Патент на изобретение №2398583

(54) АНТИОКСИДАНТНОЕ И АНТИГИПОКСАНТНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ 6-МЕТИЛ-2-ЭТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА

(57) Реферат:

Предложено антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 0,5-10,0 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при определенном соотношении компонентов, г/л. Средство (раствор мексидола для инъекций) предназначено для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера, острого инфаркта миокарда, профилактики «синдрома реперфузии», нестабильной стенокардии, остром и хроническом панкреатите. Инфузионная форма отличается повышенной стабильностью при хранении, причем стабилизация происходит за счет предотвращения окисления молекулы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве антигипоксантного и антиоксидантного средства.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) относится к водорастворимым антиоксидантам биогенного типа в ряду производных 3-оксипиридина, являющихся структурными аналогами соединений группы витамина В₆. Показано, что производные 3-оксипиридина обладают широким спектром фармакологического действия, включающим, в частности, анксиолитический, антистрессорный, антигипоксический и противосудорожный эффекты [1].

Мексидол разрешен для широкого медицинского применения и показан для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга, невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Мексидол является препаратом нового типа, как по механизму действия, так и по спектру фармакологической активности и обладает существенными преимуществами перед известными нейропсихотропными препаратами.

Мексидол повышает резистентность организма к воздействию различных стрессорных (гипоксия, ишемия, реперфузия, воспаление, отек, шок, интоксикация, в том числе различными лекарственными средствами) факторов. Мексидол эффективен при различных видах гипоксии, защищает нервные клетки от гибели, вызываемой ишемией, нормализуя метаболизм мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в мозге, улучшает усвоение кислорода в мозговой ткани, повышает устойчивость организма к кислородзависимым патологическим процессам, порог судорожной готовности мозга, повышает резистентность организма к действию различных повреждающих факторов (нарушение сна, конфликтные ситуации, стресс, травмы головного мозга, физические нагрузки, интоксикации), снижает инсулинорезистентность, улучшает мнестические функции, уменьшает токсические эффекты алкоголя.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат применяют в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, таблетки, капсулы.

В патенте России 2006146529, 2006 г. [2] заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизованной форме. Недостатком описанной композиции является сложная и дорогостоящая технология изготовления.

В патенте России 98105049, 1998 г. [3] заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола и вспомогательных веществ, заключенных в желатиновую капсулу. В качестве вспомогательных веществ используются крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк.

В патенте России 2145855, 1999 г. [4] заявлено анксиолитическое, противоалкогольное и церебропротекторное средство, рекомендуемое для профилактики и лечения различных форм невротических и неврозоподобных состояний различного генеза, стресса, алкоголизма и наркомании, улучшения памяти, лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функций мозга. Средство представляет собой желатиновую капсулу, в которой заключен мексидол и в качестве вспомогательных веществ такие ингредиенты, как крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый, микрокристаллическая целлюлоза, сахар молочный.

Общим недостатком 2-х вышеперечисленных патентов является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав описанных пероральных лекарственных форм мексидола.

В патенте России 2203684, 2000 г. [5] описан способ получения перевязочного материала, содержащего одновременно протеолитический фермент трипсин и антиоксиданты с разными физическими свойствами: диэтон и мексидол.

В патенте России 2003134587, 2003 г. [6] заявлено ранозаживляющее средство, содержащее гелеобразователь, активное вещество мексидол (6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат) и дистиллированную воду.

Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления и ограниченность применения – в качестве наружного ранозаживляющего средства

Аналогом является 5% раствор мексидола для инъекций в ампулах по 2 мл [7], в состав которого входит 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат и вода для инъекций. Недостатком аналога является нестабильное качество, в частности цветность раствора (эталон цветности 66, ГФ XI, вып.1, с.194).

Прототипом заявляемого изобретения является стабильный фармацевтический состав для инъекций, содержащий мексидол, янтарную кислоту, трилон Б и воду для инъекций [8]. Препарат назначают внутривенно и внутримышечно. Эта форма неудобна при необходимости инфузионного капельного введения, т.к. требует дополнительных разбавлений. При этом не исключается риск попадания стекла и механических включений в раствор. Задачей изобретения является создание инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, стабильной, эффективной и удобной для применения. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит натрия хлорид при новом соотношении исходных компонентов и выполнено в инфузионной форме.

Средство имеет следующий состав в г/л:

Инфузионная лекарственная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината стабильна, стерильна, не содержит механических включений.

Пример 1. В емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 0,5 г 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината, 10,0 г натрия хлорида и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроокиси или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в асептических условиях по 100 или 200 мл, герметично укупоривают и стерилизуют.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л:

Пример 3. Отличается от примера 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении, г/л:

Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 2,5 года Введение в состав натрия хлорида обеспечивает изотоничность заявляемого средства.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью. ЛД₅₀ для крыс составляет 820 (625-1025) мг/кг при внутрибрюшинном введении и превышает 3000 мг/кг при внутримышечном введении. Побочные эффекты отмечались у отдельных животных при превышении 3000 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 400 мг/кг при внутримышечном и выражались, главным образом, в угнетении двигательной активности и нарушении координации движения. Изучение хронической токсичности 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината при длительном применении у экспериментальных животных не выявило существенных изменений со стороны органов и тканей организма. После прекращения длительного введения 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината в течение 2-3 месяцев синдрома отмены не наблюдалось. Сопоставление эффективных терапевтических доз 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината с дозами, вызывающими побочные эффекты (НД₅₀), или токсическими, детальными (ЛД₅₀) показало значительную терапевтическую широту препарата. Терапевтический индекс, вычисляемый по отношению НД₅₀/ЛД₅₀, равен 6,2, а по отношению НД₅₀/ЭД₅₀, где ЭД₅₀ – эффективная доза, составляет 16,4, что свидетельствует о безвредности и безопасности препарата. Результаты клинических испытаний показывают, что 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат обладает низкой токсичностью и практически полным отсутствием нежелательных эффектов.

6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат при парентеральном введении крысам быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа, а в мозге и печени животных – через 2-3 часа. После внутривенного введения 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината кроликам вещество элиминируется из плазмы крови биэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам в довольно высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов.

Исследования показали низкую токсичность заявляемого средства. Испытания проводили на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 г. Каждой из пяти здоровых мышей вводили внутривенно 0,5 мл вышеуказанного лекарственного средства за 60 с. Инъекции проводились в хвостовую вену мыши. В течение 72 ч наблюдения не погибла ни одна из подопытных мышей. Анализ физико-химических характеристик показал соответствие инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината параметрам качества, предъявляемым к инфузионным растворам.

Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината применяют в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др. Препарат может быть использован как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побочных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре.

Основными показаниями к применению заявляемого средства являются:

– острые нарушения мозгового кровообращения, подострый период ОНМК, ранний и поздний период постинсультной реабилитации;

– дисциркуляторная энцефалопатия – как на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, так и на фоне гипертонической болезни (в фазе декомпенсации, субкомпенсации и в качестве плановой поддерживающей терапии, в фазе компенсации);

– постгипоксические, дисметаболические и, прежде всего, диабетическая энцефалопатии;

– вертебро-базиллярная недостаточность вследствие остеохондроза шейного отдела позвоночника;

– острый период черепно-мозговой травмы, ранний восстановительный период после ЧМТ, посттравматическая энцефалопатия;

– эпилепсия, эписиндром;

– дегенеративно-дистрофические поражения нервной системы, синдром вегетативной дисфункции;

– парасомнические расстройства,

– полиневропатии (дисметаболические, прежде всего диабетическая, компрессионно-ишемические, посттравматические, токсические, в том числе алкогольные);

– экзогенно-органические заболевания головного мозга (в результате ранее перенесенных нейроинфекций, черепно-мозговой травмы);

– при расстройствах памяти и интеллектуальной недостаточности у лиц пожилого возраста;

– периоды экстремальных нагрузок;

– интоксикация этиловым спиртом и купирование алкогольного абстинентного синдрома;

– тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;

– легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;

– острая интоксикация антипсихотическими средствами (нейролептиками);

– острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит), холецистит.

Раствор 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината для инфузий вводят внутривенно капельно – со скоростью 40-60 капель в минуту. Режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Рекомендуемая суточная доза – 5-10 мг/кг. Максимальная суточная доза – 800 мг.

Источники информации

11, С.89-94.

2. RU 2006146529 от 27.12.2006 г.

3. RU 98105049 от 24.03.1998 г.

4. RU 2145855 от 26.05.1999 г.

5. RU 2203684 от 20.11.2000 г.

6. RU 2003134587 от 28.11.2003 г.

7. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. – М., “Медицина”, 2000 г. (четырнадцатое издание), т.2, с.185-186 (аналог).

8. RU 2205640 от 09.04.2002 г. (прототип).

Формула изобретения

Антиоксидантное и антигипоксантное средство в форме инфузионного раствора, включающее 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат, натрия хлорид, натрия гидроксид или соляную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, г/л: