|
|
(21), (22) Заявка: 2007120454/04, 31.10.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
31.10.2005
(30) Конвенционный приоритет:
02.11.2004 GB 0424284.8
(43) Дата публикации заявки: 10.12.2008
(46) Опубликовано: 20.09.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 01/04118 А2, 18.01.2001. EP 1300407 A1, 09.04.2003. RU 2117669 C1, 20.08.1998.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
04.06.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2005/011662 20051031
(87) Публикация PCT:
WO 2006/048225 20060511
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег.  11
|
(72) Автор(ы):
ПРЕСС Нил Джон (GB),
КОЛЛИНГВУД Стивен Пол (GB),
БЭТТИГ Урс (GB),
КОКС Брайан (GB),
ГАРАД Судхакар Девидасрао (US),
КИМ Хёнчул (US),
ПАПУТСАКИС Димитрис (US),
УОТСОН Саймон Джеймс (GB)
(73) Патентообладатель(и):
НОВАРТИС АГ (CH)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНУКЛИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ М3
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
в форме соли, где R1 и R2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, C1-С8алкил или С1-С8алкокси, а R3 означает гидрокси, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R означает водород, С1-С8алкил, C1-C8алокси или С1-С8алкилтио, или R1 означает С3-С8циклоалкил и R2 означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R3 означает гидрокси, или -CR1R2R3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -СО- N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений по любому из п.п.1-8, а также к способам получения соединений формулы I. Технический результат – получение новых биологически активных соединений, которые обладают активностью опосредованной мускариновым рецептором МЗ. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                      
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
в форме соли, где
R1 и R2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, С1-С8алкил или С1-С8алкокси, а R3 означает гидрокси, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает водород, С1-С8алкил, C1-C8алокси или С1-С8алкилтио, или
R1 означает С3-С8циклоалкил и R2 означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R3 означает гидрокси, или
-CR1R2R3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и
R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и
R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло [2.2.2] октанбромид.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 и R2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными одной группой: галоген, С1-С4алкил или C1-С4алкокси, а R3 означает гидрокси, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а
R3 означает водород, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С1-С4алкилтио, или R1 означает С3-С6циклоалкил, R2 означает тиофенил, фуранил или фенил, а R3 означает гидрокси, или
-CR1R2R3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил, и
R4 означает С1-С4алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR6, где R6 означает изоксазолил, необязательно замещенный фенилом, или R6 означает пиразинил или пиримидинил, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, R3 означает гидрокси, а R4 означает С1-С4алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR6, где R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, R3 означает гидрокси, a R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-NHR6, где R6 означает изоксазолил.
3. Соединение по п.2, в котором
R1 и R2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 означают орто-галогенфенил, орто- или пара-С1-С4алкилфенил или орто-, мета- или пара-С1-С4алкоксифенил, а R3 означает гидрокси, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает водород, C1-С4алкил, C1-C4алкокси или С1-С4алкилтио, или
R1 означает С5-С6циклоалкил, R2 означает тиофенил, фуранил или фенил, а R3 означает гидрокси, или
-CR1R2R3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил, и
R4 означает метил или 1-этил, замещенный группой -CO-NHR6, где R6 означает изоксазол-3-ил, необязательно замещенный фенилом, или R6 означает пиразин-2-ил или пиримидин-4-ил, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, R3 означает гидрокси, а R4 означает метил, замещенный группой -CO-NHR6, где R6 означает 5-метилизоксазол-3-ил, или
R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, R3 означает гидрокси, а R4 означает 1-этил, замещенный группой -CO-NHR6, где R6 означает изоксазол-3-ил.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-3-[2,2-бис-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-ди-пара-толилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2,2-бис(4-метоксифенил)ацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2,2-дифенилпропионилокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-дифенилацетокси-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-3-(2-метокси-2,2-дифенилацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-этилсульфанил-2,2-дифенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1 -азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3 -илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(9-гидрокси-(Н-флуорен-9-карбонилокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(5-метилизоксазол-3-илкарбамоил)метил-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-[1-(изоксазол-3-илкарбамоил)этил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-[(4-фенилизоксазол-3-илкарбамоил)метил]-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2,2-бис(3-метоксифенил)ацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-фенилацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-гидрокси-2-фенил-2-орто-толилацетокси)-1-(изоксазол-3 -илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-2-фенилацетокси]-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид,
(R)-3-(2-циклопентил-2-фуран-2-ил-2-гидроксиацетокси)-1-изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.
5. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-3-((S)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат,
(R)-3-((R)-2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат,
(R)-3-((R)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанфосфат.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме его соли.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло [2.2.2] октанфосфат.
9. Соединение по любому из пп.1-8, предназначенное для использования в качестве фармацевтического средства для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
10. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-8, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного мускариновым рецептором М3.
12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического состояния, прежде всего воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
13. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий (1) взаимодействие соединения формулы II
или его защищенной формы, где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы III
где R4 имеет значения, определенные в п.1, а Х означает хлор, бром или иод, и
(2) выделение продукта в виде соли.
14. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий
(1) взаимодействие соединения формулы IV
или его натриевой соли, где R4 имеет значения, определенные в п.1, с соединением формулы V
или его производным, способным образовывать сложные эфиры, где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1, и
(2) выделение продукта в виде соли.
РИСУНКИ
|
|
