Патент на изобретение №2396258
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 1-ГЕКСАДЕЦИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-2-ОКСОНИКОТИНАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Изобретение относится к 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамиду
Технический результат: получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в терапии воспалительных заболеваний в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 1 табл.
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамиду формулы
обладающему противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с возникновением воспалительных процессов. Ближайшим аналогом по структуре является 1-бутил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид [Цой Н.Ф, Семякина Н.В., Залесов B.C., Конынин М.Е. Синтез и биологическая активность амидов 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ЦБНТИ Медпрома, 07.01.84,
В медицинской практике широко используется противовоспалительное средство диклофенак натрия (ортофен) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Новая волна, 2002, Т. 1, С.170], который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной, и метамизол натрия (анальгин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Новая волна, 2002, Т. 1, С.159] – анальгетической активности. Целью изобретения является поиск в ряду амидов никотиновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную активность, обладающего при этом низкой токсичностью. Поставленная цель достигается взаимодействием гексадециламида циануксусной кислоты (I) с ацетилацетоном с образованием 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрила (II), который при нагревании в концентрированной серной кислоте превращается в 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид (III) по следующей схеме:
Пример получения заявляемого соединения. 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинонитрил (II). 3,08 г (0,01 моль) гексадециламида циануксусной кислоты (I) [Удодов В.В., Михалев А.И., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Томилов М.В. Синтез и свойства алкил(арил)амидов циануксусной кислоты. Деп. ВИНИТИ, 09.04.07, Выход 3,26 г (80%). Т. пл. 80-81°С. C24H40N2O. Найдено, %: С 77,30; Н 10,75; N 7,57. Вычислено, %: С 77,36; Н 10,82; N 7,52. 1-гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид (III). Раствор 3,72 г (0,01 моль) соединения II в 10 мл концентрированной серной кислоты нагревают на водяной бане в течение 2 часов, охлаждают, выливают в 50 мл холодной воды, нейтрализуют аммиаком. Остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Получают III. Выход 2,83 г (76%). Т. пл. 78-79°С. C24H42N2O2. Найдено, %: С 73,74; Н 10,88; N 7,23. Вычислено, %: С 73,80; Н 10,84; N 7,17. ИК-спектры II и III, ИК-спектрометр SPECORD М-80 (Германия), вазелиновое масло, ПМР-спектры II и III (спектрометр ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, 300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, Полученное соединение III представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, не растворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво. Заявляемое соединение изучено на наличие противовоспалительной и анальгетической активности.
Противовоспалительная активность (ПВА) соединений II и III изучена на белых крысах обоего пола массой 180 – 220 г. на каррагениновой модели воспаления, создаваемой субплантарным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1%-ного водного раствора каррагенина. Предварительно измеряли исходный объем (мл) задней лапы опытных и контрольных крыс с помощью онкометра. Полученные результаты сравнивали с литературными данными по противовоспалительному и анальгетическому действию диклофенака натрия в дозе 25 мг/кг (таблица) на каррагениновой модели воспаления [Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты. Хим.-фарм. журн., 1999, Т. 33, Исследования показали, что соединение II при внутрибрюшинном пути введения в дозе 25 мг/кг после введения флогогенного агента тормозит развитие отека через 1 час на 57,9; 3 ч – 54,6 и 5 ч – 47,4%, а заявляемое соединение III оказывает аналогичное действие через 1 час на 92,4; 3 часа – 43,8 и 5 часов – 45,5%. В целом, соединение III уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе (таблица).
Анальгетическую активность (АА) соединений II и III изучена на модели «уксусных корчей» на беспородных белых мышах-самцах массой 22-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75%-ный водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мг на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут [R.Koster, М.Anderson, Е.J. de Beer.-Federation Proceedinys, 1959, vol. 18, part 1, p.412. Acetic acid for analgetic screening.]. Исследуемые вещества вводили перорально в виде водной суспензии с твином – 80 в дозе 50 мг/кг за 1 час до введения уксусной кислоты, а препарат сравнения анальгин – в дозе 55 мг/кг, соответствующей ED50 Установлено, что апробированное соединение II не обладает анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг. По анальгетическому действию исследованное соединение III в дозе 50 мг/кг вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 86,0% и несколько уступает активности диклофенака в дозе 25 мг/кг, но проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин – 61,0% в дозе 55 мг/кг (таблица). Положительным отличием заявляемого соединения III от применяемого в медицине противовоспалительного средства – диклофенака натрия является меньшая токсичность, большая условная широта фармакологического действия, которая у заявляемого соединения составляет 103,2, а у диклофенака только 14, доступность получения, устойчивость вещества при хранении на воздухе, а отличием от метамизола натрия (анальгина) является более высокое анальгезирующее действие. Источники информации 1. Цой Н.Ф., Семякина Н.В., Залесов B.C., Коньшин М.Е. Синтез и биологическая активность амидов 1-алкил(арил)-4,6-диметил-2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ЦБНТИ Медпрома, 07.01.84, 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Новая волна, 2002, Т.1, С.170, 159. 3. Удодов В.В., Михалев А.И., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Томилов М.В. Синтез и свойства алкил(арил)амидов циануксусной кислоты. Деп. ВИНИТИ, 09.04.07,
5. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1983, 263 с. 6. Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е. и др. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты. Хим.-фарм. журн., 1999, Т. 33, 7. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, С.16. 8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Ленинград, Медгиз, 1963, С.81-106. 9. R.Koster, М.Anderson, Е.J. de Beer.-Federation Proceedinys, 1959, vol. 18, part 1, p.412. Acetic acid for analgetic screening. 10. Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986, Т. 20,
Формула изобретения
1-Гексадецил-4,6-диметил-2-оксоникотинамид формулы,
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
190 МП-84. RU 2315040 C1, 20.01.2008.
, см-1: (I) 2224 (CN), 1652 (СО); (II) 1676, 1648 (СО), 3288, 3112 (NH2).
, м.д.: (II) 6,28 с (1H, С5 – кольца); 3,92 м (>N-CH2-); 2,44 с (3Н, 1 СН3); 2,29 с (3Н, 1 СН3); 1,55 м (СН2СН3); 1,29-1,24 м (-CH2-)13; 0,85 т (СН2–СН3). (III) 8,29 уш. с (1Н, CONH2), 7,12 уш. с, (1H, CONH2); 6,09 с (1H, С5 – кольца); 3,92 м (>N-CH2); 2,37 с (1Н, 1 CH3); 2,29 с (1Н, СН3); 1,56 м, (-СН2,-СН3); 1,30-1,2 м (-СН2-)13; 0,85 т (-СН2–СН3).
0,05; ** – р<0,02; *** – р<0,01 по сравнению с контролем