Патент на изобретение №2397768

(54) КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННОЙ БЕТА-ЛАКТАМАЗОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИБИОТИКАМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНГИБИТОРА БЕТА-ЛАКТАМАЗЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ

(57) Реферат:

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции, содержащей цефтриаксон (обычно как цефтриаксон натрия) и сульбактам (обычно как сульбактам натрия), которая дополнительно включает хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам, предназначенной для инъекции, приемлемой для фармацевтического применения. Такие композиции оказались полезными для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями. Установлено, что предлагаемые фармацевтические композиции обычно повышают устойчивость к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения. Композиция может быть выполнена в форме, которая сохраняется в герметически закрытой таре и перед применением подлежит восстановлению. Кроме того, изобретение относится к способу производства указанных композиций. Предлагается способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с использованием цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия. Композиция обладает высокой стабильностью при хранении и не образует твердых частиц при разбавлении. 3 н. и 7 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат цефтриаксон (обычно как цефтриаксон натрий) и сульбактам (обычно как сульбактам натрий), которые серийно выпускаются как цефтриаксон натрий и сульбактам натрий. Эти композиции оказались полезными для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями, в особенности вызванными бактериальными штаммами, которые продуцируют бета-лактамазу. Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые дополнительно включают хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), или ее фармацевтически приемлемую соль. Установлено, что приведенные в данном описании фармацевтические композиции обычно повышают резистентность к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на внедрение новых сильнодействующих антибактериальных средств, которые принадлежат к новым химическим классам (например, пенемы, цефемы, оксацефемы, монобактамы и карбафенемы), за последние 15 лет наблюдаются участившиеся случаи резистентности бактерий к бета-лактамовым антибиотикам.

Дель Кармен Родригес М. (Del Carmen Rodriguez M.) и др. (2004 г.) в своей статье “Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medical Center” (“Фенотипическое подтверждение широкого спектра бета-лактамаз (БШСП) у клинических изолятов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae в Медицинском центре по делам ветеранов г.Сан-Хуан”) описывают БШСП как важный механизм резистентности к бета-лактамовым антибиотикам у грамотрицательных бактерий (ГОБ). Они представляют собою ферменты, которые гидролизируют старшие бета-лактамовые антибиотики, а также цефалоспорины и монобактамы широкого спектра.

Джакоби Дж.А. (Jacoby G.A.) (1994 г.) в своей статье “Genetics of extended-spectrum beta-lactamases” (“Генетика бета-лактамазного распространенного спектра”) отмечает, что бактерии адаптировали резистентность к азтреонаму, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриаксону и другим оксиимино-бета-лактамам путем изменения плазмидных бета-лактамаз класса А и класса D.

Ниемеер Д.М. (Niemeyer D.M.) (1994 г.) в своей статье “Regulation of beta-lactamase induction in gram-negative bacteria: a key to understanding the resistance puzzle” (“Регулирование индукции бета-лактамазы у грамотрицательных бактерий: ключ к пониманию загадки резистентности”) отмечает, что инфекции, вызванные резистентными к лечебным средствам микроорганизмами, составляют сложную задачу противомикробной терапии. С появлением резистентных штаммов начали разрабатываться и с большим успехом внедряться новые антибиотики в настоящем десятилетии. Появление резистентных ко многим лечебным средствам микроорганизмов послужило причиной реальной проблемы здравоохранения, которая требует экстренного решения.

Данзигер Л.Г. и Пендленд И.Л. (Danziger L.H., Pendland S.L.) (1994 г.) в своей статье “Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics” (“Резистентнiсть бактерий к бета-лактамовым антибиотикам”) отмечают, что наиболее часто назначаемыми антибиотиками в США являются бета-лактамовые антибиотики и что наиболее распространенным механизмом резистентности бактерий к этим средствам есть инактивация бета-лактамазой.

Медейрос А.А. (Medeiros A.A.) (1997 г.) в своей статье “Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics” (“Эволюция и распространение бета-лактамаз, ускоренное поколениями бета-лактамовых антибиотиков”) отмечает, что бета-лактамазы являются основным механизмом резистентности бактерий к бета-лактамовым антибиотикам.

Рихтер Э. (Ritter E.) и др. (1992 г.) в своей статье (статья на немецком языке) “Outbreak of a nosocomial infection of SHV2-beta-lactamase-containing Klebsiella pneumonia strains in an operative intensive care unit” (“Вспышка внутрибольничной инфекции, вызванной штаммами Klebsiella pneumonia, которые содержали бета-лактамазу группы SHV2, в отделении оперативной интенсивной терапии”) указали, что резистентные штаммы Klebsiella pneumoniae продуцировали бета-лактамазу группы SHV2 широкого спектра. Причем бактерии были резистентные к цефалоспоринам третьего поколения, таким как цефотиам, цефотаксим и цефтриаксон, а также к аминогликозидам и ациламинопенициллинам.

С.Дж. Кавальере (S.J. Cavalieri) и др. (1991 г.) в своей статье “Influence of beta-lactamase inhibitiors on the potency of their companion drug with organisms possessing class I enzymes” (“Влияние ингибиторов бета-лактамазы на эффективность сопутствующего им лечебного средства с организмами, которые имеют ферменты класса I”) описывают исследование, которое было предназначено для оценки способности сульбактама и клавуланата индуцировать бета-лактамазы в двух штаммах Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa как in vitro, так и in vivo. Их данные свидетельствуют о том, что ингибиторы бета-лактамазы могут влиять на эффективность in vivo сопутствующего им лечебного средства.

Гатоле М. (Ghatole M.) и др. (2004 г.) в своей статье “Correlation of extended spectrum beta-lactamases production with cephalosporin resistance in gram negative bacilli” (“Корреляция продуцирования бета-лактамазного распространенного спектра с резистентностью к цефалоспоринам у грамотрицательных бактерий”) указали, что продуцирование бета-лактамаз является важным механизмом развития резистентности к бета-лактамовой группе антибиотиков. Для того чтобы преодолеть эту резистентность, были введены цефалоспорины с распространенным спектром активности и стабильностью, но вскоре было отмечено продуцирование широкого спектра бета-лактамаз (БШСП), которые по характеру могут индуцироваться.

Лопес-Хернандес С. (Lopez-Hernandez S.) и др. (1999 г.) в своей статье “In vitro activity of beta-lactam agents and beta-lactamase inhibitors in clinical isolates of Acinetobacter baumannii” (“Активнiсть in vitro бета-лактамових средств и ингибиторов бета-лактамазы у клинических изолятов Acinetobacter baumannii”) сравнили активность in vitro бета-лактамовых средств (ампициллин, пиперациллин и тикарциллин), ингибиторов бета-лактамазы (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) поодиночке и в комбинации с бета-лактамовыми средствами (амоксициллин – клавулановая кислота, ампициллин – сульбактам, пиперациллин – тазобактам и тикарциллин – клавулановая кислота) по отношению к 156 клиническим изолятам A. baumannii. Сульбактам оказался единственным ингибитором бета-лактамазы, который проявил высокую активность in vitro, при низкой МИК (минимальной ингибирующей концентрации) (50) и МИК (90) (и 32 мг/л соответственно), похожую к ампiцилiну/сульбактаму (2 и 16 мг/л соответственно). Сульбактам мог бы быть хорошей терапевтической альтернативой лечению инфекций, вызванных А. baumannii, резистентных ко многим лекарственным средствам.

Садар Г.С. (Sadar H.S.) и др. (2000 г.) в своей статье “Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, ticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam” (“Сравнительная оценка эффективност in vitro трех комбинаций бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамазы: пиперациллин / тазобактам, тикарциллин / клавулановая кислота и ампициллин / сульбактам”) указали, что комбинация тикарциллин / клавулановая кислота была активной к 85,8% Enterobacteriaceae, а комбинация ампициллин / сульбактам ингибировала 83,2% образцов.

Файнголд С.М. (Finegold S.M.) (1999 г.) в своей статье “In vitro efficacy of beta-lactaiwbeta-lactamase inhibitor combinations against bacteria involved in mixed infections” (“Эффективность in vitro комбинаций бета-лактам / ингибитор бета-лактамазы к бактериям, включенным в смешанные инфекции”) указал, что смешанные инфекции обычно вызываются относительно ограниченным диапазоном бактерий, и что их тяжесть обеспечивается содействием анаэробов и условно-патогенных микроорганизмов. Для того чтобы осуществить наилучший терапевтический выбор для пациента с угрожающей жизни инфекцией, которая достоверно имеет смешанную этиологию, врач-клиницист должен знать организмы, которые должны быть привлеченными, и сознавать тот факт, что большинство из них будут продуцировать бета-лактамазу. Из вариантов, имеющихся для эмпирической терапии, комбинации бета-лактам / ингибитор бета-лактамазы представляют собою хороший выбор. Их антибактериальный спектр включает аэробные и анаэробные патогены.

Очевидно, что существует необходимость создания недорогой антибиотической композиции, которая будет эффективной против все возрастающего разнообразия бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазу. Существует также потребность в создании указанных формуляций в форме для парентерального введения. Кроме того, существует потребность разработки антибиотических формуляций, которые не будут вызывать быстрое появления резистентных бактериальных штаммов.

ЦЕЛИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, ниже приведено описание целей и преимуществ данного изобретения.

Целью данного изобретения является создание антибиотической композиции, эффективной против бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазы.

Другой целью данного изобретения является создание антибиотической формуляции против бактериальных штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, в формах для парентерального введения.

Еще одной целью данного изобретения является создание антибиотических формуляций, которые не вызывают быстрое появление резистентных бактериальных штаммов.

Еще одной целью данного изобретения является создание терапевтически безопасной дозы путем получения антибиотических формуляций, эффективных против бета-лактамазы.

Еще одной целью данного изобретения является расширение общего бактерицидного диапазона существующего раствора цефтриаксона натрия для инъекций.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагается композиция для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенная для инъекции и приемлемая для фармацевтического применения.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит цефтриаксон (обычно в виде цефтриаксона натрия) и сульбактам (обычно в виде сульбактама натрия). Эти композиции оказались приемлемыми для внутримышечного и внутривенного введения как антибиотики для госпитализированных пациентов с серьезными инфекциями, в особенности вызванными бактериальными штаммами, которые продуцируют бета-лактамазы. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая дополнительно включает хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), или ее фармацевтически приемлемую соль. Установлено, что предлагаемые фармацевтические композиции обычно повышают устойчивость к образованию твердых частиц в растворах для парентерального введения. Данное изобретение также детально описывает дозированные формы, которые хранятся в закрытых контейнерах до восстановления перед применением. Данное изобретение относится также к способу получения указанных композиций. Предлагается способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с использованием цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаются формуляции, которые содержат цефтриаксон (или его фармацевтически приемлемую соль, далее по тексту называемую “солью цефтриаксона”, например цефтриаксон натрий) и сульбактам (или его фармацевтически приемлемую соль, далее по тексту называемую “солью сульбактама”, например сульбактам натрий), которые можно использовать при лечении умеренных и тяжелых инфекций, вызванных резистентными к цефтриаксону штаммами микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, которых добавление сульбактама делает чувствительными при таких состояниях, как инфекции нижнего отдела дыхательного тракта, среды острого бактериального отита, инфекции кожи и структуры кожи, инфекции мочевого тракта (с осложнениями и без осложнений), воспалительное заболевание органов таза, бактериальная септицемия, инфекции костей и суставов, внутриабдоминальные инфекции, менингит, хирургическая профилактика до операций и после них.

Ниже подробно описываются различные варианты осуществления данного изобретения.

Предлагается в основном композиция для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенной для инъекции и приемлемой для фармацевтического применения, которая содержит:

(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль и

(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль в заданных массовых соотношениях.

Желательно минимизировать образование твердых частиц, которое происходит в фармацевтических композициях при восстановлении. Указанные твердые частицы состоят из подвижных, из произвольных источников, посторонних веществ, отличных от пузырьков газа, которым нельзя дать количественную оценку путем химического анализа из-за небольшого количества материала и из-за его гетерогенного состава. В данном изобретении факультативно применяются ингибиторы в виде твердых частиц, например хелатирующее средство аминокарбоновой кислоты. Оказалось, что его добавление приводит к уменьшению образования твердых частиц в восстановленной формуляции. Факультативное хелатирующее средство выбирается из группы, которая содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее соли, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПК), гидроксиэтилендиаминтетрауксусную кислоту (ГЭДТК), нитрилотриуксусную кислоту (НТК) или ее фармацевтически приемлемую соль (обычно натриевую соль). Предпочтительным хелатирующим средством является ЭДТК и ее соли, предпочтительно эдетат динатрия, соответственно определению в Фармакопее США, которое можно использовать в этом варианте осуществления. В восстановленной форме количество ЭДТК, используемое в этом варианте осуществления, составляет приблизительно 0,002-10 мг/мл, предпочтительнее 0,003-2 мг/мл.

Указанная композиция, кроме того, содержит фармацевтически приемлемое средство регулирования тоничности, которое превращает композицию в физиологически изотоничную.

В этой композиции заданное массовое отношение цефтриаксона или его фармацевтически приемлемой соли к сульбактаму или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно в диапазоне приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее в диапазоне приблизительно 2:1-1:2 соответственно.

Фармацевтически приемлемой солью цефтриаксона является его натриевая соль, например цефтриаксон натрий.

Цефтриаксон натрий – это (6R,7R)-7-[2-(2-амино-4-тиазолил)глиоксиламидо]-8-оксо-3-[[1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-аз-триазин-3-ил)тио]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, 7²-(Z)-(O-метилоксим), двунатревая соль, полуторный гидрат, который представляет собою кристаллический порошок от белого до желто-оранжевого цвета, легко растворимый в воде, слабо растворимый в метаноле и очень слабо растворимый в этаноле.

Цефтриаксон натрий имеет плотность в закупоренном состоянии в диапазоне приблизительно 0,5-0,6 г/мл и влажность в диапазоне приблизительно 8-11 мас.% соединения.

рН раствора цефтриаксона натрия составляет приблизительно 6-8, если раствор содержит одну часть соединения на 10 частей раствора.

В этой композиции фармацевтически приемлемой солью сульбактама является его натриевая соль, например сульбактам натрий.

Сульбактам натрий – это натрий (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат 4,4-диоксид, который представляет собою сухой порошок для восстановления от белого до грязно-белого цвета. Этот порошок сульбактама легко растворим в воде и разбавленных кислотах, слабо растворим в ацетоне, этилацетате или хлороформе.

Влажность сульбактама натрия составляет менее чем приблизительно 1 мас.% соединения.

Ингибитор образования твердых частиц представляет собою, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, которая содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее соли, диэтилентриаминпентауксусную кислоту (ДТПК), гидроксиэтилендиаминтетрауксусную кислоту (ГЭДТК), нитрилотриуксусную кислоту (НТК) или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно натриевую соль.

Предпочтительным ингибитором образования твердых частиц является ЭДТК.

Предлагаемая композиция представляет собою стерильную смесь цефтриаксона натрия и сульбактама натрия факультативно с ингибитором образования твердых частиц.

Стерильная смесь содержит цефтриаксон натрия и сульбактам натрия в массовом соотношении в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно в диапазоне приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее в диапазоне приблизительно 2:1-1:2 соответственно.

Восстановленный раствор предлагаемой композиции имеет рН в диапазоне приблизительно 5-8.

Средство регулирования тоничности, упомянутое выше, представляет собою или хлорид натрия, или декстрозу, которые могут предварительно смешиваться с композицией или могут использоваться во время восстановления или во время инфузии.

Общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия находится в диапазоне приблизительно 16,5-264,6 мг (0,719-11,48 мЭкв) натрия.

После восстановления ЭДТК присутствует в диапазоне приблизительно 0,002-10 мг/мл раствора, предпочтительно ЭДТК присутствует в диапазоне приблизительно 0,003-2 мг/мл.

Соответственно еще одному варианту осуществления данного изобретения нужное количество фармацевтической композиции, раскрытой в данном изобретении, предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, которая выбирается из группы, состоящей из флакона, ампулы, шприца, пакета, мешочка и автоматического инъектора. Эта тара может содержать композиции, раскрытые в данном изобретении, в объемах разовой дозы или в объемах многоразовых доз. Внутреннее пространство герметически закрытой воздухонепроницаемой тары представляет собою полный объем, занятый предлагаемой формуляцией, и объем свободного пространства над предлагаемой формуляцией, занятый ограниченной инертным газом микроатмосферой, причем микроатмосфера представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, состоящей из благородных газов и азота, причем отношение полного объема к объему пространства над предлагаемой формуляцией составляет не менее чем 1:1.

Фармацевтически эффективная доза композиции в виде концентрата дозы предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, причем указанная тара имеет объем свободного пространства, достаточный для введения соответствующего объема водного растворителя / совместного разбавителя, выбранного из группы, которая состоит из стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекции и изотонического стерильного раствора хлорида натрия, достаточного для образования соответствующего восстановленного раствора композиции.

В случае разовой/многоразовой дозы композиции фармацевтически эффективная доза композиции предполагается в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, причем указанная тара имеет объем свободного пространства над предлагаемой композицией, достаточный для введения соответствующего объема водного растворителя. Разовая/многоразовая доза существует в виде соответствующего воспроизведенного раствора композиции.

Для применения для инъекций предлагается композиция в виде стерильного сухого порошка в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре для получения фармацевтически приемлемой необходимой дозы композиции для восстановления перед внутримышечным или внутривенным введением для лечения бактериальных инфекций.

В качестве следующей альтернативы предлагается композиция в герметически закрытой таре, например в прозрачном стеклянном флаконе, закрытом соответствующей галогенированной пробкой и уплотнением, которая используется для восстановления для внутримышечного или внутривенного введения при лечении бактериальных инфекций.

Если композиция предполагается в восстановленной форме в герметически закрытой воздухонепроницаемой таре, внутреннее пространство тары представляет собою полный объем, занятый композицией в восстановленной форме, и объем свободного пространства над предлагаемой композицией, занятый ограниченной инертным газом микроатмосферой, причем микроатмосфера представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, состоящей из благородных газов и азота, предпочтительно азота, причем объем азота составляет не более чем 5% объема свободного пространства над предлагаемой композицией, причем отношение указанного полного объема к объему пространства над предлагаемой композицией составляет не менее чем 1:1.

В качестве альтернативы цефтриаксон натрия и сульбактам натрия находятся в герметически закрытой таре в фармацевтически эффективной отдельной единичной дозе.

В качестве следующей альтернативы цефтриаксон натрия и сульбактам натрия находятся в герметически закрытой таре в фармацевтически эффективном количестве, которое соответствует приблизительно 1-10 единичным дозам.

Следует отметить, что эта композиция заливается в герметически закрытую тару асептично в атмосфере инертного газа.

Предлагается также способ лечения пациента с состоянием или нарушением, при котором показано лечение с применением цефтриаксона натрия и/или сульбактама натрия, причем при указанном способе парентерально вводят терапевтически эффективное количество композиции.

Предлагается также способ лечения бактериальных инфекций или борьбы с ними у млекопитающих, при котором вводят терапевтически эффективное количество композиции.

Как альтернатива композиция содержит:

(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 2 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;

(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 1-2 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;

(c) композиция далее содержит факультативно приблизительно 2 мг ЭДТК и

(d) в композиции восстанавливается приблизительно 20 мл воды для инъекций.

В указанной композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 264,6 мг с 11,48 мЭкв натрия.

Как другая альтернатива композиция содержит:

(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 1 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;

(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,5-1 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;

(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 1 мг ЭДТК и

(d) в композиции восстанавливается приблизительно 10 мл воды для инъекций.

В этой композиции общее содержимое натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 132,3 мг с 5,74 мЭкв натрия.

Как еще одна альтернатива, композиция содержит:

(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,5 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;

(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,25-0,5 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;

(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,5 мг ЭДТК и

(d) в композиции восстанавливается приблизительно 5 мл воды для инъекций.

В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 66,15 мг с 2,87 мЭкв натрия.

Как еще одна альтернатива композиция содержит:

(a) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,25 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;

(b) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,125-0,25 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;

(c) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,25 мг ЭДТК и

(d) в композиции восстанавливается приблизительно 4 мл воды для инъекций.

В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 33,075 мг с 1,435 мЭкв натрия.

Как еще одна альтернатива композиция содержит:

(а) цефтриаксон или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве приблизительно 0,125 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;

(e) сульбактам или его фармацевтически приемлемую соль, присутствующий или присутствующую в количестве в диапазоне приблизительно 0,0625-0,125 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама;

(f) композиция далее содержит факультативно количество приблизительно 0,125 мг ЭДТК и

(g) в композиции восстанавливается приблизительно 2 мл воды для инъекций.

В этой композиции общее содержание натрия в цефтриаксоне натрия и сульбактаме натрия составляет приблизительно 16,535 мг с 0,717 мЭкв натрия.

Для парентерального введения композиция представляет собою стерильный порошок, восстанавливаемый добавлением смешивающегося разбавителя, выбранного из группы, которая состоит из стерильной воды для инъекций, бактериостатической воды для инъекции и изотонического стерильного раствора хлорида натрия, достаточного для образования соответствующего восстановленного раствора композиции перед парентеральным введением.

Предлагается также способ получения композиции для преодоления опосредствованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибиторов бета-лактамазы, предназначенной для инъекции и пригодной для фармацевтического применения, который включает следующие стадии:

(a) стадию, на которой стерильно наполняют/смешивают два активных ингредиента, причем первым активным ингредиентом является цефтриаксон или его фармацевтически приемлемая соль, а вторым активным ингредиентом является сульбактам или его фармацевтически приемлемая соль, факультативно добавляют ингибитор образования твердых частиц (ЭДТК) или его фармацевтически приемлемую соль и/или средство регулирования тоничности, причем стерильное наполнение/смешивание продолжают в течение приблизительно 1-4 часов;

(b) стадию, на которой асептично дозируют стерильное наполнение/смесь стадии (а) для получения необходимой дозы в массовом сотношении указанного первого активного ингредиента и указанного второго активного ингредиента в диапазоне приблизительно 4:1-1:4 соответственно, предпочтительно приблизительно 3:1-1:3 соответственно, предпочтительнее приблизительно 2:1-1:2 соответственно, и

(c) стадию, на которой асептично закупоривают с предшествующей и послеоперационной дезинфекцией инертным газом.

Вопреки тому, что приведенное выше описание содержит много специфичности, что следует толковать не как ограничение объема изобретения, а наоборот, лишь как объяснение на примерах предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Возможно много других вариантов. Соответственно, объем изобретения должен определяться не проиллюстрированными вариантами осуществления, а формулой изобретения и его юридическими эквивалентами.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенная для парентеральной инъекции для применения в качестве протимикробной комбинации с фиксированными дозами, которая содержит:
(a) бета-лактамовый антибиотик или его фармацевтически приемлемую соль;
(b) ингибитор бета-лактамазы или его фармацевтически приемлемую соль, причем соединения части (а) и части (b) смешиваются в массовом отношении приблизительно 1:4-4:1, предпочтительно 1:3-3:1, предпочтительнее 2:1;
(c) ингибитор образования твердых частиц, представляющий собой ЭДТК или ее фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 0,002 до 10 мг/мл после восстановления для создания фармацевтически эффективной и терапевтически безопасной композиции;
(d) фармацевтически приемлемое средство регулирования тоничности, выбранное из группы, которая состоит из хлорида натрия или декстрозы, причем композиция является физиологически изотоничной, а указанное средство предварительно смешивается с композицией или используется во время указанного восстановления или во время инфузии;
причем указанная композиция представляет собой единичную дозу в герметичной таре для парентерального введения после восстановления объемом водного растворителя, выбранного из группы, включающей: воду для инъекций, бактериостатическую воду для инъекций и изотонический стерильный раствор хлорида натрия.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что
а) указанный бета-лактамовый антибиотик выбирается из группы, которая состоит из цефотаксима, цефтриаксона, цефпирома, цефепима, цефтазидима и цефуроксима, причем указанным антибиотиком предпочтительно является цефтриаксон в виде его натриевой соли, то есть цефтриаксон натрия;
(b) указанный ингибитор бета-лактамазы выбирают из группы, которая состоит из сульбактама, клавулановой кислоты и тазобактама, причем указанным ингибитором предпочтительно является сульбактам в виде его натриевой соли, то есть сульбактам натрия;
(c) соединения части (а) и части (b) смешиваются в массовом отношении приблизительно 1:4-4:1;
(d) общее содержание натрия в указанной комбинации с фиксированными дозами находится в диапазоне приблизительно 16,5-264,6 мг (0,719-11,48 мЭкв) натрия и присутствуют в фармацевтически эффективном количестве, которое соответствует приблизительно 1-10 единичным дозам в герметически закрытой таре.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 2 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 1 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(с) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 2 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 20 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 264,6 мг с 11,48 мЭкв натрия.

4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 1 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,5 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 1 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 10 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 132,3 мг с 5,74 мЭкв натрия.

5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,5 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,25 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,5 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 5 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 66,15 мг с 2,87 мЭкв натрия.

6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,25 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,125 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,25 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 4 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 33,075 мг с 1,435 мЭкв натрия.

7. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что единичная или многоразовая доза указанной композиции содержит:
(a) указанный цефтриаксон натрия, присутствующий в количестве 0,125 г, рассчитано как свободная кислота цефтриаксона;
(b) указанный сульбактам натрия, присутствующий в количестве 0,0625 г, рассчитано как свободная кислота сульбактама; и
(c) указанную ЭДТК, присутствующую в количестве приблизительно 0,125 мг, причем указанная композиция восстанавливается приблизительно 2 мл воды для инъекций,
где общее содержание натрия в указанном цефтриаксоне натрия и указанном сульбактаме натрия составляет приблизительно 16,535 мг с 0,717 мЭкв натрия.

8. Композиция по одному из пп.1-7, упакованная и герметически закрытая в стерильную тару в атмосфере инертного газа, причем указанной тарой является один или несколько из флакона, ампулы, шприца, пакета, мешочка и автоматического инъектора, отличающаяся тем, что внутреннее пространство указанной тары представляет собою полный объем, занятый указанной композицией в восстановленной форме, и объем свободного пространства над указанной композицией, занятый асептично ограниченной инертным газом микроатмосферой, которая представляет собою практически один или несколько инертных газов, выбранных из группы, которая состоит из благородных газов и азота, предпочтительно азота, причем объем азота составляет не более чем 5% объема свободного пространства над указанной композицией, причем отношение полного объема к объему пространства над указанной композицией составляет не менее чем 3:1.

9. Способ приготовления композиции для преодоления опосредованной бета-лактамазой резистентности к антибиотикам с использованием ингибитора бета-лактамазы, предназначенной для инъекции, приемлемой для фармацевтического применения, который включает следующие стадии:
(a) стадию, на которой стерильно наполняют/смешивают два активных ингредиента, причем первым активным ингредиентом является цефтриаксон натрия, а вторым активным ингредиентом является сульбактам натрия;
(b) стадию, на которой прибавляют ингибитор образования твердых частиц – двухнатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты;
(c) стадию, на которой указанное стерильное смешивание продолжают на протяжении приблизительно 1-4 ч;
(d) стадию, на которой асептично дозируют стерильную смесь для получения необходимой дозы в любом из массовых отношений, указанных в п.1; и
(e) стадию, на которой асептично закупоривают с предшествующей и послеоперационной дезинфекцией инертным газом.

10. Способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, включая человека, при котором композицию по пп.1-8 вводят путем инъекции парентерально-внутривенно или внутримышечно.