Патент на изобретение №2397770

(54) ПОЛИВИТАМИННАЯ МАЗЬ ДЛЯ СМЯГЧЕНИЯ, ПИТАНИЯ И ЗАЖИВЛЕНИЯ КОЖИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается поливитаминной мази для смягчения, питания и заживления кожи, содержащей жирорастворимые витамины А, Е, D₃, антиоксиданты, эмульсионный воск, вазелиновое масло, глицерин, спирт этиловый и воду, и способа ее получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Изобретение относится к медицине и касается создания мазевой композиции, содержащей комплекс жирорастворимых витаминов, предназначенной для лечения атрофии кожи, ее сухости, повреждений (ожоги, ссадины, трещины, эрозии, потертости, опрелости), для предупреждения и уменьшения признаков старения кожи, для использования в составе комплексной терапии кожных заболеваний (ихтиоз, псориаз, атопический дерматит, экзема и др.), для защиты кожи от воздействия повреждающих факторов, улучшения ее внешнего вида, а также способа ее получения.

Известно, что ретиноиды (синтетические аналоги витамина А) усиливают регенерацию эпидермиса – как физиологическую, так и репаративную, тормозят процесс терминальной дифференцировки кератиноцитов, способствуют выработке гликозаминогликанов клеточными элементами дермы, усиливают иммунные реакции [1, 2]. Витамин Е препятствует перекисному окислению липидов, защищает тем самым клеточные мембраны от повреждающего воздействия перекисей [3], замедляет процесс старения структурных компонентов кожи. Витамин D в виде холекальциферола (витамин D₃) является естественным компонентом кожи, т.к. синтезируется в ней под воздействием солнечного света. Клетки кожи имеют рецепторы к его активному метаболиту – кальцитриолу, который обладает в отношении кожи антипролиферативными и противовоспалительными свойствами, влияет на дифференцировку кератиноцитов и может в значительной степени рассматриваться как аналог стероидных гормонов [4]. Интенсивность инсоляции, ее продолжительность, а также площадь поверхности, подвергающейся воздействию ультрафиолетовых лучей, в значительной степени варьируют. Так, период, когда солнечное излучение способно обеспечить образование витамина D₃ в коже для жителей зоны около 55° северной широты (Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Томск, Екатеринбург) составляет всего 4 мес в году: с середины апреля до середины августа, в зоне 60° и севернее (Санкт-Петербург, Архангельск, Сыктывкар) – около 3 мес и менее: с мая по июль. Дефицит витамина D имеет место у лиц пожилого возраста; показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4-кратное снижение способности образовывать витамин D в коже.

Известен препарат на масляной основе, содержащий витамины А, Е, D, который способствует восстановлению клеток кожи, поврежденных механически или действием высоких температур, а также улучшает рост волос [5].

Недостатком указанного препарата является неоправданно высокое содержание витаминов Е и D. Избыток витамина Е может неблагоприятно сказаться на состоянии развивающейся и угасающей герминативной системы у детей и пожилых людей. Кроме того, его избыток может нежелательно влиять на устойчивость витамина А. Высокие дозы витамина D еще более опасны. Витамин D может нарушать метаболизм кальция, усиливать процесс камнеобразования в почках и печени.

Наиболее близким по медицинским показаниям и технической сущности к заявленному составу (прототипом) является препарат, представляющий собой мазь с витаминами А, Е, D, содержащую антиоксиданты, эмульгатор, вазелиновое масло, глицерин, спирт этиловый и воду [6]. При этом в состав препарата витамин D входит в виде эргокальциферола (витамин D₂).

Указанную мазь получают следующим образом: витамины А, Е, D и антиоксиданты смешивают с частью вазелинового масла и вводят в расплав эмульгатора и вазелинового масла. При нагревании смеси до 60° и перемешивании постепенно порциями добавляют в нее нагретую до 60° воду. После охлаждения до комнатной температуры добавляют этиловый спирт и глицерин.

В соответствии с современными представлениями витамин D₂ (эргокальциферол) и витамин D₃ (холекальциферол), независимо от путей образования или поступления в организм, подвергаются сходным биохимическим превращениям, результатом которых является образование активных метаболитов. Наиболее действенным таким метаболитом является кальцитриол, который нередко называют D-гормоном. Этот продукт обладает многочисленными регуляторными функциями, характерными для витамина D, в том числе рядом иммуномодулирующих и дерматотропных эффектов, проявляющихся в локальном ингибировании пролиферации Т- и В-лимфоцитов, кератиноцитов, дифференцировки плазматических клеток, секреции иммуноглобулина G, в обеспечении хоминга Т-лимфоцитов и др. Витамин D₂ поступает в организм человека только с пищей и превращение его в активные метаболиты в естественных условиях происходит в результате ферментативного каскада, сначала в печени и затем в почках [4]. Преимущество витамина D₃ состоит в том, что синтез его в коже является естественным физиологическим процессом, и последующее образование активного метаболита кальцитриола (l,25(OH)₂D₃) происходит не только в печени и в почках, но и местно в коже, где он концентрируется и оказывает локальные регуляторные эффекты. Было показано, что необходимые для этого процесса ферменты (25- и 1-гидроксилазы) синтезируются дермальными Т-лимфоцитами и дендритными клетками. Аналогичный эффект в отношении витамина D₂ выражен слабее, что авторы объясняют избирательностью ферментов, обеспечивающих превращение неактивного витамина в активный метаболит, именно в отношении витамина D₃ как естественного компонента кожи [7].

Кроме того, витамин D₂ содержит в своей структуре двойную связь в радикале и дополнительно СН₃-группу [8]. Наличие двойной связи приводит к большей подверженности окислению D₂, а наличие СН₃-группы увеличивает токсичность и приводит к большей нагрузке на организм.

Принимая во внимание, что кожа является местом образования витамина D₃ (холекальциферола) в организме в естественных условиях, были проведены исследования по разработке состава дерматотропного препарата, содержащего в качестве действующего вещества более физиологичную для кожи и более широко используемую в современной фармацевтической промышленности форму витамина D, а именно – холекальциферол (витамин D₃).

В соответствии с изобретением описывается поливитаминная мазь, стимулирующая регенерацию эпидермиса, смягчающая и питающая кожу, содержащая жирорастворимые витамины – ретинола пальмитат (витамин А), токоферола ацетат (витамин Е), холекальциферол (витамин D₃), в качестве жировой фазы мазевой основы – вазелиновое масло, в качестве эмульгатора – эмульсионный воск, а также спирт этиловый, глицерин, воду и антиоксиданты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Описывается также двухэтапный способ получения поливитаминной мази, стимулирующей регенерацию эпидермиса, смягчающей и питающей кожу, при этом на первом этапе осуществляют растворение холекальциферола в вазелиновом масле при нагревании с последующим смешиванием полученного масляного раствора холекальциферола с ретинола пальмитатом и токоферола ацетатом с получением поливитаминной заготовки, которую на втором этапе смешивают с расплавом вазелинового масла, эмульсионного воска и антиоксидантов при 70-80°С с последующим введением полученной смеси в нагретую до 70-80°С воду, добавлением к полученной эмульсии этилового спирта и глицерина и гомогенизацией.

Изготовление поливитаминной мази состоит из двух этапов – изготовления поливитаминной заготовки и изготовления композиции мази. На первом этапе проводится изготовление поливитаминной заготовки из смеси трех витаминов – витамина А, витамина Е и витамина D₃.

Технология производства поливитаминной заготовки состоит, в свою очередь, из двух стадий: 1) изготовления 2,5% раствора холекальциферола в масле; 2) смешивания витамина А, витамина Е и изготовленного 2,5% раствора холекальциферола.

На первой стадии отвешенное количество холекальциферола растворяют в масле при нагревании смеси до 60°С и перемешивании. На второй стадии полученное количество приготовленного 2,5% раствора холекальциферола смешивают с рассчитанными количествами витамина А и витамина Е. Смесь перемешивают в реакторе с перемешивающим устройством в течение трех часов, после чего выгружают в алюминиевые емкости. Емкости с заготовкой продувают азотом и укупоривают. Поливитаминную заготовку хранят в холодильной камере при температуре от +3 до +8°С.

На втором этапе производится собственно изготовление композиции поливитаминной мази. Сущность его заключается в том, что рассчитанное количество поливитаминной заготовки сначала вводят в смесь (расплав) вазелинового масла, эмульсионного воска и антиоксидантов, нагретую до температуры 70-80°С. Полученную смесь постепенно вводят в очищенную воду, нагретую до температуры 70-80°С, после чего к полученной эмульсии постепенно добавляют этиловый спирт 95% и глицерин в виде спиртоглицериновой смеси. Мазь гомогенизируют в течение определенного времени и охлаждают до комнатной температуры.

Введение в технологию производства поливитаминной мази этапа изготовления поливитаминной заготовки позволяет:

1. Значительно сократить затраты рабочего времени, расходуемого на отвешивание каждого витамина в отдельности, а в целом – на время проведения всего технологического процесса.

2. Удлинить срок хранения витаминов в виде этой заготовки, т.к. витамин Е является природным антиоксидантом, стабилизирующим витамины А и D.

3. Упростить расчеты, проводимые перед началом производственного процесса при формировании серии готового продукта оптимального объема.

Высокая эффективность заявляемого препарата в отношении лечения указанных выше состояний и повышения защитных свойств кожи имеет место за счет совместного дерматотропного действия трех жирорастворимых витаминов. Использование в составе мази естественного для кожи холекальциферола (витамина D₃) приводит к получению более физиологичного для кожи препарата с высоким фармакологическим дерматотропным эффектом.

Пример 1.

200 г холекальциферола растворяют при нагревании смеси до 60°С в 7,8 кг масла. Полученный раствор холекальциферола перемешивают в течение трех часов в реакторе с 40 кг витамина А и 20 кг витамина Е. Полученную поливитаминную заготовку сливают в емкости, продувают азотом, укупоривают и передают на хранение в холодильную камеру (от +3 до +8°С). 3,4 кг поливитаминной заготовки, 15 кг вазелинового масла, 15 кг эмульсионного воска, 200 г бутилгидроксианизола (БОА) и 200 г бутилгидрокситолуола (БОТ) нагревают в реакторе до температуры 70-80°С. После нагрева полученную смесь вводят в 126,2 кг очищенной воды, нагретой до температуры 70-80°С. После этого к полученной эмульсии постепенно добавляют 20 кг этилового спирта 95% и 20 кг глицерина в виде спиртоглицериновой смеси. Мазь гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.

Пример 2.

100 г холекальциферола растворяют при нагревании смеси до 60°С в 3,9 кг масла. Полученный раствор холекальциферола перемешивают в течение трех часов в реакторе с 20 кг витамина А и 10 кг витамина Е. Полученную поливитаминную заготовку сливают в емкости, продувают азотом, укупоривают и передают на хранение в холодильную камеру (от +3 до +8°С).

6,8 кг поливитаминной заготовки, 32 кг вазелинового масла, 32 кг эмульсионного воска, 400 г БОА и 400 г БОТ нагревают в реакторе до температуры 70-80°С. После нагрева полученную смесь вводят в 248,4 кг очищенной воды, нагретой до температуры 70-80°С. После этого к полученной эмульсии постепенно добавляют 40 кг этилового спирта 95% и 40 кг глицерина в виде спиртоглицериновой смеси. Мазь гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.

Аналогично получены мази, состав которых приведен в таблице 1.

Таблица 1
Состав поливитаминной мази
Наименование компонентов	Количество компонентов, %
	1	2	3	4
Ретинола пальмитат	0,1	0,5	1	1,5
Токоферола ацетат	0,05	0,25	0,5	0,7
Холекальциферол	0,0005	0,0025	0,005	0,007
Антиоксиданты	0,1	0,1	0,2	0,3
Эмульсионный воск	5,0	8	8	15,0
Вазелиновое масло	5,0	8	8	15,0
Глицерин	5,0	10	10	15,0
Спирт этиловый 95%	5,0	10	10	15,0
Вода дистиллированная	до 100,0	до 100,0	до 100,0	до 100,0

Доклинические исследования

Исследование показало, что заявляемый препарат обладает специфической фармакологической дерматотропной активностью. Были изучены морфологические проявления воздействия мази заявляемого состава на неповрежденную кожу самцов и самок рандомбредных крыс 1,5-2-месячного возраста в сравнении с эффектами, наступающими от воздействия препарата-прототипа. Содержание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли в соответствии с требованиями «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР от 12.08.1977 г. 755).

Экспериментальные животные были разбиты на 4 группы:

1) интактный контроль;

2) мазевая основа;

3) препарат-прототип;

4) заявляемый препарат.

Аппликации мазевой основы, препарата-прототипа и заявляемого препарата проводили ежедневно в течение 14 суток на лишенную волосяного покрова кожу межлопаточной области спины в количестве 0,5 г/жив/сут; животным группы интактного контроля так же, как и подопытным крысам выстригали волосяной покров на спине. Взятие материала для морфологического и морфометрического исследований проводили во всех группах через сутки и месяц после окончания аппликаций; на обоих сроках эксперимента каждая группа состояла из 6 самок и 6 самцов. Гистологические препараты кожи из области аппликаций готовили в соответствии со стандартными методиками (фиксация в 10% формалине, заливка в парафин, окраска срезов гематоксилином и эозином) и изучали с помощью светового микроскопа Axi-oskop 2 (Zeiss, Германия). Морфометрические исследования (измерение толщины клеточного эпидермиса, т.е. до рогового слоя) выполнены с использованием компьютерных технологий на аппаратно-программном комплексе Диаморф (Россия) с применением программы анализа видеоизображений CITO. Полученные результаты обработаны методами вариационной статистики. Установлено, что ежедневные в течение 14 суток накожные аппликации мазей, содержащих разные формы витамина D (D₂ – эргокальциферола и D₃ – холекальциферола), у животных обоего пола вызывают статистически достоверное увеличение толщины клеточного эпидермиса, приводят к изменению формы клеток базального слоя (от плоской и кубической до призматической) и возрастанию в нем числа фигур митоза, увеличивают представительство клеток зернистого слоя, что в совокупности можно рассматривать как морфологические признаки стимуляции пролиферативной активности кератиноцитов и влияния на их дифференцировку (табл.2, рис.1, 2). Обнаруженные эффекты практически исчезают через 1 месяц после отмены аппликаций при сохранении морфологических признаков снижения кератинизации.

Таблица 2
Толщина клеточного эпидермиса межлопаточной области спины крыс через сутки и месяц после окончания аппликаций поливитаминных мазей (n=6)
Группы	Толщина клеточного эпидермиса (до рогового слоя) в мкм
	Самцы	Самки
	1 сутки	30 суток	1 сутки	30 суток
Интактный контроль	23,0±0,4	26,8±0,6	19,3±1,0	17,4±0,7
Мазевая основа	24,9±0,4	26,8±0,5	22,0±0,7	18,2±1,0
Препарат-прототип	47,5±1,7*	24,1±0,9	42,7±1,3*	16,4±0,6
Заявляемый препарат	45,6±1,3*	22,4±0,7*	39,6±1,4*	16,6±0,6
* достоверное отклонение по отношению к показателям контрольных групп при р<0,001.

Таким образом, результаты сравнительного экспериментального исследования с использованием гистологических и морфометрических методов оценки кожи экспериментальных животных в условиях воздействия поливитаминных мазей, содержащих комплекс жирорастворимых витаминов, свидетельствуют о высоком фармакологическом проявлении дерматотропного эффекта описываемого препарата. Клинические исследования

Исследования проводили в Научном дерматологическом центре “Ретиноиды “, г.Москва, лицензия серия МДКЗ 17970/9429.

Поливитаминная мазь описываемого состава предназначена для лечения кожных заболеваний и для ухода за здоровой кожей. Препарат обладает репаративным, противовоспалительным и противозудным действием, нормализует процессы ороговения, усиливает защитную функцию кожи. Применяется в комплексной терапии у взрослых и детей, больных ихтиозом и ихтиозиформными дерматозами, при лечении себорейного дерматита, трещин, эрозий и ожогов кожи, неинфицированных ран и язв, экзем, атопического дерматита, нейродермита, аллергического контактного дерматита (вне стадии обострения), псориаза, сухости кожи. Используется для профилактики рецидивов хронических воспалительных и аллергических заболеваний кожи, после прекращения лечения глюкокортикостероидами (в подострый период), при легко раздражимой коже, в том числе с повышенной чувствительностью к косметическим средствам.

Примеры клинических исследований

1. Б-ной Б.Я., 39 лет, д-з: экзема, подострая стадия. Болен с детства, высыпания в виде мелких узелков, шелушения, корочек на фоне эритемы на голенях, туловище, кистях, умеренный зуд. Высокая аллергическая чувствительность к любым наружным средствам. Системное лечение антигистаминными препаратами, наружно назначена ПМ с D₃. Мазь хорошо переносится, не вызывает раздражения, через неделю применения кожа стала мягче, зуд и шелушение уменьшились.

2. Б-ная П.Г., 14 лет, д-з: себорейный дерматит. Больна 3 года, постоянно на коже лица эритематозно-сквамозные высыпания ярко-розового цвета, летом улучшение. Пользовалась ПМ с D₃ в течение 3 мес. Отмечает значительное улучшение – прекратилось шелушение, уменьшилось покраснение, кожа стала мягче, очаги – едва заметными. Несмотря на длительное использование, эффективность наружного средства не снизилась.

3. Б-ной О.А., 8 лет, д-з: обычный ихтиоз. Болен с первых месяцев жизни, беспокоит постоянная сухость и шелушение кожи, умеренный зуд. Высыпания исчезают летом. На коже всего тела, за исключением кожных складок, ладоней и подошв, мелкопластинчатое шелушение. Чешуйки более крупные на голенях. Раньше использовал смягчающие косметические кремы с незначительным эффектом. Пользуется ПМ с D₃ в течение 1,5 лет. В течение первого месяца _достигнуто значительное улучшение – кожа стала мягкой, шелушение осталось только на голенях, прекратился зуд. В последующие месяцы мазь применялась по мере необходимости при усилении сухости и появлении шелушения. Явлений привыкания не отмечалось. Системного лечения не требовалось.

Таким образом, поливитаминная мазь с D₃ может применяться в дерматологической практике. У пациентов с легко раздражимой кожей или повышенной чувствительностью к косметическим средствам, а также к средствам личной гигиены и бытовой химии, использование мази, содержащей витамин D₃, представляется предпочтительным, поскольку содержащийся в нем холекальциферол является точным аналогом холекальциферола, образующегося в коже в естественных условиях.

В основе большей эффективности заявляемого препарата лежат локальные иммуномодулирующие эффекты метаболитов витамина D₃ в коже, т.е. непосредственно в месте его образования.

Источники информации

3(6). – С.410-418.

4. – С.33-35.

4. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. – М.: Изд-во Анахарсис, 2005. – 150 с.

5. DE 3800 972, A1 Off, А61К 31/59, 27.07.1989.

6. RU 2004234, C1, А61К 9/06, 15.12.1993.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Медицина, 1967. – Т.1. – С.473-474.

Формула изобретения

1. Поливитаминная мазь, стимулирующая регенерацию эпидермиса, смягчающая и питающая кожу, содержащая витамины A, E и D, антиоксиданты, эмульсионный воск, вазелиновое масло, глицерин, спирт этиловый и воду, отличающаяся тем, что в качестве витамина D она содержит холекальциферол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2. Способ получения поливитаминной мази по п.1, характеризующийся тем, что процесс ведут в два этапа – на первом этапе осуществляют растворение холекальциферола в вазелиновом масле при нагревании с последующим смешиванием полученного масляного раствора холекальциферола с ретинола пальмитатом и токоферола ацетатом с получением поливитаминной заготовки, которую на втором этапе смешивают с расплавом вазелинового масла, эмульсионного воска и антиоксидантов при 70-80°С с последующим введением полученной смеси в нагретую до 70-80°С воду, добавлением к полученной эмульсии этилового спирта и глицерина и гомогенизацией.

3. Способ по п.2, где растворение холекальциферола в вазелиновом масле ведут при 60°С и полученную на первом этапе поливитаминную заготовку хранят при температуре от 3 до 8°С.

РИСУНКИ