюмерные отдушки, а также использование некоторых косметически или дерматологически активных агентов.

После проведения многочисленных клинических испытаний заявитель смог определить симптомы, связанные с чувствительной кожей. Эти симптомы являются в основном субъективными признаками и представляют в основном неприятные ощущения. Неприятные ощущения следует понимать в контексте настоящего описания как более или менее болезненные ощущения, возникающие на определенном участке кожи, такие как покалывание, формикация, чесание, зуд, чувство жжения, воспаление, дискомфорт, стреляющее болевое ощущение. Симптомы, связанные с такой кожей, могут представлять собой также микрососудистые проявления кожной ткани, такие как эритемы.

Заявитель смог, кроме того, показать также, что чувствительная кожа не является аллергической кожей. В действительности, аллергическая кожа представляет собой кожу, которая реагирует на внешний агент, на аллерген, который запускает аллергическую реакцию. Это иммунологический процесс, который происходит только при наличии аллергена и который имеет место лишь у индивидуумов с повышенной чувствительностью. С другой стороны, принципиальной характеристикой чувствительной кожи является, в соответствии с данными, полученными заявителем, механизм ответной реакции на внешние факторы, которые могут оказывать воздействие на любого индивидуума, хотя у индивидуумов с так называемой чувствительной кожей реакция наступит быстрее, чем у других. Механизм этот не является иммунологическим и носит неспецифический характер.

Заявитель показал, что в группе чувствительной кожи можно осуществить разделение на две основные клинические формы, а именно: раздражаемая и/или реактивная кожа и нетолерантная кожа.

Раздражаемая и/или реактивная кожа – это кожа, которая реагирует появлением зуда, проявлением которого может быть чесание или покалывание кожи, на различные факторы внешней среды, на эмоциональные стимулы, на пищевые раздражители, ветер, натирание, бритье, мыло, поверхностно-активные вещества, жесткую воду, содержащую высокие концентрации мела, на перепады температуры и воздействие шерсти. В основном, такие признаки возникают при сухой коже, имеющей или не имеющей гнойничковой сыпи, а также при коже, проявляющей признаки эритемы.

Нетолерантная кожа – это кожа, которая реагирует появлением воспалительных ощущений, стреляющей боли, формикации и/или сыпи в ответ на различные факторы, такие как факторы внешней среды, эмоциональные факторы, пища и некоторые косметические продукты. В основном такие признаки возникают при гиперсеборрейной коже или при коже, имеющей или не имеющей угри, при наличии или в отсутствие гнойничковой сыпи, а также при наличии эритемы.

“Чувствительная” волосистая часть головы характеризуется более универсальной клинической симптоматикой: ощущения зуда, и/или покалывания, и/или воспаления запускаются в основном воздействием факторов местного характера, такими как расчесывание, мыло, поверхностно-активные вещества, жесткая вода с высокой концентрацией мела, шампуни или лосьоны. Эти ощущения обычно начинаются с воздействия таких факторов, как факторы внешней среды, эмоциональные факторы и/или пища. Часто указанные признаки сопровождаются развитием эритемы и гиперсеборреи волосистой части головы, а также появлением перхоти.

Кроме того, на некоторых анатомических участках, таких как области, содержащие кожные складки (паховая область, область половых органов, подмышечная область, подколенная область, область заднепроходного отверстия, область, расположенная под грудью или складки в области локтя), а также ноги, чувствительная кожа реагирует появлением зудящих и/или других неприятных ощущений (таких как воспаление, покалывание), связанных в основном с потоотделением, расчесыванием, действием шерсти, поверхностно-активных веществ, некоторых косметических препаратов, жесткой воды, содержащей высокие концентрации мела, и/или температурными перепадами.

Для определения, является данная кожа чувствительной или нет, заявитель также разработал тест. В действительности, после проведения множества испытаний с целью выявления чувствительной кожи было обнаружено, что имеется связь между реакцией лиц, имеющих чувствительную кожу, и реакцией, развивающейся у индивидуумов после местного нанесения капсаицина.

В ходе капсаицинового теста наносят на участок кожи площадью примерно 4 см² 0,05 мл крема, включающего 0,75% капсаицина, и отслеживают появление субъективных признаков, вызванных таким нанесением, т.е. появление покалывания, чувства жжения и зудящих ощущений. У лиц с чувствительной кожей эти признаки появляются в период от 3 до 20 минут после нанесения и сопровождаются появлением эритемы, которая возникает вначале на периферийном участке зоны нанесения.

До настоящего времени капсаицин использовали как фармацевтический препарат, используемый, в частности, для снятия болевых ощущений, локализованных на определенных участках. Капсаицин вызывает высвобождение нейропептидов, в частности CGRP и тахикининов, которые происходят из нервных окончаний эпидермиса и дермы. Заявитель обнаружил, что психопаталогические характеристики, общие для всех состояний чувствительной кожи, связаны с высоким потенциалом высвобождения нейропептидов и тахикининов и, более конкретно, CGRP и вещества P в коже. Неприятные проявления, которые может вызывать их высвобождение, определяются термином “нейрогенные” состояния.

Никем еще к настоящему времени не была установлена связь между CGRP и чувствительной кожей и/или веществом P и чувствительной кожей. Клинические проявления чувствительной кожи являются по существу субъективными: это покалывание, формикация, зудящие ощущения, стреляющие болевые ощущения, воспаление, которые иногда могут соединяться с эритемами. Эти признаки связаны с действием неспецифических внешних факторов. Появляющиеся симптомы, как правило, ограничены только областью лица, шеи и волосистой части головы, но могут иногда появляться и на всем теле.

Таким образом, заявителем было обнаружено, что одна из принципиальных характеристик чувствительной кожи связана с высвобождением CGRP и/или вещества P, и поэтому использование антагонистов CGRP и/или антагониста вещества P, включая, в частности, экстракт растительного материала по меньшей мере из одного представителя Iridaceae, может привести к достижению профилактического и/или лечебного воздействия на чувствительную кожу.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является косметическая или фармацевтическая композиция, предназначенная для чувствительной кожи, и которая отличается тем, что включает в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один экстракт из растительного материала, определенного выше, в качестве активного ингредиента.

С целью лечения чувствительной кожи заявитель исследовал возможность применения антагонистов CGRP и/или антагонистов вещества P. Было показано, что включение антагониста CGRP и/или антагониста вещества P в композицию, предназначенную для местного использования, позволяет избежать кожного раздражения, и/или неприятных ощущений, и/или зуда кожи, и/или слизистых оболочек, и/или эритемы, и/или гнойничковой сыпи, и/или воспалительных явлений.

В этой связи предметом настоящего изобретения является косметическая или фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения раздражения кожи, и/или неприятных ощущений, и/или зуда кожи, и/или слизистых оболочек, и/или эритемы, и/или гнойничковой сыпи, и/или воспалительных явлений.

Преимущественно, согласно настоящему изобретению по меньшей мере один экстракт клеток по меньшей мере одного растения семейства Iridaceae может быть с успехом объединен с продуктами, обладающими раздражающим воздействием, которые обычно используют в косметических или фармацевтических препаратах и которые иногда являются косметически или фармацевтически активными агентами. Присутствие антагониста вещества в виде по меньшей мере одного экстракта клеток по меньшей мере одного растения семейства Iridaceae в косметической или фармацевтической композиции, включающей продукт, который обладает раздражающим воздействием, позволяет значительно ослабить или даже снять такое раздражающее воздействие.

Кроме того, это позволяет повысить количество вводимого активного ингредиента, обладающего раздражающим эффектом, относительно обычно используемого количества активного ингредиента для целей повышения эффективности композиции. Более конкретно, изобретение относится к косметической или фармацевтической композиции, отличающейся тем, что включает в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один продукт с раздражающим воздействием, за исключением аскорбиновой кислоты, и по меньшей мере один экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae.

В качестве продукта с раздражающим воздействием можно привести, например, поверхностно-активные вещества (ионные или неионные), консерванты, органические растворители или активные агенты, такие как -гидроксикислоты (лимонная, яблочная, гликолевая, винная, миндальная или молочная кислота), -гидроксикислоты (салициловая кислота и ее производные), -кетокислоты, -кетокислоты, ретиноиды (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота), антралины (диоксиантранол), антраноиды, пероксиды (в особенности, бензоилпероксиды), миноксидил, соли лития, антиметаболиты, витамин D и его производные, красящие вещества или краски для волос (парафенилендиамин и его производные, аминофенолы), парфюмерные спиртовые растворы (духи, туалетные воды, средства после бритья, дезодоранты), антиперспиранты (некоторые соли алюминия), активные средства для проведения депиляции или перманентной завивки волос (тиолы), депигментирующие активные средства (гидрохинон).

Использование антагониста вещества P позволяет, в частности, увеличить в 2-10 раз количество активного ингредиента, обладающего раздражающим эффектом, относительно используемого в настоящее время без ощущения упомянутого выше дискомфорта. Так, гидроксикислоты могут использоваться в количестве до 50 маc. % от композиции, а ретиноиды – до 5 маc.% при значительном снижении их раздражающего действия.

Предпочтительно экстракт по меньшей мере из одного Iridaceae представляет собой экстракт, приведенный выше в описании.

Кроме того, известно, что на уровне кожи имеет место множество явлений непереносимости, симптомами которых могут быть, в частности, субъективные признаки и которые в основном представляют собой неприятные ощущения. В контексте настоящего описания неприятные ощущения следует понимать как более или менее болезненные ощущения, возникающие на локализованном участке кожи, такие как покалывание, формикация, чесание, зуд, чувство жжения, воспаление, дискомфорт, стреляющая боль и др.

Эти явления могут быть следствием самых разных явлений, причиной которых чаще всего является раздражение или воспаление, однако некоторые из них могут быть связаны с физиологическими причинами, такими как чувствительная кожа, или даже с патологией, какой является, например, аллергия.

Однако чувствительная кожа может также реагировать развитием воспалительных явлений, стреляющих болей, формикацией и/или сыпи в ответ на воздействие различных факторов, таких как факторы окружающей среды, эмоциональные факторы или пища. В основном эти признаки приурочены к гиперсеборрейной коже или к коже, склонной к угревой сыпи, при наличии или отсутствии гнойничковой сыпи. В этом случае указанные признаки также часто сопровождаются появлением эритемы.

Указанные явления могут распространяться по всему телу, но наиболее часто они имеют вполне определенную локализацию, такую как волосистая часть головы, лицо, кожные складки и др.

Диапазон явлений непереносимости всегда определяется наличием традиционного воспалительного процесса и более конкретно, воспалительной реакцией нейрогенного типа, поскольку она вовлекает в этот процесс нервные волокна кожи.

Аллергическая кожа представляет собой кожу, которая реагирует на внешний агент, на аллерген, который запускает аллергическую реакцию. По этой причине указанный процесс является специфическим иммунологическим процессом, который возникает только при наличии аллергена и только у сенсибилизированных лиц. С другой стороны, конечный продукт аллергической реакции также вносит вклад в воспалительную реакцию, сопровождающуюся в основном отеком.

Независимо от природы исследуемого явления имеется общая для всех механизмов особенность, которая приводит к развитию воспалительной реакции, и терминальная стадия которой может быть измерена по высвобождению тучными клетками кожи по меньшей мере одного медиатора воспаления, такого как гистамин, серотонин, гепарин, лейкотриены, простагландины, цитокины, закись азота или соединения, содержащие реакционноспособный кислород.

В некоторых ситуациях, таких как, например, в случае чувствительной кожи, весь механизм также находится под контролем чувствительных нервных окончаний, которые высвобождают нейропептиды, в частности вещество P и CGRP.

Задачей настоящего изобретения является получение наибольшего эффекта в лечении всех таких кожных состояний и в этой связи предлагает композицию, которая воздействует на несколько компонентов, характерных для такого рода состояний.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к косметической или фармацевтической композиции, содержащей в косметически или фармацевтически приемлемой среде экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae и соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, за исключением койевой кислоты.

Предпочтительно экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae является экстрактом, приведенным выше в настоящем описании.

Среди стероидных противовоспалительных агентов можно отметить в качестве примера гидрокортизон, валерат бетаметазона или пропионат клобетазола.

В контексте настоящего описания нестероидные противовоспалительные средства относятся к противовоспалительным средствам, указанным Шордеретом и Дайером [Schorderet and Dayer in Pharmacologie “Des concepts fondamentaux aux applications therapeutiques” (Основные концепции терапевтического применения), 1992, Chapter 37, pages 541-561, 2-nd edition, Frison-Roche/Slatkine editors)]. Все они представляют собой арилкарбоновые кислоты, такие как производные салициловой кислоты или производные антраниловой кислоты, арилалкановые кислоты, такие как арилуксусная и гетероарилуксусная кислоты или арилпропионовые кислоты, энольные кислоты, такие как производные пиразолона или оксикамов, некислотные производные, такие как, например, буфексамак (Merck Index, 11th edition (M. I.) 1462), бензидамин (M.I. 1136), эпиризол (M.I. 3572), флупроквазон (M.I. 4120) или тиарамид (M.I. 9356).

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора кожного воспаления в сочетании с экстрактом, полученным по меньшей мере из одного представителя Iridaceae.

Композицию, снижающую синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, готовят, предпочтительно выбирая из антагонистов вещества P и/или CGRP, ингибиторов синтазы закиси азота, антагонистов брадикинина, антагонистов цитокинов, антагонистов гистамина, антагонистов соединений типа фактора некроза опухоли (TNFa).

Предпочтительно используют антагонисты рецепторов.

В соответствии с настоящим изобретением можно, например, использовать один или более антагонистов вещества P, выбранных из пептидов, непептидных соединений, из таких, например, которые включают по меньшей мере один гетероцикл азотсодержащих соединений, включающих по меньшей мере одно бензольное кольцо, солей одновалентных, двухвалентных и трехвалентных катионов, термальных вод и их смесей.

В качестве пептида-антагониста вещества P может использоваться согласно настоящему изобретению Сендид и Спантид II.

Сендид имеет следующую формулу: Tyr-D-Phe Phe-D-His Leu Met NH₂, в которой
Tyr обозначает тирозин,
D-Phe обозначает D-фенилаланин,
Phe обозначает фенилаланин,
D-His обозначает D-гистидин,
Leu обозначает лейцин,
Met обозначает метионин.

Спантид II имеет следующую формулу:
D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl₂ Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH₂, в которой
D-NicLys обозначает никотинат D-лизина,
Pro обозначает пролин,
3-Pal обозначает 3-пиридил-аланин,
D-Cl₂Phe обозначает D-дихлорфенилаланин,
Asn обозначает аспарагин,
D-Trp обозначает D-триптофан,
Phe обозначает фенилаланин,
Leu обозначает лейцин,
NLe обозначает норлейцин.

Кроме того, в качестве пептида, обладающего антагонистической активностью по отношению к веществу P, могут использоваться пептиды, описанные в следующих документах: US A-4472305, US-A-4839465, ЕР-A-101929, ЕР-A-333174, ЕР-A-336230, ЕР-A-394989, ЕР-A-443132, ЕР-A-498069, ЕР-A-515681, ЕР-A-517589, WO-A-92/22569 и GB-A-2216529.

Непептидные антагонисты вещества P, которые могут применяться по настоящему изобретению, относятся, в частности, к соединениям, включающим гетероатом, связанный напрямую или опосредованно с бензольным кольцом, или который может содержаться в гетероцикле. В частности такой гетероатом представляет собой атом кислорода, азота или серы.

В качестве гетероциклического соединения в настоящем изобретении могут использоваться, в частности, те из них, которые были описаны в следующих документах: ЕР-A-360390, ЕР-A-429366, ЕР-A-430771, ЕР-A-499313, ЕР-A-514273, ЕР-A-514274, ЕР-A-514275, ЕР-A-514276, ЕР-A-520555, ЕР-A-528495, ЕР-A-532456, ЕР-A-545478, ЕР-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116.

В частности соединение, включающее по меньшей мере один азотсодержащий гетероцикл, представляет собой производное 2-трициклил-2-аминоэтана, производное спиролактама, производное хинуклидина, азациклическое производное, производное аминопирролидина, пиперидиновое производное, аминоазагетероциклическое или изоиндольное производное.

В качестве других гетероциклических соединений можно назвать кислородсодержащие или серусодержащие гетероциклическое соединения, такие как фурановые производные, бензофурановые производные, тиофеновые производные, бензотиофеновые производные, которые необязательно несут азотсодержащие заместители, такие, например, как гетероциклические соединения, описанные в документах US-A-4931459, US-A-4910317, ЕР-A-229457 и, более специфично, алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензофуран-карбоксамиды и алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензотиофен-карбоксамиды.

В качестве соединений, содержащих атом азота, связанный напрямую или опосредованно с бензольным кольцом, можно назвать те из них, которые приведены в следующих документах: ЕР-A-522808 и WO-A-93/01165 и WO-A-93/10073.

Соли и катионы, которые могут использоваться по настоящему изобретению, относятся, в частности, к солям стронция, магния, лантанидов с атомным номером от 57 до 71, кобальта, никеля, марганца, бария, иттрия, меди, олова, рубидия, лития и цинка.

Такие соли могут, в частности, представлять собой карбонаты, салицилаты, бикарбонаты, сульфаты, глицерофосфаты, бораты, хлориды, нитраты, ацетаты, гидроксиды, персульфаты, а также соли -гидрокислот (в т.ч. соли лимонной, винной, молочной, яблочной кислот) или фруктовых кислот, или это могут быть соли аминокислот (аспартат, аргинат, гликохолат, фумарат) или соли жирных кислот (пальмитат, олеат, казеинат, бегенат). Предпочтительно, указанную соль выбирают из нитрата стронция, марганца, иттрия или магния, бората стронция, марганца, иттрия или магния, хлорида стронция, марганца или магния и сульфата магния, марганца или стронция. Еще более предпочтительно эти соли представляют собой хлорид или нитрат стронция.

В числе термальных вод, которые могут использоваться по настоящему изобретению, можно отметить, в частности, термальные воды источника Виши, такие как воды, получаемые из источников Целестин (Celestins), Шомель (Chomel), Гранд-Грилль, (Grande-Grille), Хопитал (Hopital), Лукас (Lucas) и Парк (Park). Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, используют воду из источника Лукас.

Антагонисты вещества P могут использоваться поодиночке или в виде смеси.

В контексте настоящего изобретения антагонист CGRP означает любое соединение, способное ингибировать частично или даже полностью биологический эффект CGRP.

В частности вещество, рассматриваемое как антагонист CGRP, должно индуцировать соответствующую фармакологическую реакцию (включающий или, наоборот, его прикрепление к рецептору CGRP), в особенности в одном из следующих тестов:
+ вещество-антагонист должно снижать вазодилатацию, индуцированную капсаицином и/или антидромной электрической стимуляцией (наложенной на афферентный нерв) и/или
+ вещество-антагонист должно вызывать ингибирование высвобождения CGRP чувствительными нервными волокнами и/или
+ вещество-антагонист должно вызывать ингибирование сокращения гладкой мускулатуры в выводящих сосудах, индуцированное CGRP.

Из числа известных антагонистов CGRP можно привести в качестве примера CGRP 8-37 (последовательность аминокислот от 8 до 37 на N-термальном участке CGRP) или антитела к CGRP.

Антагонисты CGRP могут использоваться поодиночке или в виде смеси.

Термин NO-синтаза, или синтаза закиси азота, охватывает фактически все семейство ферментов, которые способны специфическим образом осуществлять каталитическое превращение L-аргинина в цитруллин, в ходе которого продуцируется газообразный медиатор, выполняющий множественные функции, а именно: закись азота или NO. Закись азота в связи с присущей ему структурой несет дополнительный электрон, который делает ее чрезвычайно реакционноспособной. В настоящее время уже хорошо известно, что такие соединения очень вредны, и в этой связи предпринимаются различные попытки максимально ограничить их образование в организме. Следовательно, в случае закиси азота ингибиторы NO-синтазы были достаточно хорошо изучены.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением ингибиторы NO-синтазы представляют собой продукты, которые позволяют in situ, в организме человека, ингибировать частично или даже полностью синтез закиси азота (NO).

В этой связи они являются соединениями, которые выбирают из соединений, ингибирующих синтез и/или ускоряющих распад NO-синтазы, соединений, нейтрализующих NO-синтазу, или соединений, участвующих в снижении сигнала, передаваемого NO-синтазой.

Таким образом, ингибитор NO-синтазы выбирают из синтетических или натуральных пептидов, которые могут быть необязательно модифицированы, синтетических или натуральных химических молекул, антисмысловых нуклеиновых кислот, рибозимов и антител к NO-синтазе.

Среди указанных ингибиторов NO-синтазы можно, в частности, назвать N^G-монометил-L-аргинин (L-NMMA), N^G-нитро-L-аргинин, метилированный эфир N^G-нитро-L-аргинина, хлорид дифениленйодиния, 7-нитроиндазол, N(5)-(1-иминоэтил)-L- орнитин, N^G,N^Gдиметил-L-аргинин, N^G,N^G -диметиларгинин, 2-(4-карбоксифенил)-4,4,5,5-тетраметилимидазолин-1-окси-3-оксид, аминогуанидин, канаванин, эбселен и меланоцит-стимулирующий гормон типа .
Среди ингибиторов NO-синтазы предпочтительны для использования N^G-монометил-L-аргинин и меланоцит-стимулирующий
гормон типа . Ингибиторы NO-синтазы могут использоваться поодиночке или в виде смеси.

Брадикинин представляет собой пептид плазменного происхождения, который высвобождается из предшественника кининогена с помощью плазменной протеазы, называемой калликреином (ЕС 3.4.21.24). Этот нанопептид относится к числу ключевых медиаторов воспаления и обладает митогенными свойствами. Рецепторы такого кинина могут быть подразделены на два принципиально различных подтипа: В1 и В2. Брадикин воздействует специфически на В2 рецептор и вызывает стимуляцию различных систем и образование вторичных мессенджеров, включая гидролиз инозитфосфатов, метаболизм арахидоновой кислоты, фосфорилирование тирозиновых остатков, а также деполяризацию гиперполяризованных клеточных мембран.

Активация некоторых рецепторов вызывает активацию фосфолипазы C и в этой связи приводит к образованию инозит 1,4,5-трифосфата [ИФЗ (IРЗ)] и диацилглицерина [ДАГ [DAG]). ИФЗ, как известно, вызывает высвобождение кальция из внутриклеточного пула в клетках, в том числе из кератиноцитов. Кальций, который выполняет функции активатора и регулятора многочисленных ферментов (протеаз, фосфолипаз), играет важную роль в регуляции дифференциации и пролиферации кератиноцитов.

В контексте настоящего описания антагонист брадикинина обозначает любое соединение, способное ингибировать частично или даже полностью биологический эффект брадикинина.

В частности вещество, рассматриваемое как антагонист брадикинина, должно индуцировать соответствующую фармакологическую реакцию, включающую какой-то вариант его прикрепления к рецептору брадикинина.

Таким образом, в соответствии с приведенным определением таким ингибитором является любое соединение, которое мешает действию брадикинина посредством прикрепления к рецептору брадикинина (В1 или В2) и/или любое соединение, которое, независимо от осуществления процесса прикрепления к рецептору(ам), индуцирует с помощью любого механизма эффект, противоположный эффекту брадикинина (например, препятствуя синтезу брадикинина).

Среди антагонистов брадикинина предпочтительны для использования те соединения, которые ингибируют синтез и/или ускоряют распад брадикинина, соединения, нейтрализующие брадикинин, соединения, которые блокируют брадикининовые рецепторы, препятствуя действию брадикинина посредством связывания с рецептором последнего (к В1 или В2), соединения, ингибирующие синтез рецепторов брадикинина, или соединения, играющие роль в ослаблении сигнала, передаваемого брадикинином. Такие соединения могут быть как натуральными, так и синтетическими.

Среди антагонистов брадикинина можно, в частности, назвать синтетические или натуральные пептиды, которые могут быть необязательно модифицированы, такие как, например, D-Arg, [Hep3, D-Phe7]-брадикинин (NPC567), [Thi 5,8, D-Phe7] – брадикинин, D-Arg, [Hyp3, Thi 5,8,D-Phe7]-брадикинин, N-a-адамантанацетил-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8,0-Phe7]-брадикинин, дез-Arg9, [Leu8]-брадикинин (все предлагаемые компанией Сигма) или соединения, указанные в патентах WO 95/08566, WO 95/07294, ЕР 0623350, EP 0622361, WO 94/11021, EP 0596406, WO 94/06453, WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106, WO 93/11789, US 5216165, US 5212182, WO 92/17201, EP 0496369, EP 0472220, EP 0455133, WO 91/09055, WO 91/02746, EP 0413277, EP 0370453, EP 0359310, WO 90/03980, WO 89/09231, WO 89/09230, WO 89/01780, EP 0334244, EP 0596406, WO 86/07263 или P-гуанидобензоил, [Hep3, Thi5, D-Tic7, Oci8]-брадикинин (S 16118) (Feletou M. et al. , Pharmacol. Exp. Ther., June 1995, 273, 1078-84), D-Arg, [Hep3, Thi5, D-Tic7, Oic8]-брадикинин (HOE 140) (Feletou M. et al., Eur. J. Pharmacol. , 1995, 274, 57-64), D-Arg, [Hep3, D-Hype (транс-пропил)7 Oci8]-брадикинин (NPC 17731) (Herzig M.C.S. and Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem., 1995, 270, 20591-20598) или те из них, которые упоминались в работе “Антагонисты брадикинина: разработка и применение” (Stewart J.M. Biopolymers, 1995, 37, 143-155) или, альтернативно, синтетические или натуральные химические молекулы, такие, в частности, которые были описаны в работе Сальвино в соавт. (Salvino et. al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2583-2584).

Можно также в рамках настоящего изобретения использовать антисмысловые нуклеиновые кислоты, или рибозимы, функция которых состоит в ингибировании синтеза брадикинина. Такие антисмысловые нуклеиновые кислоты известны каждому специалисту со средним уровнем знаний в данной области. Они могут различными способами воздействовать на ДНК или информационную РНК, кодирующие брадикинин, в частности за счет блокирования прикрепления или протягивания рибосом вдоль информационной РНК, за счет расщепления информационной РНК РНК-азой H или посредством создания препятствий транспорту информационной РНК от ядра в цитоплазму или, в альтернативном варианте, препятствий процессу созревания информационной РНК.

Возможно также в соответствии с настоящим изобретением использовать антитела к брадикинину или растворимые рецепторы для брадикинина, антитела к рецептору брадикинина или антагонисты рецепторов брадикинина.

Предпочтительно, по способу настоящего изобретения используют соединение, которое препятствует проявлению эффектов брадикинина за счет прикрепления к рецептору последнего (В1 или В2), предпочтительно к рецептору В2.

Еще более предпочтительно использование по настоящему изобретению антагониста брадикинина, который выбирают из:
D-Arg, [Hep3, D-Phe7]-брадикинин (NPC567),
[Thi 5,8,D-Phe7]-брадикинин,
D-Arg, [Hep3, Thi5,8D-Phe7]-брадикинин,
N- -адамантанацетил-D-Arg,
[Hep3, Thi5,8,D-Phe7]-брадикинин,
дeз-Arg9, [Leu8]-брадикинин,
P-гуанидобензоил, [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oci8] -брадикинин (S 16118),
D-Arg, [Hyp3, Thi5,D-Tic7, Oci8]-брадикинин (HOE 140),
D-Arg, [Hyp3, D-Hype (транс-пропил)7 Oci8]-брадикинин (NPC 17731).

Из числа модифицированных пептидов в настоящем изобретении используют предпочтительно D-Arg, [Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oci8]-брадикинин (НОЕ 140).

Антагонисты брадикинина могут применяться поодиночке или в виде смеси.

Известно также, что вещество P, высвобождаемое чувствительными окончаниями эпидермиса, индуцирует серию биохимических реакций, и первая стадия в этой серии локализована в мастоцитах. Прикрепление вещества Р к рецепторам мастоцитов индуцирует высвобождение множества провоспалительных медиаторов, в том числе гистамина цитокинов, таких как интерлейкин-1 [ИЛ-1 (IL-1)], интерлейкин-6 [ИЛ-6 (IL-6)] и интерлейкин-8 [ИЛ-8 (IL-8)] и соединения типа фактора некроза опухолей (TNF ).

В контексте настоящего изобретения антагонисты гистамина, цитокинов и/или TNF обозначают вещества, способные ингибировать высвобождение, и/или синтез, и/или прикрепление к рецепторам соответственно гистамина, цитокинов и/или TNF.
Антагонисты, ингибирующие прикрепление к рецептору гистамина, представляют собой средства, специфичные для рецептора гистамина типа I (H1).

Вещество, рассматриваемое как антагонист рецептора гистамина, цитокинов или TNF, ; должно соответствовать следующим характеристикам:
– оно должно обладать аффинностью к рецепторам, специфичным для этих соединений;
– оно должно обладать антагонистической фармакологической активностью в отношении рецепторов гистамина, дитокинов и TNF, т.е. оно должно индуцировать соответствующую фармакологическую реакцию в одном из следующих тестов:
+ для рецептора антагонистов гистамина: ингибировать сокращение гладкой мускулатуры, индуцированное введением гистамина;
+ для рецептора антагонистов цитоксинов: ингибировать адгезию макрофагов на эндотелиальных клетках, индуцированную цитокинами, или ингибировать высвобождение супероксидных анионов, которое цитоксины индуцируют на нейтрофилах;
+ для рецептора антагонистов TNF: ингибировать адгезию макрофагов на эндотелиальных клетках, индуцированную TNF, или ингибировать высвобождение супероксидных анионов, которое индуцирует TNF на нейтрофилах, или ингибировать митогенную активность TNF на фибробластах дермы.

Вещество, рассматриваемое как антагонист высвобождения гистамина, цитокинов и TNF, должно соответствовать следующим характеристикам:
– оно должно ингибировать высвобождение гистамина мастоцитами, стимулированное соединением 48/80 или стимулированное кальциевым ионофором (А23 187),
– оно должно ингибировать высвобождение цитокинов или TNF моноцитами (клетками U937), при проведении дифференциации под действием форболового эфира (РМА).

К антагонистам рецептора гистамина H1, которые могут использоваться по настоящему изобретению, относятся те из них, которые традиционно находили применение для лечения аллергических и анафилактических состояний, а также для лечения болезней путешественников. Такими соединениями могут, например, быть производные диэтилендиамина, такие как циннаризин или циклизин; производные аминопропана, такие как дексхлорфенирамин, трипролидин; производные фенотиазина, такие как прометазин, алимемазин, а также соединения, приведенные на страницах 116-118 книги Проуса (Joseph R. Prous, The Year’s Drug News, Therapeutic Targets, 1994 edition, Prous Science Publishers), такие как цетиризин-HCl, эбастин, лоратадин, сетастин-HCl.

Ингибиторами высвобождения гистамина являются, прежде всего, кислородсодержащие или серусодержащие гетероциклические соединения, такие как фурановые производные, бензофурановые производные, тиофеновые производные и бензотиофеновые производные, необязательно включающие в свой состав азотсодержащие заместители, такие, в частности, которые описаны в документах US-A-4931459, US-A-4910317 и ЕР-A-299457 и, более специфично, к ним относится алкокси- и/или арилокси-тетразол-ил-бензофуран-карбоксамиды или алкокси-и/или арилокси-тетразол-ил-бензотиофен-карбоксамиды. В качестве примера можно назвать 5-метокси-3-фенокси-М-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен- 2-карбоксамид, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-1Н-тетразол-5-ил- бензотиофен-2-карбоксамид, 6-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-1Н- тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамид, 5-метокси-3-(1- метилэтил)-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамид, 3-бензилокси-5-метокси-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамид и 5-метокси-3-фенокси-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамид.

В числе антагонистов цитокинов, которые могут использоваться по настоящему изобретению, следует отметить, например, антагонист высвобождения интерлейкина-1, который может представлять собой ауранофин или SKF-105809 или, в альтернативном варианте, антагонист синтеза интерлейкина-1, который может представлять собой лактоферин.

Антагонисты рецептора TNF и ингибиторы высвобождения и/или синтеза TNF, которые могут найти применение по настоящему изобретению, включают, в частности, лизофилин, А802715, сульфасалазин.

Антагонисты гистамина, цитокинов и TNF могут быть синтезированы или выделены из натуральных продуктов (растений или животных).

Антагонисты гистамина, цитокинов и TNF могут использоваться согласно настоящему изобретению либо по отдельности, либо в сочетании сами по себе или в виде смеси.

Количество соединения, содержащееся в композиции по настоящему соединению, которое способно снизить синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, зависит, несомненно, от того эффекта, который желательно получить, и можно варьировать в широких пределах.

Для получения значимого эффекта косметическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, в количестве, составляющем от 0,001% до 5% от массы композиции, и предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01% до 2% от общей массы композиции.

Для получения значимого эффекта фармакологическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления в количестве, составляющем от 0,001% до 10% от массы композиции, и предпочтительно в количестве, составляющем от 0,01% до 5% от общей композиции.

Независимо от формы композиции по настоящему изобретению количество содержащегося в ней экстракта по меньшей мере из одного Iridaceae зависит, несомненно, от желаемого эффекта и может варьировать в широких пределах.

Для получения значимого эффекта, если рассматриваемая композиция является косметической композицией, она может содержать экстракт по меньшей мере одного Iridaceae в количестве, составляющем от 0,001% до 20% от общей массы композиции и предпочтительно в количестве, составляющем от 0,1% до 10% от общей массы композиции.

Для получения значимого эффекта, если рассматриваемая композиция является фармацевтической композицией, она может содержать экстракт по меньшей мере одного Iridaceae в количестве, составляющем от 0,1% до 30% от общей массы композиции и предпочтительно в количестве, составляющем от 0,5% до 20% от общей массы композиции.

Композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально, парентерально или нанесена на кожу (на любой участок кожи на теле), на волосы, ногти или слизистые оболочки (щечные, скуловые, десневые, половых органов, конъюнктивы). В зависимости от способа введения композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в разных, обычно применяемых галеновых формах препаратов.

Композиция для местного нанесения на кожу может, в частности, быть в форме водного или масляного раствора или дисперсии типа лосьона или сыворотки, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молока, которые получают диспергированием жирной фазы в водной фазе (Ж/В) или, наоборот, (В/Ж), или суспензий или эмульсий мягкой консистенции типа водного или безводного крема или геля, или, в альтернативном варианте, микрокапсул или микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа. Такие композиции могут быть получены с использованием обычных методов.

Они также могут использоваться для нанесения на волосы в виде водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов или в виде кремов, гелей, эмульсий, пен или, в альтернативном варианте, в виде композиций, пригодных для применения в аэрозольных формах, которые включают находящийся под давлением пропеллент.

Композиция для инъекции может быть приготовлена в форме водного или масляного лосьона или в виде сыворотки. Для нанесения композиции в глаза она может быть приготовлена в виде капель, а для перорального приема – в виде капсул, гранулята, сиропа или таблеток.

Количество различных составляющих композиции по настоящему изобретению соответствует традиционно используемому в рассматриваемой области.

Такие композиции составляются, в частности, в виде кремов для очищения, защиты, обработки или ухода за кожей лица, рук, ног, участков, содержащих крупные анатомические складки, или всего тела (это могут быть, например, дневные кремы, ночные кремы, кремы для удаления макияжа, кремы-основы, солнцезащитное молочко), жидких тональных кремов, молочка для удаления макияжа, молочка для тела и для профилактического ухода за телом, солнцезащитного молочка, лосьонов для ухода за кожей, гелей или пен, таких как очищающие лосьоны, солнцезащитные лосьоны, лосьоны для искусственного загара, в виде средств для ванн, дезодорирующих композиций, включающих бактерицидное средство, гелей или лосьонов после бритья, кремов для удаления волос, композиций против укусов насекомых, анальгетических композиций, композиций для лечения ряда кожных заболеваний, таких как экзема, розовые угри, псориаз, лишаи, сильный зуд.

Композиции по настоящему изобретению могут также представлять собой твердые препараты, включающие очищающие брикеты или мыла.

Композиции могут также предназначаться для использования в аэрозольной упаковке, и включают в этом случае сжатый пропеллент.

Композиция по настоящему изобретению может также представлять собой композицию для ухода за волосами, в частности это может быть шампунь, лосьон для укладки волос, лосьон для ухода за волосами, гель или крем для укладки волос, окрашивающая композиция (в частности, краски-окислители), имеющие необязательно вид красящих шампуней, лосьоны для восстановления ослабленных волос, композиция для перманентной завивки волос (в частности композиция для первой стадии перманентной завивки), лосьон или гель против выпадения волос, противопаразитарный шампунь и др.

Композиции могут быть также приготовлены для трансбуккального применения, например, в виде зубной пасты. В этом случае композиция может включать обычные адъюванты и добавки, применяемые в продуктах, предназначенных для внутриротового использования и, в частности, поверхностно-активные вещества, загустители, увлажнители, полирующие вещества, такие как кремнезем, различные активные ингредиенты, такие как фториды, в частности, фторид натрия, и необязательно подсластители, такие как сахаринат натрия.

В том случае, когда композиция представляет собой эмульсию, долю жирной фазы в ней можно варьировать от 5 мас.% до 80 мас.% и предпочтительно от 5 мас. % до 50 мас. % от массы всей композиции. Масла, воски, эмульгаторы и вспомогательные эмульгаторы, применяемые в композиции по типу эмульсии, выбирают из традиционно применяемых в косметологии.

Эмульгатор и вспомогательный эмульгатор присутствуют в композиции в количестве, варьирующем от 0,3 мас.% до 30 мас.% и предпочтительно от 0,5 мас.% до 20 мас.% от массы всей композиции. Эмульсия может дополнительно включать липидные везикулы.

В том случае, когда композиция представляет собой масляный гель или раствор, доля жирной фазы в ней может составлять более 90 мас.% от массы всей композиции.

Известны технологии изготовления косметических композиций, в соответствии с которыми последние могут содержать обычные для косметологического применения адъюванты, такие как гидрофильные или липофильные желирующие агенты, гидрофильные или липофильные добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, парфюмерные отдушки, наполнители, фотозащитные агенты, поглотители запаха и красящие агенты. Количества различных адъювантов соответствуют таковым, традиционно используемым в косметологии и составляют, например, от 0,01 мас.% до 10 мас.% от массы всей композиции. Такие адъюванты, в зависимости от их природы, могут быть введены в жирную фазу, в водную фазу и/или в липидные с ферулы.

В качестве примера масел или восков, которые могут применяться по настоящему изобретению, можно привести минеральные масла (вазелин), растительные масла (жидкая фракция масла ши, подсолнечное масло), животные жиры (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла или воски (циклометикон) и фторсодержащие масла (перфторполиэфиры), пчелиный воск, карнаубский воск или парафин. К таким маслам могут добавляться также жирные спирты и жирные кислоты (стеариновая кислота).

В качестве примера эмульгаторов, которые могут применяться в настоящем изобретении, можно назвать глицеролстеарат, полисорбат 60 и ПЭГ-6/ПЭГ-32/Гликоль стеаратную смесь, продаваемую под торговой маркой Тефоз^{63 (Tefose63) компанией Гаттефоссе (Gattefosse).}

В качестве примера растворителей, используемых в настоящем изобретении, можно назвать низшие спирты, в частности этанол и изопропанол, а также пропиленгликоль.

В качестве примера гелеобразователей можно назвать карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые полимеры, такие как сополимеры акрилата и алкилакрилата, полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза, натуральные камеди и глины, а также в качестве липофильных желирующих агентов могут быть отмечены модифицированные глины, такие как бентоны, соли металлов на основе жирных кислот, такие как стеараты алюминия, и гидрофобный кремнезем, этилцеллюлоза, полиэтилен.

Композиция может включать также другие гидрофильные агенты, такие как белки или белковые гидролизаты, аминокислоты, полиолы, мочевину, аллантоин, сахара и производные сахаров, водорастворимые витамины, растительные экстракты и гидроксикислоты.

В качестве активного липофильного агента может использоваться ретинол (витамин A) и его производные, токоферол (витамин E) и его производные, незаменимые жирные кислоты, церамиды, эфирные масла, салициловая кислота и ее производные.

Композиция по настоящему изобретению может объединять по меньшей мере один экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae с другими активными средствами, предназначенными для профилактики и/или лечения тех или иных состояний кожи. В числе таких активных агентов можно отметить в качестве примера следующие:
– средства, модулирующие пигментацию кожи, и/или пролиферацию, и/или дифференциацию, такие как ретиноевая кислота и ее изомеры, ретинол и его эфиры, витамин D и его производные, эстрогены, такие как эстрадиол, койевая кислота или гидрохинон;
– антибактериальные средства, такие как клиндамицина фосфат, эритромицин или антибиотики тетрациклинового ряда;
– противопаразитарные средства, в частности метронидазол, кротамитон или пиретриноиды;
– противогрибковые средства, в частности соединения, относящиеся к классу имидазолов, такие как эконазол, кетоконазол или миконазол или их соли, полиеновые соединения, такие как амфотерицин В, соединения из семейства аллиламинов, такие как тербинафен или, в альтернативном варианте, октопирокс;
– противовирусные средства, такие как ацикловир;
– стероидные противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, бетаметазона валерат, клобетазола пропионат, или нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен или глицирретиноевая кислота;
– анестизирующие средства, такие как лидокаина гидрохлорид и его производные;
– противозудные средства, такие как тенальдин, тримепразин или циклогептадин;
– кератолитические средства, такие как альфа- и бета- гидроксикарбоновые или бета-кетокарбоновые кислоты, их соли, амиды или эфиры и наиболее специфично – гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота и, в целом, фруктовые кислоты, а также н-октанои-5-салициловая кислота;
– средства, направленные против свободных радикалов, такие как альфа-токоферол и его эфиры, супероксиддисмутазы, некоторые хелатообразователи с металлами или аскорбиновая кислота и ее эфиры;
– антисеборрейные средства, такие как прогестерон;
– средства против перхоти, такие как октопирокс или пиритион цинка;
– средства против угрей, такие как ретиноевая кислота и бензоила пероксид.

Таким образом, в соответствии с конкретным вариантом реализации настоящего изобретения, данное изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере один экстракт по меньшей мере одного представителя Iridaceae и по меньшей мере один агент, выбранный из антибактериальных, противопаразитарных, противогрибковых, противовирусных, противовоспалительных, противозудных, анастезирующих, кератолических средств, средств, направленных против свободных радикалов, антисеборрейных средств, средств против перхоти, против угрей, и/или средств, модулирующих пигментацию кожи, и/или пролиферацию, и/или дифференциацию.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является также способ косметического лечения, снижающий раздражающий эффект косметической, нетерапевтической композиции, заключающийся в нанесении на кожу, волосы и/или слизистые оболочки указанной выше косметической композиции.

Способ косметического лечения по настоящему изобретению может быть осуществлен, например, путем нанесения обычным для таких композиций методом гигиенической или косметической композиции. Например: путем нанесения кремов, гелей, сывороток, лосьонов, молочка для удаления макияжа или солнцезащитных композиций на кожу или сухие волосы, посредством нанесения лосьона для волос на мокрые волосы, а также нанесением шампуней или, в альтернативном варианте, нанесения зубной пасты на десны.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его никоим образом. В прописях композиций доли составляющих ее компонентов указаны в массовых процентах.

Пример 1. Приготовление экстракта Iris pallida.

Недифференцированные клетки Iris pallida, получаемые при культивировании in vitro в стерильных условиях, выделяют из культуры, находящейся в колбе Эрленмейера или в ферментере, фильтрованием через сито размером 50 мм. К 55 мг свежеприготовленного таким образом материала добавляют 27,5 мл деминерализованной воды. Смесь осаждают [Поттер, Ультра Туракс (Potter, Ultra Turax) и др.] в устройстве Туракс со скоростью 24000 об./мин в течение 1 минуты при 4^oC (ледяная баня). Осажденный продукт центрифугируют со скоростью 10000 g в течение 15 минут при 4^oC. Супернатант фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мм (стерилизация фильтрованием).

Приготовленный таким образом экстракт хранят при температуре 4^oC Он содержит примерно 15 г сухого материала на литр.

Если растительный материал представляет собой целое растение, в свежем предназначенном для дальнейшей обработки материале проводят определение сухого веса с тем, чтобы соблюдать одинаковые с in vitro условия экстрагирования. Отбирают различные части растения в соответствии с относительным весом каждой такой части растения. Холодная обработка позволяет перевести в гелеобразную фазу энзиматическую активность, а стерильное фильтрование позволяет избежать разложения активных ингредиентов имеющимися в окружающей среде микроорганизмами. И наконец, наполнитель в виде воды, который совместим с рецепторами ex vivo, облегчает составление косметической или фармацевтической композиции.

Пример 2. Измерение аффинности рецептора экстракта недифференцированных клеток Iris pallida (Пример 1) относительно человеческого рецептора NK1 (рецептор вещества P у человека).

А) Аффинность к рецептору:
Измерение аффинности рецептора экстракта недифференцированных клеток Iris pallida относительно человеческого рецептора NK1 проводят по методу, описанному в статье Хойле с соавт. (Heuillet, Е. et al., J. Neurochem. 60, 1993, 868-876).

Экстракт исследуют в концентрациях 1%, 5% и 10%.

В ходе каждого эксперимента молекулу-эталон для исследуемого рецептора ([Sar⁹, Met (O₂)¹¹]-SP, аналог вещества P, описанный в работе Хойле с соавт. (Heuillet, Е. et al., J. Neurochem. 60, 1993, 868-876)) исследуют в 8 параллельных концентрациях (n = 2)для получения стандартной кривой, которая позволила бы оценить приемлемость такого эксперимента.

Были получены следующие результаты:
26,8% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 1%,
43,5% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 5%,
89,3% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 10%;
Результаты вышеприведенного эксперимента демонстрируют аффинность экстракта из недифференцированных клеток Iris pallida в отношении человеческого рецептора для вещества P, начиная уже с концентрации 1%.

Кривая аффинности, построенная в соответствии с полученными результатами, указывает на 50% замещение натурального лиганда (ИК₅₀) экстрактом из Iris pallida при концентрации 2%.

Б) Функциональный тест in vitro:
Функциональный тест in vitro проводят с использованием человеческого рецептора NK1, имеющегося на гладких мышцах выделенного кишечника (повздошная кишка), с целью продемонстрировать антагонистический по отношению к веществу P характер экстракта из недифференцированных клеток Iris pallida.

Эксперименты in vitro проводят по методу, описанному в работе Диона с соавт. (Dion et al., Life Sciences, 41, 1987, 2269-2278) и Патаччини с соавт. (Patacchini et al., Eur. J. Pharmacol, 215, 1992, 93-98).

После введения в экспериментальные резервуары ткани (гладкие мышцы) подвергаются воздействию исходного напряжения в 1 г. В течение периода уравновешивания, составляющего по меньшей мере 60 минут, в ходе которого физиологический раствор замещается несколько раз, а исходное напряжение подводится до нужного уровня, проводят наблюдение до внесения экстракта.

Эксперименты проводят при постоянном присутствии атропина (3 10^-6 М) и индометацина (10^-6 М) для устранения возможного опосредованного воздействия медиаторов, используемых для стимуляции других типов рецепторов, имеющихся в данной ткани.

Каждый препарат вначале стимулируют агонистом вещества P: [Sar⁹, Met (O₂)¹¹] -SP в концентрации 10^-8 M с целью получения “контрольного” значения сократительной способности, а затем физиологический раствор полностью обновляют.

Указанную операцию повторяют каждые 40 минут в присутствии возрастающих концентраций экстракта Iris pallida, при этом каждый такой экстракт добавляют за 30 минут до внесения [Sar⁹, Met (O₂)¹¹]-SP.

При использовании экстракта в концентрации 7% получают 50% ингибирование активности [Sar⁹, Met (O₂)¹¹]-SP.

В) Функциональный тест in vivo:
Функциональный тест in vivo проводят на модели нейрогенного воспаления с целью продемонстрировать антагонистический в отношении вещества P характер экстракта Iris pallida (Пример 1).

Эксперименты in vivo проводят по методу, описанному в литературе (Хu, X. L. et al., Neurosciences, 1991, 42, 731-737).

В рамках данного текста антидромной стимуляцией нерва на подкожной вене ноги у анестезированных животных вызывают воспаление. Указанный нерв иннервирует участки кожи задних конечностей.

Стимуляция вызывает высвобождение из нервных окончаний вещества P, частично ответственного за нейрогенное воспаление. Уровень нейрогенного воспаления определяют количественно, измеряя проницаемость тканей к красителю Эванс голубой (Evans blue), который является маркером тканевой транссудации плазменного альбумина, имеющего место при воспалении.

Для тестирования in vivo антагонистов вещества P используют стандартную модель. Экстракт Iris pallida в водной форме, разбавленный в соотношении 1/10, вызывает статистически значимое снижение на 38% нейрогенного воспаления.

Заключение:
Экстракт недифференцированных клеток Iris pallida обладает аффинностью по отношению к рецептору вещества P и проявляет специфическую антагонистическую активность в отношении вещества P.

Пример 3. Измерение аффинности к рецептору в экстракте недифференцированных клеток Iris pallida (Пример 1) в отношении рецептора CGRP.

А) Аффинность к рецептору:
Определение аффинности к рецептору, свойственное экстракту недифференцированных клеток Iris pallida из Примера 1 в отношении рецептора CGRP, проводят по методу, описанному Мимол с соавт. (Mimeault, М. et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 2163-2168).

Экстракт исследуют в концентрациях 0,5%, 1% и 5%.

В ходе каждого эксперимента молекулу-эталон для исследуемого рецептора (создание hCGRPa, аналог CGRP, описанный Мимол с соавт. (Mimeault, М. et al. , J. Med. Chem. 15., 1992, 2163-2168), исследуют в 8 параллельных концентрациях (n=2) для получения стандартной кривой, которая позволила бы оценить приемлемость такого эксперимента.

Были получены следующие результаты:
17% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 0,5%;
36% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 1%;
100% – уровень связывания экстракта из Примера 1 при концентрации 5%.

Результаты вышеприведенного эксперимента демонстрируют аффинность экстракта из недифференцированных клеток Iris pallida в отношении человеческого рецептора CGRP, начиная уже с концентрации 0,5%.

Кривая аффинности, построенная в соответствии с полученными результатами, указывает на 50% замещение натурального лиганда (ИК₅₀) экстрактом из Iris pallida при концентрации 2,5%.

Б) Функциональный тест in vitro:
Функциональный тест in vitro проводят с использованием рецепторов CGRP, имеющихся на гладких мышцах семявыносящих протоков, с целью продемонстрировать антагонистический по отношению к CGRP характер экстракта Iris pallida.

Эксперименты ex vivo проводят по методу, описанному в работе Лонгмора с соавт. (Longmore et al., Eur. J. Pharmacol. 265, 1994, 53-59).

После введения в экспериментальные резервуары ткани (гладкие мышцы) подвергают воздействию исходного напряжения в 1 г. В течение периода уравновешивания, составляющего по меньшей мере 60 минут, в ходе которого физиологический раствор заменяется несколько раз, а исходное напряжение подводится до нужного уровня, проводят наблюдение.

По прошествии этого периода проводят электрическую стимуляцию гладких мышц семявыносящих протоков, экстракт добавляют после стабилизации сократительной реакции, вызванной наложенным стимулом, что составляет около 30 минут.

Эксперименты проводят при постоянном присутствии тиорфана (10^-5 М) для ингибирования разложения CGRP и его аналогов имеющимися в ткани эндопептидазами.

Каждый препарат подвергают воздействию hCGRPa (аналога CGRP) в концентрации 10^-8 М с целью получения контрольного ингибирующего значения.

После стабилизации указанной реакции повышают концентрации экстракта Iris pallida или hCGRP и тестируют кумулятивно восстановление сократительной способности за счет действия таких соединений, что указывает на их антагонизм в отношении рецепторов CGRP.

Экстракт Iris pallida исследуют также в трех других концентрациях, составляющих 0,5%, 1% и 5% от его исходной концентрации.

Полученные результаты сравнимы с данными, характерными для эталонных молекул. Количество препаратов, используемых в каждом случае, равно 2 (n=2).

После предшествующего ингибирования сокращений, вызванных hCGRp, экстракт Iris pallida позволяет восстановить уровень сокращений, т.е. вызвать эффект, качественно идентичный таковому, проявляемому hCGRPa.

При использовании экстракта в концентрации 0,8% достигается 50% ингибирование активности hCGRPa.

Заключение:
Экстракт недифференцированных клеток Iris pallida обладает аффинностью по отношению к рецептору CGRP и проявляет специфическую антагонистическую активность в отношении CGRP.

Пример 4. Примеры составления композиций, иллюстрирующие настоящее изобретение. Приведенные композиции получают простым смешиванием различных компонентов.

Композиция 1. Лосьон для снятия макияжа с лица.

Экстракт Примера – 5,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 2. Гель для ухода за кожей лица.

Экстракт Примера 1 – 0,50
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H ^{(Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 3. Крем для ухода за кожей лица (эмульсия масла в воде)
Экстракт Примера 1 – 2,00
Глицеролстеарат – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI)) – 1,00
Стеариновая кислота – 1,40
Триэтаноламин – 0,70
Карбомер – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Пергидросквален – 12,00
Антиоксидант – 0,05
Парфюмерная отдушка – 0,50
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 4. Шампунь
Экстракт Примера 1 – 0,50
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Парфюмерная отдушка – 0,5
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 5. Гель для снятия болевых ощущений
Экстракт Примера 1 – 5,00
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Лидокаина гидрохлорид – 2,00
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 6. Крем против морщин для ухода за кожей лица (эмульсия масло/вода)
Экстракт Примера 1 – 0,15
Стеарат глицерина – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI) – 1,00
Стеариновая кислота – 1,40
н-Октаноил-5-салициловая кислота – 0,50
Триэтаноламин – 0,70
Карбомер – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Пергидросквален – 12,00
Антиоксидант – 0,05
Парфюмерная отдушка – 0,5
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 7. Крем для лица против солнечной эритемы (эмульсия масла в воде)
Экстракт Примера 1 – 2,50
Стеарат глицерина – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI)) – 1,40
Стеариновая кислота – 1,40
Глицирретиноевая кислота – 2,00
Триэтаноламин – 0,70
Карбомер – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Подсолнечное масло – 10,00
Антиоксидант – 0,05
Парфюмерная отдушка – 0,50
Консервант – 0,30
Вода q.s – До 100%
Композиция 8. Гель для лечения угрей
Экстракт Примера 1 – 5,00
Олл-транс-ретиновая кислота – 0,05
Гидроксипропилцеллюлоза (Клуцель H ) – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Boдa q.s. – До 100%
Композиция 9. Лосьон для удаления рубцов от угрей
Экстракт Примера 1 – 5,00
Гликолевая кислота – 50,00
Гидроксипропилцеллюлоза (Клуцель H) – 0,05
NaOH q.s – До pH 2,8
Этанол q.s. – До 100%
Консервант – 0,30
Композиция 10. Лосьон для снятия макияжа с лица
Экстракт Примера 1 – 5,00
Хлорид стронция – 5,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 11. Гель для ухода за кожей лица
Экстракт Примера 1 – 5,00
Термальная вода Виши – 10,00
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 12 Крем для ухода за кожей лица (эмульсия масла в воде)
Экстракт Примера 1 – 5,00
Ауранофин – 0,10
Стеарат глицерина – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI)) – 1,00
Стеариновая кислота – 1,40
Триэтаноламин – 0,70
Карбомер – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Пергидросквален – 12,00
Антиоксидант – 0,05
Консервант – – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 13 Шампунь
Экстракт Примера 1 – 5,00
Хлорид стронция – 5,00
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Парфюмерная отдушка – 0,50
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 14. Лосьон для удаления рубцов от угрей
Экстракт Примера 1 – 5,00
HOE 140 – 0,05
Гликолевая кислота – 50,00
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 0,05
NaOH q.s. – До pH 2,8
Этанол q.s. – До 100%
Консервант – 0,30
Композиция 15 Крем для лица против солнечной эритемы (эмульсия масла в воде)
Экстракт Примера 1 – 5,00
Термальная вода Виши – 10,00
Стеарат глицерина – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI)) – 1,00
Стеариновая кислота – 1,40
Глицирретиновая кислота – 2,00
Триэтаноламин – 0,70
Карбомер – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Подсолнечное масло – 10,00
Антиоксидант – 0,05
Парфюмерная отдушка – 0,50
Консервант – 0,30
Вода q.s – До 100%
Композиция 16. Гель для лечения угрей
Экстракт Примера 1 – 5,00
CGRP 8-35 – 0,50
Олл-транс-ретиноевая кислота – 0,05
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s – До 100%
Композиция 17. Композиция для снятия болевых ощущений
Экстракт Примера 1 – 5,00
Спантид II – 0,05
Гидроксипропилцеллюлоза [Клуцель H (Klucel H ), продаваемая компанией Геркулес (Hercules)] – 1,00
Антиоксидант – 0,05
Лидокаина гидрохлорид – 2,00
Изопропанол – 40,00
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%
Композиция 18. Крем против морщин для ухода за кожей лица (эмульсия масло/вода)
Экстракт Примера 1 – 5,00
Лактоферин – 1,00
Стеарат глицерина – 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, продаваемый компанией АйСиАй (ICI)) – 1,00
Стеариновая кислота – 1,40
н-Октаноил-5-салициловая кислота – 0,50
Триэтаноламин – 0,70
Карбомеp – 0,40
Жидкая фракция масла ши – 12,00
Пергидросквален – 12,00
Антиоксидант – 0,05
Парфюмерная отдушка – 0,50
Консервант – 0,30
Вода q.s. – До 100%}

Формула изобретения

1. Применение по меньшей мере одного экстракта клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae в косметической композиции или для приготовления фармацевтической композиции в качестве антагониста CGRP и/или вещества Р.

2. Применение по меньшей мере одного экстракта клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae в косметической композиции или для приготовления фармацевтической композиции в качестве антагониста CGRP или для лечения нарушений, связанных с избыточным синтезом и/или высвобождением CGRP и/или вещества Р, за исключением респираторных расстройств.

3. Применение по меньшей мере одного экстракта клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae в косметической композиции или для приготовления фармацевтической композиции для лечения расстройств центральной нервной системы, аллергических синдромов, воспаления, болевых состояний, расстройств желудочно-кишечного тракта, фиброза, нарушений в процессе созревания коллагена, сердечно-сосудистых расстройств, расстройств, вызванных спазмами сосудов, иммунологических расстройств и/или нарушений мочевых путей.

4. Применение по меньшей мере одного экстракта клеток по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae в косметической композиции или для приготовления фармацевтической композиции для предупреждения и/или борьбы с эритемами, и/или зудом кожи, и/или слизистых оболочек.

5. Применение по любому из пп.1 – 4, отличающееся тем, что указанный экстракт готовят из клеток, полученных из рода семейства Iridaceae, выбранных из Romulea, Crocus (шафран), Iris (касатик), Gladiolus (гладиолус), Sisyrinchium и Hermodactylus.

6. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанный экстракт готовят из клеток, полученных из рода Iris семейства Iridaceae.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанный экстракт готовят из клеток, полученных из Iris pallida.

8. Применение по любому из пп.1 – 7, отличающееся тем, что указанный экстракт готовят из клеток растительного материала, полученного из культуры in vitro.

9. Применение по любому из пп.1 – 8, отличающееся тем, что указанный экстракт готовят из недифференцированных клеток.

10. Косметическая или фармацевтическая композиция, не содержащая аскорбиновой кислоты, отличающаяся тем, что содержит в косметически или фармацевтически приемлемой среде экстракт клеток, по меньшей мере, одного растения из семейства Iridaceae и, по меньшей мере, один продукт с раздражающим действием.

11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что продукт с раздражающим действием выбирают из ионных или неионных поверхностно-активных веществ, консервантов, органических растворителей или активных агентов, таких как -гидроксикислоты, -гидроксикислоты, -кетокислоты, -кетокислоты, ретиноиды, антралины, антраноиды, пероксиды, иминоксидил, соли лития, антиметаболиты, витамин Д и его производные, красящие вещества или краска для волос, парфюмерные спиртовые растворы, антиперспиранты, активные средства для проведения депиляции, активные средства для перманентной завивки волос, депигментирующие активные средства.

12. Косметическая или фармацевтическая композиция, не содержащая койевой кислоты, отличающаяся тем, что содержит в косметически или фармацевтически приемлемой среде экстракт клеток, по меньшей мере, одного растения из семейства Iridaceae и соединение, снижающее синтез, высвобождение, и/или активность, по меньшей мере, одного медиатора воспаления.

13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанное соединение, снижающее синтез, высвобождение, и/или активность по меньшей мере, одного медиатора воспаления представляет собой соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность, по меньшей мере одного медиатора воспаления кожи.

14. Композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что указанное соединение, снижающее синтез, высвобождение, и/или активность, по меньшей мере, одного медиатора воспаления, выбирают из антагонистов вещества Р и/или CGRP, ингибиторов NO-синтазы, антагонистов брадикинина, антагонистов цитокинов, антагонистов гистамина, антагонистов фактора некроза опухолевых тканей типа (THF).

15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанные антагонисты представляет собой антагонисты присоединения к рецепторам.

16. Композиция по любому из п.14 или 15, отличающаяся тем, что указанный антагонист вещества Р выбирают из веществ, которые приводят к снижению выделения плазмы через сосудистую стенку, индуцированное капсаицином или антидромной нервной стимуляцией, и веществ, которые вызывают ингибирование сокращения гладкой мускулатуры, вызванное введением вещества Р.

17. Композиция по любому из пп.14 – 16, отличающаяся тем, что указанный антагонист веществ Р выбирают из пептидов, соединений, включающих по меньшей мере один гетероцикл, азотсодержащих соединений, включающих по меньшей мере одно бензольное кольцо, солей одновалентных, двухвалентных и трехвалентных катионов, термальных вод и их смесей.

18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный пептид представляет собой Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH₂, где Tyr-тирозин, D-Phe-D-фенилаланин, Phe-фенилаланин, D-His-D-гистидин, Leu-лейцин, Met-метионин, или D-Nic Lys-Pro-3-Pal Pro D-Cl₂ Phe Asn D-Trp Phe Phe D-Trp Leu Nle NH₂, где Nic Lys-никотинат D-лизина, Pro-пролин, 3-Pal-3-пиридил-аланин, D-Cl₂Phe-D-дихлорфенилаланин, Asn-аспарагин, D-Trp-D-триптофан, Phe-фенилаланин, Leu-лейцин, Nle-норлейцин.

19. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что указанное соединение, включающее по меньшей мере один гетероцикл, представляет собой азот-, кислород- или серусодержащее гетероциклическое соединение, выбранное из производных 2-трициклил-2-аминоэтана, производных спиролактама, производных хинуклидина, азациклических производных, производных аминопирролидина, производных пиперидина, аминоазагетероциклических, изоиндольных производных, фурановых производных, бензофурановых производных, тиофеновых производных, бензотиофеновых производных и в особенности тетразолил-бензофуран-карбоксамидов или тетразолил-бензотиофен-карбоксамидов.

20. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанную соль выбирают из хлоридов, ацетатов, карбонатов, бикарбонатов, салицилатов, боратов, нитратов, гидроксидов, сульфатов, персульфатов, глицерофосфатов, солей -гидроксикислот, солей фруктовых кислот, солей аминокислот и солей жирных кислот стронция, магния, лантанидов с атомным номером от 57 до 71, кобальта, никеля, марганца, бария, иттрия, меди, олова, рубидия, лития и цинка.

21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанную соль выбирают из солей стронция.

22. Композиция по любому из п.20 или 21, отличающаяся тем, что указанная соль представляет собой хлорид или нитрат стронция.

23. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанная термальная вода представляет собой воду, получаемую из источника в бассейне Виши.

24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что указанную термальную воду получают из источников Целестин (Celestins), Шомель (Chomel), Гранд-Гриль (Grande-Grille), Хопитал (Hopital), Лукас (Lucas) и Парк (Park).

25. Композиция по любому из п.23 или 24, отличающаяся тем, что указанную термальную воду получают из источника Лукас (Lucas).

26. Композиция по любому из п.14 или 15, отличающаяся тем, что антагонист CGRP выбирают из веществ, которые приводят к снижению вазодилатации, индуцированной капсаицином и/или ингибированию высвобождения CGRP чувствительными нервными волокнами.

27. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что антагонист CGRP выбирают из CGRP 8 – 37, где цифрами указана последовательность аминокислот на N/терминальном участке CGRP или из антител к CGRP.

28. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что ингибитор NO-синтазы выбирают из веществ, которые позволяют in situ в организме человека добиться частичного или даже полного ингибирования синтеза закиси азота (NO).

29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что ингибитор NO-синтазы выбирают из соединений, ингибирующих синтез и/или ускоряющих распад NO-синтазы, соединений, нейтрализующих NO-синтазу или соединений, играющих роль в снижении сигнала, передаваемого NO-синтазой.

30. Композиция по любому из пп.28 и 29, отличающаяся тем, что ингибитор NO-синтазы выбирают из необязательно модифицированных синтетических или натуральных пептидов, синтетических или натуральных химических молекул, антисмысловых нуклеиновых кислот, рибозимов, и антител к NO-синтазе.

31. Композиция по любому из пп.28 – 30, отличающаяся тем, что ингибитор NO-синтазы выбирают из N^G-монометил-L-аргинина (L-NMMA), N^G-нитро-L-аргинина, метилированного эфира N-нитро-L-аргинина, хлорида дифенилениодиния, 7-нитроиндазола, N-(5)-(1-иминоэтил)-L-орнитина, N^G,N^G-диметил-L-аргинина, N^G, N^G-диметиларгинина, [2-(4-карбоксифенил)-4,4,5,5-тетраметилимидазолил-1-окси-3-оксида, эбселена, аминогуанидина, канаванина и метаноцит-стимулирующего гормона типа .

32. Композиция по любому из пп.28 – 31, отличающаяся тем, что ингибитором NO-синтазы является N^G-монометил-L-аргинин и меланоцит-стимулирующий гормон типа .

33. Композиция по любому из п.14 или 15, отличающаяся тем, что антагонист брадикинина выбирают из соединений, которые ингибируют синтез и/или ускоряют распад брадикинина, соединений, нейтрализующих брадикинин, соединений, которые блокируют рецепторы брадикинина, такие, например, которые препятствуют действию брадикинина посредством связывания с рецептором последнего (В1 или В2), соединений, ингибирующих синтез рецепторов брадикинина или соединений, играющих роль в ослаблении сигнала, передаваемого брадикинином.

34. Композиция по п. 33, отличающаяся тем, что антагонист брадикинина выбирают из необязательно модифицированных синтетических или натуральных пептидов, синтетических или натуральных химических молекул, антисмысловых нуклеиновых кислот, рибозимов, антител к брадикинину или антагонистов рецепторов брадикинина.

35. Композиция по любому из пп.33 и 34, отличающаяся тем, что антагонист брадикинина выбирают из соединений, которые препятствуют действию брадикинина за счет связывания с рецептором последнего В1 или В2 и предпочтительно с B2 рецептором.

36. Композиция по любому из пп.33 – 35, отличающаяся тем, что антагонист брадикинина выбирают из D-Arg-[Hyp 3, D-Phe 7]-брадикинин (NPC 567), [Thi 5,8, D-Phe 7]-брадикинин, D-Arg, [Hyp 3, Thi 5,8, D-Phe 7]-брадикинин, N--адамантанацетил-D-Arg-[Hyp 3, Thi 5,8, D-Phe 7]-брадикинин, дез-Arg 9, { Leu 8] -брадикинин, Р-гуанидобензоил-[Hyp 3, Thi 5, D-Tic 7, Oic 8]-брадикинин(S16118), D-Arg-[Hyp 3, Thi 5, D-Tic 7, Oic 8]-брадикинин(HOE 140), D-Arg-[Hyp 3, D-Hype(Транс-пропил)7 Oic 8]-брадикинин (NPC 13731).

37. Композиция по любому из пп.33 – 36, отличающаяся тем, что антагонист брадикинина представляет собой D-Arg-[Hyp 3, Thi 5, D-Tic 7, Oic 8]-брадикинин (HOE 140).

38. Композиция по любому из п.14 или 15, отличающаяся тем, что антагонист гистамина, цитокинов или TNF представляет собой вещество, выбранное из антагонистов рецепторов гистамина, цитокинов или TNF или из антагонистов высвобождения и/или синтеза гистамина, дитокинов или TNF.
39. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что вещество, выбранное из антагонистов рецепторов гистамина, цитокинов или TNF представляет собой вещество, обладающее селективной аффинностью по отношению к специфическим рецепторам этих соединений, или приводящее к ингибированию сокращения гладкой мускулатуры, индуцированного введением гистамина, или приводящее к ингибированию адгезии макрофагов, которая была индуцирована цитокинами на эндотелиальных клетках, или к ингибированию высвобождения супероксидных анионов, которое было индуцировано цитокинами, на нейрофилах, или к ингибированию адгезии макрофагов, которая была индуцирована TNF на эндотелиальных клетках, или к ингибированию высвобождения супероксидных анионов, которое было индуцировано TNF на нейтрофилах, или к ингибированию митогенной активности TNF на фибробластах дермы.

40. Композиция по любому из п.38 или 39, отличающаяся тем, что антагонист рецептора гистамина выбирают из производных диэтилендиамина, таких как циннаризин или циклизин; производных аминопропана, таких как дексхлорфенирамин, триполидин; производные фенотиазина, таких как прометазин, алимемазин, цетиризин HCl, эбастин, лоратадин, сетастин HCl.

41. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что антагонист высвобождения гистамина выбирают из кислородсодержащих или серусодержащих гетероциклических соединений, таких как фурановые производные, бензофурановые производные, тиофеновые производные и бензотиофеновые производные, не обязательно включающие в свой состав азот-содержащие заместители, предпочтительно алкокси- и/или арилокситетразол-ил, бензофуран-карбоксамидов или алкокси- и/или арилокситетразол-ил-бензотиофен-карбоксамидов.

42. Композиция по любому из пп.38 – 41, отличающаяся тем, что антагонист высвобождения гистамина выбирают из 5-метокси-3-фенокси-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида, 5-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида, 6-метокси-3-(1-метилэтокси)-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида, 5-метокси-3-(1-метилэтил)-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида, 3, -бензилокси-5-метокси-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида и 5-метокси-3-фенокси-N-1Н-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида.

43. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что антагонист цитокинов выбирают из антагонистов высвобождения интерлейкина-1, таких как ауранофин или SKF-105809 или антагонистов синтеза интерлейкина-1, такого как лактоферин.

44. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что антагонист рецептора TNF и ингибиторы высвобождения и/или синтеза TNF выбирают из лизофилина, А802715, сульфасалазина.

45. Композиция по любому из пп.10 – 44, отличающаяся тем, что соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, используют в количестве 0,001 – 5% от массы всей композиции, и предпочтительно в количестве 0,01 – 2% от массы всей композиции.

46. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10 – 44, отличающаяся тем, что соединение, снижающее синтез, высвобождение и/или активность по меньшей мере одного медиатора воспаления, используют в количестве 0,001 – 10% от массы всей композиции, и предпочтительно в количестве 0,01 – 5% от массы всей композиции.

47. Композиция по любому из пп.10 – 46, предназначенная для лечения расстройств центральной нервной системы, респираторных расстройств, аллергических синдромов, воспаления, болевых состояний, расстройств желудочно-кишечного тракта, кожных нарушений, фиброза, нарушений процесса созревания коллагена, сердечно-сосудистых расстройств, расстройств, определяемых спазмами сосудов, иммунологических расстройств и/или заболеваний мочевых путей.

48. Композиция по любому из пп.10 – 47, предназначенная для предупреждения и/или борьбы с кожными раздражениями, и/или гнойничковой сыпью, и/или эритемами, и/или неприятными ощущениями, и/или воспалительными состояниями, и/или зудом кожи и/или слизистых оболочек.

49. Композиция по любому из пп.10 – 48, отличающаяся тем, что включает в косметически или фармацевтически приемлемой среде по меньшей мере один продукт с раздражающим действием.

50. Композиция по любому из пп.10 – 49, отличающаяся тем, что указанный экстракт по меньшей мере одного растения из семейства Iridaceae соответствует определениям, приведенным в пп.1 – 9.

51. Косметическая композиция по любому из пп.10 – 45 или 47 – 50, отличающаяся тем, что указанный экстракт используют в количестве, 0,001 – 20% от массы всей композиции и предпочтительно в количестве 0,1 – 10% от массы всей композиции.

52. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10 – 44 или 46 – 50, отличающаяся тем, что указанный экстракт Iridaceae используют в количестве 0,1 – 30% от массы всей композиции, и предпочтительно в количестве 0,5 – 20% от массы всей композиции.

53. Способ нетерапевтического косметологического лечения, отличающийся тем, что косметическую композицию, определенную по любому из пп.10 – 45 или 47 – 51, наносят на кожу, волосы и/или слизистые оболочки в эффективном количестве.

Приоритет по пунктам:
07.09.95 по пп.1 – 12, 53;
27.03.96 по пп.13 – 45;
07.09.95 по пп.46 – 52, когда они зависят от пп.10 и 11;
27.03.96 по пп.46 – 52, когда они зависят от пп.12 – 50.