Патент на изобретение №2398238

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для выявления эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии диссеминированной меланомы кожи. Для осуществления способа у больных перед началом комплексного лечения определяют содержание в крови общего трийодтиронина и при его концентрации в пределах 1,35-1,70 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 25-50% и более после проведения химиолучевой терапии, а при концентрации трийодтиронина в пределах 0,52-1,10 нмоль/л прогнозируют прогрессирование заболевания после проведения химиолучевой терапии. Технический результат изобретения заключается в том, что полученные результаты содержания трийодтиронина при химиолучевой терапии являются прогностическим фактором эффективности лечения и могут быть использованы при лечении больных диссеминированной меланомой кожи для своевременного отбора пациентов и применения необходимой лечебной тактики. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, биохимическим исследованиям, и может быть использовано для выявления эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии диссеминированной меланомы кожи.

Меланома кожи является одним из наиболее агрессивно текущих злокачественных новообразований человека. В основе ее возникновения лежит неопластическая трансформация меланобластов, меланоцитов и невусных клеток. Причины и механизмы подобной трансформации продолжают всесторонне изучаться, однако и современная онкология не располагает однозначными ответами на многие из имеющихся по данной проблеме вопросы. Это касается, в частности, взаимоотношения меланомы и гормонов. Несмотря на то, что данное злокачественное новообразование не относится к числу явно гормонозависимых опухолей, тем не менее результаты ряда клинико-эпидемиологических исследований наряду с обнаружением в меланомах рецепторов некоторых гормонов свидетельствуют о возможной роли особенностей эндокринного статуса в этиологии и патогенезе заболевания. Важен и другой аспект роли гормонов при указанной патологии. Развитие меланомы, как и других злокачественных процессов, сопровождается ее нарастающим разрушительным воздействием на все виды гомеостаза в организме. В конечном счете это ведет к ослаблению его резистентности по отношению к любым эндо- и экзогенным воздействиям, что может повлиять и на результаты противоопухолевого лечения.

В связи с этим актуальным является изучение особенностей гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи, на фоне которых развивается та или иная реакция опухоли на лечебные мероприятия. В этом отношении особый интерес представляет трийодтиронин (Т₃). Гормон в небольшом количестве синтезируется щитовидной железой, в основном же (до 80%) он образуется вне щитовидной железы во многих органах и тканях из другого тиреоидного гормона – тироксина. Именно Т₃, действуя на ткани-мишени, обеспечивает широкий спектр физиологических ответов. Под его регуляторным влиянием находятся все виды обмена веществ – белковый, липидный, углеводный, он контролирует проницаемость мембран, синтез высокоспециализированных белков, стимулирует состояние лимфоидных органов, определяет интенсивность энергетического обмена и обеспечение тканей кислородом, улучшает кроветворение (Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., 1989). Все это подчеркивает особую роль Т₃ в качестве одного из главных участников механизма развития защитных и приспособительных реакций в норме и при патологии, со статусом которого может быть связана и возможность получения более эффективных результатов лечения.

Известен «Способ прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки» (патент 2253354 от 10 июня 2005 г.). Авторы изобретения выявили связь величины коэффициента отношения суммы концентрации в крови гормонов щитовидной железы (трийодтиронин + тироксин) к концентрации гормона гипофиза тиреотропина у больных до начала неоадъювантной химиотерапии с ее непосредственной эффективностью. Однако данный способ предложен для прогнозирования клинического эффекта лекарственной терапии у больных со злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта и глотки и не может быть применен при иной локализации процесса. Помимо этого недостатком способа является прогнозирование с его помощью эффективности только аутогемохимиотерапии, но не химиолучевого лечения.

Известен «Способ определения индивидуальной чувствительности больных раком яичников 3-4 степени к химиогормотерапии» (патент 1827639 от 13 сентября 1993 г.), выбранный нами в качестве прототипа. С целью оптимизации лечения авторы изобретения предлагают использовать оценку соотношения содержания в крови больных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и в зависимости от его величины прогнозируют чувствительность опухоли к химиогормонотерапии (при значении коэффициента менее 1,0) или ее отсутствие (при значении более 1,0). Однако недостатком данного способа является возможность его применения только при сочетании в лечении больных химио- и гормональных препаратов. Помимо этого указанный способ разработан для генитальной локализации злокачественного процесса, в связи с чем он не может быть использован в оценке эффективности лекарственного воздействия у больных меланомой кожи.

Целью изобретения является определение чувствительности опухоли к неоадъювантной химиолучевой терапии и эффективности лечения у больных диссеминированной меланомой кожи.

Поставленная цель достигается тем, что у больных диссеминированной меланомой кожи перед началом комплексного лечения определяют содержание в крови общего трийодтиронина, проводят лучевую терапию и последующую аутомиелохимиотеарпию, и при концентрации трийодтиронина в пределах 1,35-1,70 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 25-50% и более 50%, а при концентрации трийодтиронина в пределах 0,52-1,10 нмоль/л прогнозируют прогрессирование заболевания.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомой кожи» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области биохимических исследований в онкологии при определении эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии и аутомиелохимиотерапии.

Новизна изобретения заключается в том, что до начала комплексного лечения у больных диссеминированной меланомой кожи определяют содержание в крови общего трийодтиронина, проводят лучевую терапию и при концентрации трийодтиронина в пределах 1,35-1,70 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 25-50% и более 50%, а при концентрации трийодтиронина в пределах 0,52-1,10 нмоль/л прогнозируют прогрессирование заболевания.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомой кожи» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, медицинских учреждениях онкологического профиля, онкодиспансерах, научно-исследовательских онкологических институтах.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомой кожи» выполняется следующим образом.

Под наблюдением находились 8 больных обоего пола в возрастном диапазоне 35-56 лет с диагнозом: Диссеминированная меламома кожи. У больных до начала лечения радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) определяли содержание в крови общего Т₃. Далее больным проводили лучевую терапию с последующей аутомиелохимиотерапией. Оценка непосредственного клинического результата комплекса противоопухолевых воздействий показала, что в наблюдаемой группе больных у 3 человек лечение оказалось неэффективным и не сопровождалось уменьшением размеров опухолевых образований, тогда как у 5 человек лечебный эффект выразился в регрессе опухолевых очагов на 25-50% (в 3-х случаях) и более чем на 50% (в 2-х случаях).

Результаты химиолучевой терапии были проанализированы в зависимости от исходного содержания в крови больных общего Т₃. Обнаружено, что отсутствие эффекта лечения имело место у пациентов с низким содержанием гормона – от 0,52 до 1,10 нмоль/л при нормальных колебаниях его уровня у здоровых людей от 1,2 до 2,8 нмоль/л. В отличие от этого у пациентов с регрессом опухоли исходная концентрация гормона колебалась от 1,35 до 1,70 нмоль/л, то есть находилась в границах физиологической нормы.

Содержание трийодтиронина в крови больных и эффективность химиолучевого лечения
Больные с отсутствием реакции опухоли на лечение	Больные с регрессом опухолевого очага под влиянием лечения на 25-50%* и более 50%*
1,10 нмоль/л	1,70 нмоль/л*
1,0 нмоль/л	1,55 нмоль/л*
0,52 нмоль/л	1,35 нмоль/л*
	1,40 нмоль/л*
	1,40 нмоль/л*

Таким образом, полученные рузультаты позволяют рассматривать показатель содержания общего Т₃ в крови больных до начала лечения в качестве прогностического теста ответа опухоли на примененную химиолучевую терапию. Использование данного фактора прогноза эффективности химиолучевого лечения в клинической практике у больных с диссеминированной меланомой кожи будет способствовать своевременному отбору пациентов с низким исходным уровнем общего Т₃ в крови для применения у них иной лечебной тактики.

Примеры клинического выполнения «Способа прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомой кожи».

Клинический пример 1:

Пациент Я-ц, 1949 г.р., и.б. 669/н, в декабре 2004 г. обратился в РНИОИ с клиническим диагнозом: Меланома кожи поясничной области, состояние после комплексного лечения в V-VII 2001 г., метастазы в подкрыльцовые лимфоузлы слева, состояние после комплексного лечения в 2003 г., метастазы в кожу волосистой части головы, pT₁N₀M₁; кл. гр. 4. Локальный статус: на коже волосистой части головы определяются три экзофитных образования размерами от 1,5 до 2 см в диаметре.

23.12.2004 г. – анализ крови на содержание общего Т₃. Концентрация гормона составила 1,70 нмоль/л. С 23.12.2004 г. – курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на зону региональных лимфоузлов и короткофокусной R-терапии (KOR) на зону метастазов (mts). С 27.12.2004 г. после выполнения трепанопункции левой подвздошной кости начат 1-й курс аутомиелохимиотерапии (АМХТ). В отдельных флаконах, содержащих по 75 мл костномозговой взвеси после инкубации при 37°С в течение 30 минут внутривенно введено 1000 мг дакарбазина, 1 мг винкристина введен на физиологическом растворе, блеомицитин 15 мг внутримышечно введен на 3-й день курса. 25 мг метотрексата и 1 мг винкристина вводились также на 8-й день на физиологическом растворе. При оценке эффекта курса АМХТ отмечалась резорбция опухолевых образований более чем на 50%, одно из образований не определялось, на его месте – участок пигментации.

Таким образом, у пациента с исходной концентрацией общего Т₃ в крови 1,70 нмоль/л лучевая терапия с последующей аутомиелохимиотерапией сопровождалась резорбцией опухолевых образований более чем на 50%. С 19.01.2005 г. начат 2-й курс АМХТ по той же схеме. С февраля по июнь 2005 г. по месту жительства повторные курсы полихимиотерапии (ПХТ) по той же схеме. При контрольном обследовании в июне 2005 г. выявлены метастазы в головной мозг.

Клинический пример 2.

Пациент Л-в, 1969 г.р., и.б. 24574/т, в октябре 2004 г. по месту жительства выполнено нерадикальное хирургическое иссечение меланомы кожи передней грудной стенки справа. Обратился в РНИОИ в декабре 2004 г. с клиническим диагнозом: Меланома кожи передней грудной стенки справа, состояние после нерадикального хирургического лечения, меланома кожи правого плеча, метастазы (mts) в подкрыльцовые лимфоузлы справа, pT₃N₁M_x, кл. гр. 2.

Локальный статус: в подкрыльцовой области справа определяется конгломерат вколоченных лимфоузлов размерами до 6 см в диаметре. На коже боковой поверхности правого плеча определяется пигментное образование размером до 2 см в диаметре, в области послеоперационного рубца опухолевое образование 1 см в диаметре.

25.12.2004 г. анализ крови на содержание общего Т₃. Концентрация гормона составила 0,52 нмоль/л. С 25.12.2004 г. курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на зону региональных лимфоузлов и mts. 28.12.2004 г. после выполнения трепанопункции левой подвздошной кости начат 1-й курс аутомиелохимиотерапии (АМХТ). В отдельных флаконах, содержащих по 75 мл костномозговой взвеси после инкубации при 37°С в течение 30 минут внутривенно введено 1000 мг дакарбазина, 1 мг винкристина введен на физиологическом растворе, блеомицитин 15 мг внутримышечно введен на 3-й день курса. Метотрексат – 25 мг и винкристин – 1 мг вводились также на 8-й день на физиологическом растворе. В результате проводимого лечения изменений опухолевых образований не было.

Таким образом, у пациента с исходной концентрацией общего Т₃ в крови 0,52 нмоль/л лучевая терапия с последующей аутомиелохимиотерапией не сопровождалась резорбцией опухолевых образований. С 19.01.2005 г. начат 2-й курс АМХТ по той же схеме. С февраля 2005 г. у пациента наблюдалась дальнейшая генерализация опухолевого процесса с метастатическим поражением правых пахово-бедренных, забрюшинных, левых аксиллярных лимфоузлов, множественные подкожные метастазы.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомы кожи» заключается в том, что полученные результаты содержания трийодтиронина при химиолучевой терапии являются прогностическим фактором эффективности лечения. Изобретение может быть использовано при лечении больных диссеминированной меланомой кожи для своевременного отбора пациентов и применения необходимой лечебной тактики.

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности химиолучевой терапии у больных диссеминированной меланомой кожи, отличающийся тем, что у больных перед началом комплексного лечения определяют содержание в крови общего трийодтиронина, и при его концентрации в пределах 1,35-1,70 нмоль/л прогнозируют уменьшение размера опухоли на 25-50% и более после проведения химиолучевой терапии, а при концентрации трийодтиронина в пределах 0,52-1,10 нмоль/л прогнозируют прогрессирование заболевания после проведения химиолучевой терапии.