Патент на изобретение №2396250

(54) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗОФЕНОНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I, обладающим свойствами ингибиторов TNF- или МАР-киназы р38а для получения лекарственного средства для применения в качестве противовоспалительного или противоракового агента. В соединении общей формулы I

R₁ представляет собой галоген, С_1-4алкил или С_1-4алкокси; R₂ представляет собой водород, галоген; R₃ представляет собой водород или один или несколько галогенов; R₄ представляет собой водород, галоген, R₈ или Y₁R₈; Y₁ представляет собой -NR_a-; R_a и R_b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C_1-4алкил; R₈ представляет собой водород, C_1-10алкил; R₇ представляет собой галоген, гидрокси, трифторметил, амино, C_1-6гидроксиалкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, С_1-4алкоксикарбонил, -S(O)₂R, -COOH, -CONH₂, или -NR_aC(O)R’, где R и R’ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C_1-3алкил; R₅ представляет собой -COOH, Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-6алкил-Y₂R₉, С_1-10алкил, или ненасыщенный С_3-8карбоциклил, указанный R₅ замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇; R₆ представляет собой водород; Y₂ представляет собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, или -OC(O)-; R₉ представляет собой С_1-10алкилдиоксоланил, C_1-10алкилтиазолил, C_1-10алкилморфолинил и т.д. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новому типу аминобензофенонов и к их применению в терапии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аминобензофеноны хорошо известны как из научной, так и из патентной литературы.

Так, в WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 и WO 01/05745 описаны соединения с остовом общей структуры,

где фенильное кольцо C замещено производными аминогруппы. Более того, в WO 01/42189 и WO 02/076447 описаны соединения с подобной структурой, но без азотного заместителя в фенильном кольце C. Наконец, в WO 01/90074 и WO 02/083622 описаны соединения, в которых фенильные кольца A и C, соответственно, заменены на гетероциклы.

Указывается, что соединения, описанные в этих патентных заявках, являются ингибиторами секреции интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF-) in vitro, что делает возможным применение соединений при лечении воспалительных заболеваний, в патогенезе которых происходит продуцирование цитокинов. Предположительно, аминобензофеноны проявляют свое действие путем ингибирования MAP киназы p38, которая, в свою очередь, ингибирует продуцирование IL-1 и TNF-.

Получение близких по структуре аминобензофенонов, используемых в качестве красителей для тканей, описано в Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 224-30, и Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 427-9, 431.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что новые производные аминобензофенона являются сильными ингибиторами секреции интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF-) in vitro и in vivo, что предполагает возможность их использования при лечении и/или профилактике воспалительных заболеваний и других состояний, в патогенезе которых происходит секреция и модуляция провоспалительных цитокинов.

Было обнаружено, что противовоспалительное действие производных аминобензофенона по настоящему изобретению связано с ингибированием или отрицательным регулированием MAP киназ, более конкретно, MAP киназы p38, стресс-активированного белка, который является важным элементом пути сигнальной трансдукции, приводящей к продуцированию провоспалительных цитокинов.

Производные аминобензофенона по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы при лечении раковых или глазных заболеваний или состояний.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R₁ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂ или нитро;

R₂ представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂, фенил или нитро;

R₃ представляет собой один или несколько, одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, циано, карбокси, CONH₂, нитро, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-4алкоксикарбонил;

R₄ представляет собой водород, галоген, нитро, R₈ или Y₁R₈;

Y₁ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR_aC(O)O-, -S(O)₂NR_a-, -NR_aS(O)₂-;

R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-8карбоциклил, C_1-12гетероциклил или арил, каждый из C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-8карбоциклила, C_1-12гетероциклила или арила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

R₈ представляет собой водород, C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из C_1-10алкил-C_1-12гетероциклила, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклила, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, C_3-12карбоциклила или C_1-12гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

R₇ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_1-6гидроксиалкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, C_1-9триалкиламмоний в сочетании с анионом, циано, азидо, нитро, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NR_aR_b, -S(O)₂R, -COOH, -CONH₂, -NR_aC(O)R’, -CONHR’ или -CONRR’, где R и R’ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C_1-3алкил;

один из R₅ и R₆ представляет собой -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH₂, Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-6алкил-Y₂R₉, C_1-6алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-6алкенил-Y₂R₉, C_2-6алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-6-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-6алкенил-Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-Y₂R₉, C_3-12карбоциклил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-Y₂R₉, C_1-12гетероциклил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-C_1-6алкил-Y₂R₉, C_3-12карбоциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉, C_1-12гетероциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-C_1-6-алкил-Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-6алкил-Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-10алкил, C_3-12карбоциклил-C_1-10алкил, C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇, и другой представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂ или нитро;

при условии, что, когда R₅ или R₆ представляет собой фенил, C_1-5алкил или C_2-3алкенил, указанный R₅ или R₆ замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇ (за исключением трех атомов фтора, когда R₅ или R₆ представляет собой метил) или Y₁R₈,

при следующем условии, что, когда R₅ или R₆ представляет собой -COOH, Y₁ не может представлять собой -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)- или -NR_aC(O)O-, и R₃ или R₄ не может быть нитро,

при следующем условии, что, когда R₂ представляет собой водород, один из R₅ или R₆ не может быть водородом или необязательно замещенным (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси);

Y₂ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR_aNR_bC(S)NR_c, -C(O)NR_aNR_b– или -S(O)₂NR_a-;

R₉ представляет собой C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил, C_1-12гетероциклил, C_3-12карбоциклил-C_1-10алкил или C_1-12гетероциклил-C_1-10алкил, C_3-6карбоциклил-C_1-6алкенил, C_3-6карбоциклил-C_2-6алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

при условии, что, когда Y₂ представляет собой -O-, -NR_a-, -S- или -C(O)O-, и R₉ представляет собой C_1-6алкил, указанный C_1-6алкил замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇ или Y₃R₁₀;

Y₃ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -OC(O)- или -C(O)O-;

R₁₀ представляет собой C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

или, когда один из R₅ или R₆ представляет собой группу -C(O)NR_aR₉-, R_a и R₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C_1-12гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, S и N, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, представленными R₇;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сложный эфир.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

В следующем аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.

В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения или ослабления интенсивности рака, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения или ослабления интенсивности рака.

Согласно еще одному аспекту, изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии

a) преобразование соединения общей структурной формулы VI,

где Hal представляет собой галоген и R₁, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в металлоорганическое промежуточное соединение;

b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;

c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы V,

где R₂ имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IV,

где R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы IV с получением другого соединения общей структурной формулы IV;

e) восстановление соединения общей структурной формулы IV со стадии c) или d) до амина общей структурной формулы III,

где R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы III с получением другого соединения общей структурной формулы III;

g) взаимодействие амина общей структурной формулы III со стадии e) или f) с соединением общей структурной формулы II,

где L представляет собой трифлат или галоген, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

h) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ или R₆ соединения общей структурной формулы I со стадии g) с получением другого соединения общей структурной формулы I.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии

a) преобразование соединения общей структурной формулы VIIa,

где Hal представляет собой галоген, W представляет собой галоген или трифлат, и R₂ имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в металлоорганическое промежуточное соединение;

b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;

c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы VIII,

где R₁, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IIIa,

где W, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп W, R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы IIIa с получением другого соединения общей структурной формулы IIIa;

e) взаимодействие соединения общей структурной формулы IIIa со стадии c) или d) с амином общей структурной формулы IIa,

где R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ или R₆ соединения общей структурной формулы I со стадии e) с получением другого соединения общей структурной формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящего изобретения, термин “алкил” предназначен для указания одновалентного радикала, образуемого при удалении атома водорода, имеющегося у любого атома углерода, в прямом или разветвленном алкане. Алкильная цепь обычно содержит 1-10 атомов углерода, в частности, 1-6 атомов углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин “алкокси” предназначен для указания радикала формулы OR’, где R’ представляет собой алкил, как указано выше, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и так далее.

Термин “гидроксиалкил” предназначен для указания алкильного радикала, указанного выше, где один или несколько атомов водорода заменены на гидрокси.

Термин “алкенил” предназначен для указания моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, обычно содержащего 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин “алкинил” предназначен для указания углеводородного радикала, содержащего 1-5 тройных C-C связей, алкиленовая цепь обычно содержит 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, такая как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин “алкоксикарбонил” предназначен для указания радикала формулы -COOR’, где R’ представляет собой алкил, как указано выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и так далее.

Термин “арил” предназначен для включения карбоциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных бициклических колец, например, фенил или нафтил.

Термин “гетероарил” предназначен для включения гетероциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, например, пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

Термин “карбоциклил” включает насыщенные и ненасыщенные, необязательно конденсированные бициклические карбоциклические кольца, обычно содержащие 3-12 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил; или C_3-12циклоалкеновую группу, такую как циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил, циклоокта-4-енил, циклогекс-3,5-диенил, инданил, инденеил, 1,4-дигидронафтил, фенил и нафтил. Термин “карбоциклил” также включает циклические углеводороды, где один или несколько CH₂-фрагментов кольца были заменены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как оксоциклогексил, оксоциклопентил, 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил и 2-оксоциклогекс-1-ен-1-ил

Термин “гетероциклил” предназначен для указания насыщенных или ненасыщенных, необязательно конденсированных карбоциклических колец, включающих 1-12 атомов углерода, таких как 1-12 атомов углерода, в частности, 1-8 атомов углерода, и включающих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N и S, такой как тетразолил, триазолил, пирролил, фуранил, морфолил, пиперазил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, путинил, морфолинил, фуранил, диоксоланил, тиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и так далее. Термин “гетероциклил”, таким образом, включает “гетероарил”, как указано выше, и также включает гетероциклические группы, где один или несколько CH₂-фрагментов кольца были замещены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как диоксопиперидинил, диоксоимидазолидин, диоксогексагидропиримидин, оксопирролидин, 1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил и

Термин “алкилтио” предназначен для указания радикала формулы -SR, где R представляет собой алкил, как указано выше, например, C_1-10алкилтио, C_1-4алкилтио, метилтио, этилтио, н-пропилтио, 2-пропилтио и так далее.

Термин “алкиламино” предназначен для указания радикала формулы -NHR или -NR₂, где R представляет собой алкил, как указано выше, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино, н-бутил(этил)амино и так далее.

Термин “галоген” предназначен для указания фтора, хлора, брома или иода.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” предназначен для указания солей, полученных взаимодействием соединения формулы I с соответствующей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактуроновая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены взаимодействием с соответствующим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак, или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N’-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.

Термин “сольват” предназначен для указания производных, образующихся при взаимодействии соединения, например, соединения формулы I, и растворителя, например, спирт, глицерин или вода, где указанные производные представлены в виде твердого вещества. Когда вода представляет собой растворитель, указанные производные именуют гидратами.

Термин “фармацевтически приемлемый сложный эфир” предназначен для указания легко гидролизуемых сложных эфиров, таких как алканоилоксиалкил, аралканоилоксиалкил, ароилоксиалкил, например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, бензоилоксиметиловый эфиры и соответствующие 1′-оксиэтиловые производные, или алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры, например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры и этоксикарбонилоксиметиловые эфиры и соответствующие 1′-оксиэтиловые производные, или лактониловые сложные эфиры, например, фталидиловые сложные эфиры, или диалкиламиноалкиловые сложные эфиры, например, диметиламиноэтиловые эфиры. Легко гидролизуемые сложные эфиры включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы I. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, например, способом, описанным в патенте GB 1490852, включенном в описание в качестве ссылки.

“MAP киназа p38” представляет собой стресс-активированный белок киназы, существующий в нескольких изоформах (p38, p38, p382, p38 и p38). MAP киназа p38 активируется различными стимулами, включая тепловое, химическое, осмотическое, pH и окислительное воздействие, исключение фактора роста, высокий или низкий уровень глюкозы и ультрафиолетовое излучение. p38 также стимулируется агентами, которые опосредуют первоначальную физиологическую реакцию на поражение, инфекцию и воспаление, такие как LPS и про-воспалительные цитокины IL-1, TNF-, FasL, CD40L и TGF-. Как и другие MAP киназы, p38 фосфорилируется киназами, включая MKK3, MEK6 и MKK6, на треонине и тирозине в петле активации (Thr-Xaa-Tyr), близком к ATP и сайту связывания субстрата. В свою очередь, p38 фосфорилирует и активирует серин-треонин протеин киназы MAPKAP киназу-2, MAPKAP киназу-3, MAPKAP киназу-5, MNK-1 и MSK-1. Было установлено, что активизация p38 регулирует биосинтез цитокинов в различных типах клеток либо непосредственно путем фосфорилирования и активирования факторов транскрипции, вовлеченных в экспрессию цитокинов, или опосредованно, например, фосфорилированием MSK-1, которая, когда она активирована, активирует транскрипцию фактора CREB. Было также показано, что некоторые пиридинилимидазолы, например, SB203580, которые ингибируют p38, ингибируют продуцирование IL-1 и TNF- из LPS-обработанных моноцитов человека. Таким образом, был сделан вывод о том, что p38 возможно представляет очень интересную цель для разработки противовоспалительных соединений (ср., JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 и ссылки, рассмотренные там; PR Young, “Specific Inhibitors of p38 MAP kinase” в Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer и Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, и ссылки, рассмотренные там).

Имеется несколько сообщений по MAP киназе p38 и воспалительным цитокинам в отношении клеточного роста и апоптоза, таким как пролиферация опухоли и метастазирование. Хотя точный механизм регуляции опосредованного MAP киназой p38 роста клеток не известен, полагают, что MAP киназа p38 возможно представляет очень интересную мишень для разработки противораковых лекарственных средств (S Nakada et al., Anticancer Research 21(1A), 2001, pp. 167-171 и ссылки, там указанные; C Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 и ссылки, там указанные).

Соединения формулы I могут содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода и углерод-углеродные двойные связи, что может приводить к образованию изомерных форм, например, энантиомеров, диастереомеров и геометрических изомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, как в чистом виде, так и в виде их смесей. Чистые стереизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению могут быть получены с использованием способов, известных в данной области. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, жидкостная хроматография с использованием неподвижных хиральных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием неподвижных хиральных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоселективно или стереоспецифически. Если необходимым является конкретный стереоизомер, предпочтительно, указанное соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать хирально чистые исходные материалы. Подобным же образом, чистые геометрические изомеры могут быть получены из соответствующих чистых геометрических изомеров подходящих исходных соединений. Смесь геометрических изомеров обычно проявляет различные физические свойства, и они могут, таким образом, быть разделены стандартными способами хроматографии, хорошо известными в данной области.

Предпочтительные варианты соединения формулы I

В настоящем изобретении по предпочтительному варианту соединений формулы I, R₁ может представлять собой галоген, трифторметил, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро. В частности, R₁ может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₂ может представлять собой водород, галоген, амино, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₂ может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₃ может представлять собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₃ может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₃ представляет собой один заместитель. В частности, R₃ может быть в мета-положении относительно R₄ и в пара-положении относительно -NH, или R₃ может быть в мета-положении относительно R₄ и в орто-положении относительно -NH, или R₃ может быть в орто-положении относительно R₄ и в мета-положении относительно -NH.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R₃ и R₄ может представлять собой фтор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₁ может представлять собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -NR_aC(O)O- или -NR_aS(O)₂-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₈ может представлять собой C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил или C_1-6гетероциклил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₄ может представлять собой C_1-4алкил, амино, галоген, нитро, -NHC(O)O-C_1-4алкил, -NHC(O)C_1-4алкил, -NHC(O)-C_1-4алкил-COOH, -NHC(O)NH-C_1-4алкил-OH, -CH=CH-C_1-4алкил-NH₂, -NHC(O)NH-C_1-4алкил, -NHC(O)NH-C_1-6циклоалкил, -NHC(O)CF₃ или -NHC(O)O-C_1-6циклоалкил. В частности, R₄ может представлять собой метил, этил, амино, бром, фтор, хлор, нитро, -NHC(O)OCH₂CH₃, -NHC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)CH₂CH₂COOH, -NHC(O)NHCH₂CH₂OH, -CH=CHCH₂NH₂, -NHC(O)NHCH₂CH₃, -NHC(O)NH-циклогексил, -NHC(O)CF₃ или -NHC(O)O-циклопентил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₇ может представлять собой галоген, гидрокси, амино, -S(O)₂CH₃, трифторметил, циано, C_1-4гидроксиалкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкил, C_1-4алкилтио, C_1-4алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, -COOH, -CONH₂, -S(O)₂NH₂, азидо, -CONR’ или -CONRR’, где R и R’ имеют значения, указанные выше. В частности, R₇ может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, диметиламино, этиламино, амино, -COOH, фтор, хлор, бром, -CONH₂, -S(O)₂NH₂, азидо, метилтио, -S(O)₂CH₃, трифторметил, циано или гидроксиметил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R₅ и R₆ может представлять собой Y₂R₉, C_1-4алкил-Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-4алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-4алкенил-Y₂R₉, C_2-4алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-4-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-4алкенил-Y₃R₁₀, C_1-6гетероциклил-C_1-4алкил-Y₂R₉, C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-4алкил, C_1-4алкил, замещенные R₇, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил, C_1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и другой может представлять собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₅ может представлять собой Y₂R₉, C_1-4алкил-Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-4алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-4алкенил-Y₂R₉, C_2-4алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-4-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-4алкенил-Y₃R₁₀, C_1-6гетероциклил-C_1-4алкил-Y₂R₉, C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-4алкил, C_1-4алкил, замещенные R₇, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил, C_1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и R₆ представляет собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₅ и R₆ представляет собой Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, фенил, метилфенил, метил, пропенил, фенил-Y₂R₉, метил-Y₂R₉, тетразол, этинил, триазол, тиадиазол, дигидрооксазол, триазол-Y₂R₉, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и другой представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метокси.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₅ представляет собой водород.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₆ представляет собой водород.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, когда R₂ представляет собой водород и один из R₅ или R₆ не представляет собой водород или необязательно замещен (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси), указанный необязательный заместитель (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси) представляет собой C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C_1-7алкила, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклила или -NR_xR_y, где R_x и R_y независимо представляют собой водород или C_1-7алкил,

где последние из указанных заместителей C_1-7алкил, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклил или -NR_xR_y могут быть далее замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C_1-7алкила, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклила или -NR_xR_y, где R_x и R_y имеют значения, указанные выше.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₂ может представлять собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -C(O)NR_aNR_b– или -S(O)₂NR_a-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₃ может представлять собой -O-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)-, -C(O)O- или -NR_aC(O)O-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₉ может представлять собой C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-10карбоциклил, C_1-6гетероциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-6алкил, C_1-6гетероциклил-C_1-6алкил, C_3-6карбоциклил-C_2-4алкенил или C_3-6карбоциклил-C_2-4алкинил. В частности, R₉ может представлять собой C_1-4гетероциклил, C_1-6алкил, C_1-3алкил-C_1-3гетероциклил, C_6-10карбоциклил, C_1-3алкил-С₆карбоциклил, С₃алкенил, С₆карбоциклил-С₁алкил, С₆карбоциклил-С₃алкенил или С₆карбоциклил-С₂алкинил. В частности R₉ может представлять собой C_1-4гетероциклил, C_1-6алкил, C_1-3алкил-C_1-5гетероциклил, C_6-10карбоциклил, C_1-3алкил-С₆карбоциклил, С₃алкенил, С₆карбоциклил-С₁алкил, С₆карбоциклил-С₃алкенил или С₆карбоциклил-С₂алкинил. Более конкретно, R₉ может представлять морфолинил, пропилморфолинил, пиперазинил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, гексил, изопропил, диметилпропил, метилтетрагидрофуранил, метилпиридинил, этилпиперазинил, циклогексил, пропилоксопирролидинил, бензил, метилциклогексил, пропилфенил, этилфенил, этилморфолинил, аллил, этилфуранил, фенил, метилдиоксоимидазолидинил, диоксогексагидропиримидинил, тиазолил, метилфенил, этилфенил, метилдиоксоланил, метилтиазолил, пропенилфенил, метилфуранил, тиофенил, тетрагидропиранил или этинилфенил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₁₀ может представлять собой C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_3-6карбоциклил или C_1-6гетероциклил. В частности, R₁₀ может представлять собой метил, этил, метакрил, трет-бутил, тетрагидропиранил или этенил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, указанный гетероцикл или гетероциклил, как указано выше, может содержать один или два атома кислорода или один атом серы, и/или до двух атомов азота, или три или четыре атома азота, где необязательно один или два CH₂ фрагмента кольца замещен/замещены одним или двумя -C(O)-фрагментами соответственно.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R_a, R_b или R_c независимо представляют собой водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил.

Конкретные примеры соединений формулы I могут быть выбраны из группы, включающей

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 101),

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 102),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 103),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 105),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение (107),

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 108),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 109),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 110),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 111),

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112),

3-[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113),

3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115),

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116),

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117),

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118),

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121),

Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122),

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 124),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 125),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(6-гидроксигексил)-4-метилбензамид (соединение 127),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 128),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133),

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 134),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136),

Трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этил)карбаминовой кислоты (соединение 137),

N-(2-Аминоэтил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 138),

(2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусная кислота (соединение 139),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143),

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144),

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145),

N-Бензил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 146),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157),

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161),

(R)-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162),

3-[4-(2,4-Дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 165),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166),

Метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167),

N-[(2-Карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168),

Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169),

N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-сульфамоилэтил)бензамид (соединение 171),

N-(2-Ацетиламиноэтил)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 172),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-фенэтилбензамид (соединение 177),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181),

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182),

Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 184),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 185),

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186),

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 187),

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188),

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 189),

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191),

3-[2-Хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192),

3-[2-Хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193),

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195),

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196),

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197),

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198),

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202),

N-Карбамоилметил-3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензамид (соединение 203),

4-Хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 204),

Этиловый эфир (2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение 205),

3-[2-Хлор-4-(2-пропиониламинофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 206),

3-[4-(2-Ацетиламинофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 207),

N-(2-{3-Хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)моноамид янтарной кислоты (соединение 208),

3-(2-Хлор-4-{2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]фениламино}бензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 209),

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 210),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 211),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 212),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 213),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 214),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 215),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 216),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 217),

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 218),

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 219),

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 220),

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 221),

[4-(2-Азидоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 222),

[4-(2-Аминоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 223),

[4-(2-Бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 224),

{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 225),

{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 226),

1-(2-{3-Хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 227),

1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-этилмочевина (соединение 228),

1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 229),

1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-циклогексилмочевина (соединение 230),

1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 231),

1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 232),

N-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]моноамид янтарной кислоты (соединение 233),

(4-Аллилокси-2-метилфенил)-[4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 234),

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}ацетамид (соединение 235),

1-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-3-этилмочевина (соединение 236),

Этиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 237),

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-2,2,2-трифторацетамид (соединение 238),

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}моноамид янтарной кислоты (соединение 239),

Циклопентиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 240),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фуран-2-илпропионамид (соединение 246),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248),

{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид 2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249),

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252),

{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид этансульфоновой кислоты (соединение 253),

N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 254),

N-(5-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид (соединение 255),

5-Ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}бензолсульфонамид (соединение 256),

{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил)-4-метилфенил}амид нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 257),

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-C-фенилметансульфонамид (соединение 258),

2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 259),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260),

Этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264),

Этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266),

1-Аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267),

1-Бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270),

1-Бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272),

Метиловый эфир 2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-цианофенил)мочевина(соединение 274),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276),

Бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277),

Аллиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278),

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4′-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284),

N-{3′-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4′-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4-метил-3′-трифторметоксибифенил-3-ил)метанон (соединение 286),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′,4′,5′-трифтор-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 288),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′,4′-диметокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (289),

3′-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4′-метилбифенил-3-карбонитрил (соединение 290),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 291),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид (соединение 292),

N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонамид (соединение 293),

N-(2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфониламино}этил)ацетамид (соединение 294),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-пропилбензолсульфонамид (соединение 295),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 296),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 297),

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 298),

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 299),

[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 300),

[5-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 301),

[5-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 302),

[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 303),

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 304),

[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 305),

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 306),

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 307),

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 308),

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 309),

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 310),

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 311),

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 312),

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 313),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 315),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламинофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 316),

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N-метилацетамид (соединение 317),

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 318),

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N,N-диметилацетамид (соединение 319),

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 320),

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 321),

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 322),

[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 323),

[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 324),

[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 325),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 326),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 327),

[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 328),

(+)-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 329),

[5-(3-Бромпропокси)-2-хлорфенил]-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 330),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанон (соединение 331),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-хлорметил-2-метилфенил)метанон (соединение 332),

(5-Азидометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 333),

(5-Аминометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 334),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336),

N-трет-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 337),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-метокси-4-метилбензамид (соединение 338),

N-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 339),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметокси-4-метилбензамид (соединение 340),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 341),

N-бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 342),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-метоксибензилокси)-4-метилбензамид (соединение 343),

N’,N’-Диметилгидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 344),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-морфолин-4-илбензамид (соединение 345),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-гидрокси-4-метилбензамид (соединение 346),

4-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид (соединение 347),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропенил)-2-метилфенил]метанон (соединение 348),

Метиловый эфир 4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение 349),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-фуран-2-илметил-4-метилбензамид (соединение 350),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксифенил)-4-метилбензамид (соединение 351),

Метиловый эфир 2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойной кислоты (соединение 352),

Метиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 353),

4-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновая кислота (соединение 354),

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойная кислота (соединение 355),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-[2-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-4-метилбензамид (соединение 356),

(2-Гидроксиэтил)амид 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 357),

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 358),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 359),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил}фенил)метанон (соединение 360),

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-5-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанон (соединение 361),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 362),

Гидразид 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 363),

Гидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 364),

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоил}-4-этил-3-тиосемикарбазид (соединение 365),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(5-этиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 366),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 367),

Этиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-оксопропионовой кислоты (соединение 368),

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 369),

3-{2-Хлор-4-[2-(3-этилуреидо)фениламино]бензоил}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 370),

3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 417),

3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 420),

3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 422),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424),

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 425),

3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 426),

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 432),

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 437),

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 443),

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 446),

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 449),

3-(2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 457),

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойная кислота (соединение 459),

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 472),

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 473),

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-2-{метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 477),

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 481),

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 485),

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 518),

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 519) и

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 520).

В дополнение к определению R₄, данному выше, предусматривается, что R₄ может означать заместители, содержащиеся в определении R₆ в WO 03/018535, содержание которой полностью включено в виде ссылки.

Дополнительно предусматривается, что соединения формулы I могут быть N-замещенными по аминогруппе между кольцами B и C структуры ядра, с использованием заместителей, по существу, как описано в предварительной заявке США 60/434798, содержание которой полностью включено в виде ссылки.

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, а также способами, известными в области синтетической органической химии или их вариантов, которые понятны специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают описанные ниже, но ими не ограничиваются.

Соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методов, описанных в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, которые являются подходящими для используемых реагентов и материалов и которые являются подходящими для осуществления преобразований. Также следует учесть, что в способах синтеза, описанных ниже, все представленные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферы взаимодействия, температуры взаимодействия, длительности эксперимента и методы обработки, выбраны в качестве стандартных условий реакции, которые могут быть легко определены любым специалистом в данной области. Любому специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, имеющаяся в различных положениях молекул, используемых в качестве исходного вещества или промежуточных соединений в синтезах, должна быть совместима с предполагаемыми реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, охватываемые данным классом, могут быть совместимы с некоторыми реакционными условиями, требуемыми для некоторых описанных способов. Такие ограничения заместителей или функциональных групп, которые являются совместимыми с реакционными условиями, будут легко понятны любому специалисту в данной области, и могут быть использованы альтернативные способы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способом, включающим сочетание амина формулы III с трифлатом или галогенидом, таким как бромид, иодид, фторид, хлорид, формулы II, как показано на схеме 1; или альтернативно способом, включающим сочетание амина формулы IIa с трифлатом или галогенидом, таким как бромид или иодид формулы IIIa, как показано на схеме 1; где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше; однако любой заместитель или функциональная группа, которая является потенциально реакционно-способной в реакции сочетания, может быть защищенной перед проведением реакции сочетания, а потом защитные группы удаляются.

L: Br, I, OSO₂CF₃ или F и Cl (в конкретных случаях, например, когда R’₄ представляет собой EWG, как NO₂)

W: Br, I, или OSO₂CF₃

FGI: взаимное преобразование функциональных групп

R’₁, R’₂, R’₃, R’₄, R’₅ и R’₆ соответствуют R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, соответственно, или любой подходящей FG (функциональной группой), которая может преобразовываться в R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆

Схема 1

Реакцию сочетания осуществляют с использованием метода получения дифениламинов, хорошо известного любому специалисту в области органического синтеза. Предпочтительным способом является метод аминирования, катализируемый палладием, который включает сочетание амина с арилгалогенидом (или арилтрифлатом) в присутствии основания, подходящего источника Pd и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе.

В данном способе могут использоваться различные соединения палладия, неограничивающими примерами являются ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительные фосфиновые лиганды включают, но этим не ограничиваются, рацемический или нерацемический 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (далее упоминается как BINAP), три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фениловый]эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2′-диметиламинобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых в этом каталитическом способе, может обычно находиться в пределах от 0,1 до 10 мол.% относительно количества используемого ароматического галогенида (или трифлата). В частности, было показано, что трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu) и карбонат цезия (Cs₂CO₃) являются предпочтительными основаниями в данном способе, однако могут использоваться также и другие основания. Реакцию обычно проводят при повышенных температурах (80-120°С) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.

Когда R’₄ представляет собой электроноакцепторную группу (EWG), такую как нитро или циано, вышеуказанное сочетание можно осуществлять не каталитически в присутствии сильных оснований, таких как трет-бутоксид калия или натрия. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или выше (20-200°С) в апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидинон (NMP) в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.

Соединения общей формулы III по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна из используемых последовательностей реакций показана на схеме 2. Ключевая стадия включает сочетание галогенида, предпочтительно иодида или бромида, формулы VI с хлорангидридом кислоты общей формулы V c получением бензофенона общей формулы IV. Бензофенон IV может быть затем восстановлен до соответствующего амина общей формулы III обработкой стандартными восстанавливающими агентами. Примеры таких восстанавливающих агентов включают, но этим не ограничиваются, дигидрат хлорида олова, водород, формиат аммония или гидразингидрат и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию сочетания можно осуществлять путем преобразования галогенида (VI) в реакционно-способное металлоорганическое промежуточное соединение, например, обработкой изопропилмагнийхлоридом, с получением соответствующего производного магния, или обработкой н-бутиллитием с получением соответствующего производного лития.

Hal: I или Br

FGI: взаимное преобразование функциональных групп

R’₁, R’₂, R’₅ и R₆ соответствуют R₁, R₂, R₅ и R₆, соответственно, или любой подходящей FG (функциональной группе), которая может быть преобразована в R₁, R₂, R₅ и R₆.

Схема 2

Реакционную активность этого металлоорганического промежуточного соединения далее изменяли путем переметаллирования, например, с цинком, обработкой ZnCl₂, ZnBr₂ или ZnI₂. Затем это цинкорганическое соединение связывали с галогенангидридом, таким как хлорангидрид общей формулы V, в присутствии или с помощью каталитического количества комплекса палладия(0). Примеры таких катализаторов палладия включают, но этим не ограничиваются, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис(трифениларсин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) или бензилхлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). Альтернативно, цинкорганическое соединение связывали с галогенангидридом, таким как хлорангидрид, общей формулы V, в присутствии, или опосредованно, эквимолярного, или почти стехиометрического, или каталитического количества (относительно V), такого как 0,1-99 мол.%, например, 0,5-10 мол.%, например, 1-5 мол.%, например, 2-3 мол.% солей меди (I) или (II), таких как ацетат меди (II) или растворимый комплекс CuCN·2LiCl или CuCN·2LiBr. Реакцию сочетания обычно проводят при комнатной температуре в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.

Соединения общей формулы IIIa по настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными способам перекрестного сочетания с участием цинка, как показано на схеме 3.

Hal: I или Br

FGI: взаимопревращение функциональной группы

R’₁, R’₂, R’₅ и R’₆ замещает R₁, R₂, R₅ и R₆ соответственно или любую подходящую FG (функциональную группу), которая может преобразовываться в R₁, R₂, R₅ и R₆.

Схема 3

Соединения по настоящему изобретению могут в конкретных случаях быть получены путем простого взаимопревращения функциональных групп (FGI), то есть стандартным способом, известным специалистам в области органического синтеза, где функциональная группа в соединениях общей формулы I или I’ преобразуется в другую функциональную группу в одну или несколько стадий синтеза, с получением нового соединения общей формулы I. Примеры таких способов включают, но этим не ограничиваются, гидролиз сложных эфиров с получением кислоты в основных условиях, удаление защитных метильных эфирных групп с образованием фенола путем обработки, например, трибромидом бора (BBr₃), и каталитическое гидрирование олефина с получением насыщенного углеводорода. Не ограничивающие примеры таких преобразований описаны в работе “Comprehensive Organic Transformations”, R.C. Larock, VCH 1989, которая включена в описание в качестве ссылки, и в общих способах. В частности, применение обычных защитных групп в одной или нескольких стадиях синтеза может быть удобным для синтеза соединений общей формулы I. Примеры таких обычных защитных групп включают, но этим не ограничиваются, метильные, этильные, трет-бутильные или бензильные сложные эфиры в качестве защитных групп гидроксигруппы; простые тетрагидропираниловые или силиловые эфиры в качестве защитных групп гидрокси группы.

Как показано на схемах 2 и 3, каждое промежуточное соединение может быть преобразовано способом FGI, как описано выше, с получением нового соединения с такой же общей формулой (например, гидроксигруппа может быть защищена в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира). Этот пример приведен только в целях иллюстрации возможности модификации синтеза, и, в целом, описанная последовательность способов является только одним из многих возможных путей синтеза соединений по настоящему изобретению. То есть это может быть более предпочтительным в некоторых случаях для изменения последовательности процессов, описанных выше. Описанная последовательность процессов не рассматривается как ограничивающая получение соединений по настоящему изобретению общей формулы I, и изменение реакционной последовательности может быть очевидной альтернативой для специалиста в области органического синтеза. Этот аспект изобретения может быть особенно полезным в синтезе соединений с различными заместителями в R₄, R₅ и R₆ группах. Легко доступные промежуточные соединения могут служить отправной точкой для синтеза различных групп соединений, охватываемых общей формулой I.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или наполнителем. Далее, изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде стандартной лекарственной формы, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, свечи или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, глазного, чрескожного, внутрисуставного, местного, пульмонального, назального, буккального или ректального введения или любым другим способом, пригодным для препарата антивоспалительных соединений, и в соответствии с принятой практикой, например, таким как описано в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19^th Ed., Mack Publishing Company, 1995. В композиции по изобретению активный компонент может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 99%, например, от 0,1% до около 10% по массе композиции.

Для перорального введения в виде таблетки или капсулы, соединение формулы I может быть соответствующим образом объединено с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Более того, если это уместно, к смеси могут быть добавлены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества, ароматизирующие вещества и красители. Подходящие связующие вещества включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобное. Смазывающие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное. Разрыхляющие вещества включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу или тому подобное. Дополнительные эксципиенты для капсул включают макрогол или липиды.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы I смешивают с одним или несколькими эксципиентами, такими как описанные выше, и с другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения твердой композиции предварительного препарата, содержащей гомогенную смесь соединения формулы I. Термин “гомогенный” означает, что соединение формулы I равномерно диспергировано по всей композиции, с тем чтобы композиция могла быть легко разделена на равноэффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки или капсулы. Затем композиция предварительного препарата может быть разделена на единичные дозированные формы, содержащие от около 0,05 до около 1000 мг, в частности, от около 0,1 до около 500 мг активного соединения по изобретению.

Жидкие препараты для перорального или парентерального введения соединения по изобретению включают, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные смолы, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлозу, желатин, метилцеллюлозу или поливинилпиролидон.

Для парентерального введения, например, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит соединение формулы I, растворенное или солюбилизированное в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения композиция по изобретению может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности, воду, изотонический раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор или другой растворитель, обычно применяемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композиция может быть стерилизована, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующих агентов к композиции, облучением композиции или нагреванием композиции. Альтернативно, соединение по изобретению может быть представлено в виде стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.

Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать обычные добавки, такие как стабилизаторы, буферы или консерванты, например, антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или тому подобное.

Композиции для ректального введения могут быть в виде суппозитория, включающего активный компонент и носитель, такой как масло какао, или в виде клизмы.

Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активного компонента, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные композиции или биоразлагаемые полимерные системы также могут использоваться для доставки активного компонента, как при внутрисуставном, так и при глазном введении.

Композиции, подходящие для наружного применения, включая лечение глазных заболеваний, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаты, эмульсии “масло в воде” или “вода в масле”, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, например, капли. Для наружного применения соединение формулы I может обычно быть представлено в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, например, от 0,1% до около 10%, но может также быть представлено в количестве, составляющем до 50% композиции.

Предпочтительно, композиции для лечения глазных заболеваний могут дополнительно содержать циклодекстрин.

Композиции, подходящие для введения в назальную или буккальную полость или для ингаляции, включают порошки, свободно текучие и распыляемые композиции, такие как аэрозоли и распылители. Такие композиции могут содержать соединение формулы I в количестве 0,01-20%, например, 2% по массе композиции.

Композиция может дополнительно содержать один или несколько других активных компонентов, обычно применяемых при лечении различных воспалительных заболеваний и состояний. Примеры таких дополнительных активных компонентов могут быть выбраны из группы, включающей глюкокортикоиды, витамин D и аналоги витамина D, антигистамины, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергические вещества, метилксантины, -адренергические вещества, ингибиторы COX-2, салицилаты, индометацин, флюфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, агенты, понижающие уровень холестерина в сыворотке, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин.

В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний или состояний, или глазных заболеваний или состояний, или рака, способу, включающему введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.

Подходящая доза соединения по изобретению будет зависеть, среди прочих, от возраста и состояния пациента, тяжести подвергаемого лечению заболевания и других факторов, хорошо известных практикующим врачам. Соединение может вводиться либо перорально, парентерально либо местно, в зависимости от различных схем приема доз, например, с суточными или недельными интервалами. Обычно единичная доза находится в пределах от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение может быть введено в виде болюса (то есть полной суточной дозы, принимаемой за один раз) или раздельными дозами, два или более раз в день.

Воспалительные заболевания или состояния, рассматриваемые в качестве объекта лечения с помощью настоящих соединений, представляют собой воспалительные заболевания, где модуляция экспрессии цитокинов и секреция может быть опосредована MAP киназами, такими как вышеописанная MAP киназа p38. Примеры воспалительных заболеваний или состояний, которые, как предполагают, опосредуются MAP киназой, выбраны из группы, включающей астму, артрит, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагру, атеросклероз, воспалительное заболевание пищевого тракта, болезнь Крона, неврологические воспаления, воспалительные заболевания глаз, пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, такие как псориаз, атопический дерматит и юношеские угри, увеит, сепсис, септический шок и остеопороз.

Лечение может дополнительно включать введение одного или несколько других противовоспалительных активных компонентов, таких как глюкокортикоиды, витамин D и аналоги витамина D, антигистамины, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергические средства, метилксантины, -адренергические вещества, ингибиторы COX-2, салицилаты, индометацин, флюфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, агенты, понижающие уровень холестерина в сыворотке, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин. Введение соединения по настоящему изобретению и других противовоспалительных компонентов может быть или одновременным, или последовательным.

Глазные заболевания или состояния, рассматриваемые в качестве объекта лечения настоящими соединениями, включают глазное заболевание или состояние, являющееся неинфекционным (например, аллергическое) конъюнктивитом, иритом, кератитом, увеитом, склеритом, эписклеритом, симпатическим офтальмитом, блефаритом или сухим кератоконъюнктивитом.

Фармакологические способы

Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению in vitro, ингибирование секреции IL-1 и TNF- определяли, используя следующий способ:

Продуцирование цитокина измеряли в питательной среде липополисахарида (LPS), стимулированной мононуклеарными клетками периферической крови. Мононуклеарные клетки отделяли от человеческой периферической крови с помощью фракционирования Lymphoprep® (Nycomed, Norway) и суспендировали в RPMI 1640 (питательная среда) в эмбриональной сыворотке теленка (FCS, 2%), при концентрации, равной 5×10⁵ клетка/мл. Клетки инкубировали на 24-ячеечном планшете для культур тканей в 1 мл аликвотах. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляли средой. В течение 30 минут к клеткам добавляли соединения, затем добавляли LPS (конечная концентрация 1 мг/мл). Планшет инкубировали в течение 18 часов, и определяли концентрацию IL-1 и TNF- в среде с помощью твердофазного иммуносорбентного анализа. Рассчитывали концентрации 50%-ного ингибирования (IC₅₀) для соединений. Результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Ингибирование продуцирования цитокинов in vitro соединениями по настоящему изобретению
Концентрации 50%-ного ингибирования (IC50, нм)
Соединение	IL-1	TNF-
Соединение 104	2,0	1,3
Соединение 106	2,0	1,0
Соединение 107	3,2	3,2
Соединение 109	4,0	3,2
Соединение 112	4,0	0,6
Соединение 113	4,0	1,8
Соединение 114	2,5	0,4
Соединение 115	1,3	0,3
Соединение 116	1,0	1,0
Соединение 117	4,0	1,0
Соединение 118	2,2	2,0
Соединение 119	1,3	0,4
Соединение 120	2,7	2,0
Соединение 121	2,8	0,6
Соединение 122	0,5	0,2
Соединение 123	0,5	0,3
Соединение 126	2,8	0,6
Соединение 129	2,5	1,3
Соединение 131	3,2	1,3
Соединение 135	4,0	2,0
Соединение 136	4,0	2,0
Соединение 140	1,4	1,0
Соединение 141	0,9	0,6
Соединение 143	2,5	1,6
Соединение 144	1,0	0,6
Соединение 145	1,3	0,3
Соединение 147	2,5	0,8
Соединение 148	0,6	0,2
Соединение 149	1,6	0,5
Соединение 151	1,8	0,4
Соединение 152	2,8	0,6
Соединение 153	8,9	1,6
Соединение 154	3,2	2,5
Соединение 155	0,6	0,2
Соединение 156	4,5	0,9
Соединение 157	2,2	0,9
Соединение 158	0,6	0,2
Соединение 159	7,9	1,3
Соединение 163	2,5	2,5
Соединение 164	1,3	2,0
Соединение 166	0,5	0,4
Соединение 167	1,7	2,0
Соединение 168	2,5	2,5
Соединение 169	0,4	0,4
Соединение 170	3,2	2,5
Соединение 173	2,5	2,0
Соединение 174	3,2	2,0
Соединение 176	3,2	2,0
Соединение 178	6,3	1,6
Соединение 180	2,5	3,2
Соединение 182	8,9	2,2
Соединение 183	2,0	0,7
Соединение 186	0,8	0,5
Соединение 188	0,9	0,5
Соединение 190	0,6	0,3
Соединение 191	1,1	0,5
Соединение 193	4,0	2,5
Соединение 194	0,6	0,3
Соединение 195	2,2	1,0
Соединение 196	3,2	1,0
Соединение 197	3,2	1,8
Соединение 198	1,1	0,4
Соединение 201	7,9	3,2
Соединение 202	5,0	2,0
Соединение 203	6,3	3,2
Соединение 241	1,1	0,3
Соединение 242	1,4	0,5
Соединение 243	2,8	1,3
Соединение 244	1,3	0,5
Соединение 245	3,5	0,9
Соединение 246		3,2
Соединение 247	5,6	1,4
Соединение 248	1,0	0,7
Соединение 249	1,6	1,1
Соединение 251	1,1	0,4
Соединение 252	0,6	0,6
Соединение 260	1,8	0,5
Соединение 261	2,2	1,0
Соединение 262	2,0	0,6
Соединение 263		1,6
Соединение 264	1,0	0,3
Соединение 265	1,0	0,3
Соединение 266	0,9	0,4
Соединение 267	0,4	0,2
Соединение 269	0,8	0,6
Соединение 271	1,0	0,4
Соединение 272	3,2	1,4
Соединение 275	5,0	0,3
Соединение 277	2,5	0,8
Соединение 278	1,3	0,6
Соединение 279	0,6	0,5
Соединение 282	5,6	0,6
Соединение 285	1,4	0,6
Соединение 314		2,8
Соединение 335	2,7	2,5
Соединение 336	5,0	2,0
Сравнительное соединение a	13	7,1
Сравнительное соединение b	6,3	6,3
Сравнительное соединение c	32	6,3
Сравнительное соединение d	7,9	3,2
Сравнительное соединение e	6,3	3,2
Сравнительное соединение f	13	4,0

Сравнительное соединение a: (4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2′-метилбензофенон, соединение 156 описано в WO 98/32730.

Сравнительное соединение b: 2′-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]октананилид, соединение 102 описано в WO 01/05746.

Сравнительное соединение c: 1-ацетоксиметил N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат, соединение 109 описано в WO 01/05749.

Сравнительное соединение d: 1-этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]мочевина, соединение 114 описано в WO 01/05751.

Сравнительное соединение e: 2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид, соединение 102 описано в WO 01/05745.

Сравнительное соединение f: 2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2′-метилбензофенон, соединение 131 описано в WO 01/42189.

Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными ингибиторами продуцирования IL-1, TNF- и демонстрируют неожиданно более высокую ингибирующую цитокин активность, чем ссылочные соединения, таким образом, делая их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний.

Более того, новые производные аминобензофенона обладают неожиданно благоприятными фармакокинетическими свойствами, такими как абсорбция и метаболическая стабильность.

Анализ MAP киназы p38

Клеточная культура

Клетки COS-1 (полученные из фибробласт-подобной клетки почки африканской зеленой мартышки, содержащей антиген T дикого типа под контролем промотора SV40) получали из ATCC (ATCC No. CRL-1650) и выращивали в среде для роста (DMEM без фенол-красного, 10% FCS, 2 мМ L-глутамин, 100 Ед пенициллин и 100 мкг стрептомицина/мл) при 37°C в 5% CO₂. Два раза в неделю осуществляли пассаж клеток путем трипсинизации (0,25% трипсин, 1 мМ EDTA в PBS) и разделяли 1:10. Среду меняли каждый второй или третий день. Клеточную линию регулярно исследовали набором Mycoplasma PCR Primer (Stratagene) и было обнаружено, что в ней нет Mycoplasma. Среду для культивирования тканей, FCS, L-глутамин и пенициллин и стрептомицин получали от Bribco BRL, Gaithersburg, MD, США.

Транзиторная экспрессия клеток COS-1

В первый день клетки COS-1 высеивали в чашку Петри площадью 143 см² с плотностью 2×10⁴ клеток/см² в среде для роста. На второй день клетки котрансфицировали 5 мкг (всего) экспериментальной плазмидной ДНК, экспрессирующей FLAG-p38 и FLAG-MKK6(EE). Плазмиды вводили в клетки COS-1 в среде без сыворотки, используя DOTAP^тм (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Германия). Плазмидную ДНК получали и очищали, используя набор QIAGEN EndoToxin-free Maxiprep-500 (Hilden, Германия). Коротко, ДНК и DOTAP^тм смешивали строго 15 минут при 37°C в CO₂ инкубаторе. Трасфицируемую смесь затем переносили в 15 мл пробирку Falcon и к трансфицируемой смеси добавляли среду для трансфекции (DMEM с L-глутамин и пенициллин/стрептомицин, но без сыворотки), затем к клеточному монослою. Через 4 часа инкубирования с DOTAP^тм и плазмидами, к клеткам добавляли среду, содержащую двойное количество сыворотки, доводя конечную концентрацию сыворотки до 10%. Затем клетки инкубировали в течение 24 часов перед киназной реакцией.

Иммунопреципитация

Через 24 часа инкубирования реакцию останавливали, помещая чашку Петри на ледяную баню. Среду отсасывали, и клеточный монослой один раз промывали в ледяной PBS (137 мМ NaCl, 1,5 мМ KH₂PO₄, 2,7 мМ KCl, 8,1 мМ Na₂HPO₄·2H₂O), и затем солюбилизировали в течение 10 минут и добавляли 1,5 мл буфера для лизиса (50 мМ HEPES, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ EDTA, 10 мМ Na₄P₂O₇, 100 мМ NaF, 2 мМ Na₃VO₄, 1% Triton-X-100, Pefabloc 500 мкМ, Leupeptin 10 мкг/мкл, Aprotinin 10 мкг/мкл). Клеточный монослой отскабливали резиновым скребком и переносили в пробирку Eppendorf. Солюбилизированные клетки отделяли от примесей центрифугированием при 10000×g в течение 10 минут при 4°C. Супернатант переносили в 50 мкл заранее промытых бус Protein G Sepharose в HNT-буфере (30 мМ HEPES, pH 7,5, 30 мМ NaCl, 0,1% Triton X-100) и инкубировали с 2 мкг/проба моноклонального анти-FLAG^тм M2 антитела (против FLAG-эпитопа, NH₂-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) в течение 1 часа при комнатной температуре. Анти-FLAG M2 моноклональное антитело получали от Sigma (No. F-3165). Приблизительно 60 мкг белка, очищенного от клеточного лизата, добавляли к предварительно адсорбированным анти-FLAG антителам на бусах Protein G Sepharose и инкубировали в течение 90 минут при 4°C в миксере для образцов крови. После периода иммунопреципитации бусы Sepharose дважды промывали в буфере для лизиса и дважды в буфере для киназной реакции (25 мМ HEPES pH 7,5, 10 мМ магний ацетат, 50 мкМ ATP).

Инкубация соединения с очищенной киназой p38

Предварительно промытый иммунопреципитированный комплекс анти-FLAG-p38, адсорбированный на бусах Protein G Sepharose, дважды промывали в 1× киназном буфере (25 мМ HEPES, pH 7,5, 10 мМ ацетат магния, 50 мкМ ATP), и супернатант отсасывали. Соединения разбавляли в 1× киназном буфере в соответствующей концентрации. К соединениям добавляли промытый иммунопреципитированный и активированный комплекс FLAG-p38, адсорбированный на бусах Protein G Sepharose, в течение 30 минут при 30°C в объеме, равном 100 мкл. Через 10 минут пробирки Eppendorf встряхивали для того, чтобы обеспечить нахождение бус и соединения в растворе. Через 30 минут инкубации бусы осаждали, и супернатант отсасывали.

Реакция МАР киназы p38a

Киназную реакцию инициировали, добавляя 1 мкг субстрата GST-ATF-2 (Santa Cruz, LaJolla, CA, США, кат.номер sc-4114) вместе с 2 мкCi –³²P-ATP в 1× киназном буфере на пробу. Реакционную смесь оставляли для осуществления реакции на 30 минут при 30°C, и реакцию останавливали, добавляя 40 мкл буфера 2×SDS-буфера для образов к смеси. Образцы кипятили, осаждали и разделяли на 15% SDS-PAGE. Безводный гель SDS-PAGE скринировали Phospho-Imager, и радиоактивные полосы PHAS-1 количественно анализировали STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, США), используя программное обеспечение ImageQuaNT.

В этом анализе было обнаружено, что соединение 112 является сильным ингибитором MAP киназы p38 с IC₅₀, равным 2 нМ.

In vivo мышиная модель для скрининга TNF- ответа, индуцированного LPS

Для анализа эффекта соединений по настоящему изобретению in vivo использовали следующую схему in vivo мышиной модели для скрининга TNF- ответа, индуцированного LPS: группе из 6 мышей (C3H/HeN, самки, возраст около 8 недель (20 г), Bomholtgaard) вводили исследуемые соединения в суспензии с носителем за 1 час до введения LPS (LPS из E.coli 055:B5, L-4005, Sigma). В 0 момент времени мышам вводили внутривенно дозу, равную 1,0 мг LPS/кг. Через 80-90 минут после введения LPS, проведя анастезию Hypnorm/Dormicum, у мышей брали кровь из окологлазничного венозного сплетения. Пробы крови разделяли на образцы в пробирках с EDTA для стабилизации и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут при 4°C. Уровень TNF- в плазме анализировали с помощью ELISA. Соединение 156 WO98/32730 использовали в качестве ссылочного соединения. Уровень TNF- в плазме определяли, используя «сэндвич» ELISA. Микротитровальные плашки покрывали моноклональными антителами против мышиного TNF-, промывали и блокировали казеиновым буфером. К лункам микротитровальных плашек добавляли образцы мышиных стандартных рекомбинантных TNF- и инкубировали. Все стандарты исследовали троекратно, все образцы плазмы не копировали. После инкубирования образцов и стандартов плашки промывали и инкубировали с биотинилированным поликлональным вторичным антителом против мышиного TNF- и промывали. Во все лунки добавляли конъюгат с ферментом и инкубировали. Добавляли субстрат и реакцию фермент/субстрат останавливали через 15 минут при комнатной температуре с помощью 1M H₂SO₄. Развившееся окрашивание (OD) измеряли при 450 нм на ELISA-ридере и вычитали фон OD при 620 нм. Эксперименты учитывали, если в группе, которой вводили сравнительное соединение, наблюдали значительное ингибирование (p<0,05) ответа TNF- по сравнению с контрольной группой, которой вводили LPS. Результаты с исследуемыми соединениями были выражены как процент ингибирования по сравнению с контрольной группой, которой вводили LPS. Соединения исследовали при 10 мг/кг. Тест Mann-Whitney использовали для сравнения группы, которой вводили лекарственный препарат, с контрольной группой, которой вводили LPS (p<0,05).

Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
Ингибирование in vivo продуцирования TNF-, индуцированного LPS (в %)
Соединение .
Соединение 104	95
Соединение 112	96
Соединение 113	83
Соединение 114	72
Соединение 115	96
Соединение 116	95
Соединение 117	71
Соединение 120	86
Соединение 123	47
Соединение 126	79
Соединение 129	73
Соединение 131	70
Соединение 140	76
Соединение 141	46
Соединение 145	94
Соединение 147	89
Соединение 148	71
Соединение 149	89
Соединение 151	99
Соединение 152	99
Соединение 153	86
Соединение 155	91
Соединение 156	73
Соединение 157	83
Соединение 163	66
Соединение 164	76
Соединение 166	83
Соединение 170	87
Соединение 173	90
Соединение 174	64
Соединение 176	52
Соединение 178	67
Соединение 186	92
Соединение 188	95
Соединение 196	66
Соединение 198	76
Соединение 202	67
Соединение 251	49
Соединение 260	95
Соединение 264	87
Соединение 266	54
Соединение 278	65
Соединение 424	44
Сравнительное соединение a	23

Сравнительное соединение a: (4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2′-метилбензофенон, соединение 156 описано в WO 98/32730.

Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют улучшенную биологическую активность in vivo в отношении продукции TNF- у мышей, индуцированной LPS в сравнении со ссылочным соединением, таким образом, делая их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний.

Изобретение описано более подробно в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, представленного в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Общие способы

Все температуры плавления являются нескорректированными. Для спектра ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) и ¹³C ЯМР (75,6 МГц) приведены значения химического сдвига () (в м.д.), если не указано иного; для дейтериохлороформных растворов – относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (=0,00) или хлороформа (=7,26) или дейтериохлороформа (=76,81 для ¹³C NMR). Значение мультиплета, либо определенного (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)), либо нет (м), дано в приблизительно средней точке, если пределы не установлены. Все используемые органические растворители были безводными. Хроматография проводилась на силикагеле, используя флэш-метод. В качестве элюентов использовали, если не указано иного, подходящие смеси этилацетата, дихлорметана, метанола и петролейного эфира (40-60).

Использовались следующие аббревиатуры:

Таблица 4
Соединения общей формулы I, представленные в примерах
Соединение	Пример	Структура
101	1
102	2
103	3
104	4
105	5
106	6
107	7
108	8
109	9
110	10
111	11
112	12
113	13
114	14
115	15
116	16
117	17
118	18
119	19
120	20
121	21
122	22
123	23
124	24
125	25
126	26
127	27
128	28
129	29
130	30
131	31
132	32
133	33
134	34
135	35
136	36
137	37
138	38
139	39
140	40
141	41
142	42
143	43
144	44
145	45
146	46
147	47
148	48
149	49
150	50
151	51
152	52
153	53
154	54
155	55
156	56
157	57
158	58
159	59
160	60
161	61
162	62
163	63
164	64
165	65
166	66
167	67
168	68
169	69
170	70
171	71
172	72
173	73
174	74
175	75
176	76
177	77
178	78
179	79
180	80
181	81
182	82
183	83
184	84
185	85
186	86
187	87
188	88
189	89
190	90
191	91
192	92
193	93
194	94
195	95
196	96
197	97
198	98
199	99
200	100
201	101
202	102
203	103
204	104
205	105
206	106
207	107
208	108
209	109
210	110
211	111
212	112
213	113
214	114
215	115
216	116
217	117
218	118
219	119
220	120
221	121
222	122
223	123
224	124
225	125
226	126
227	127
228	128
229	129
230	130
231	131
232	132
233	133
234	134
235	135
236	136
237	137
238	138
239	139
240	140
241	141
242	142
243	143
244	144
245	145
246	146
247	147
248	148
249	149
250	150
251	151
252	152
253	153
254	154
255	155
256	156
257	157
258	158
259	159
260	160
261	161
262	162
263	163
264	164
265	165
266	166
267	167
268	168
269	169
270	170
271	171
272	172
273	173
274	174
275	175
276	176
277	177
278	178
279	179
281	181
282	182
283	183
284	184
285	185
286	186
288	188
289	189
290	190
291	191
292	192
293	193
294	194
295	195
296	196
297	197
298	198
299	199
300	200
301	201
302	202
303	203
304	204
305	205
306	206
307	207
308	208
309	209
310	210
311	211
312	212
313	213
314	214
315	215
316	216
317	217
318	218
319	219
320	220
321	221
322	222
323	223
324	224
325	225
326	226
327	227
328	228
329	229
330	230
331	231
332	232
333	233
334	234
335	235
336	236
337	237
338	238
339	239
340	240
341	241
342	242
343	243
344	244
345	245
346	246
347	247
348	248
349	249
350	250
351	251
352	252
353	253
354	254
355	255
356	256
357	257
358	258
359	259
360	260
361	261
362	262
363	263
364	264
365	265
366	266
367	267
368	268
369	269
370	270
417	271
420	273
422	274
424	275
425	276
426	277
432	278
437	279
443	280
446	281
449	282
457	283
459	284
472	285
473	286
477	287
481	288
485	289
518	290
519	291
520	292

Получение 1

Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-нитробензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 401)

В сухую колбу загружали метиловый эфир 3-иод-4-метилбензойной кислоты (21,6 г, 78,2 ммоль), и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (140 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (41 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 82 ммоль) в течение 15 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли раствор ZnCl₂ в ТГФ (10,78 г, 79,1 ммоль, 0,8M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 65 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (17,2 г, 78,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (4,03 г, 3,49 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 часа реакционную смесь выливали в смесь толуол/EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали двумя порциями EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Кристаллизация из смесей EtOAc/петролейный эфир (40-60) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии, используя DCM в качестве элюента, с получением второй порции указанного в заголовке соединения.

Получение 2

Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 402)

К раствору соединения 401 (7,83 г, 23,5 ммоль) в метаноле (100 мл) одной порцией добавляли цинковую пыль (15,3 г, 235 ммоль) и хлорид аммония (6,27 г, 117 ммоль) при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl₂, и колбу помещали на масляную баню с температурой, равной 90°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Кристаллизация из смеси EtOAc/петролейный эфир (40-60) (2:3) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

Получение 3

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензойная кислота (соединение 403)

К раствору соединения 402 (1,61 г, 5,3 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2M, 30 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 5) медленным добавлением соляной кислоты (4н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Данный продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 4

(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 404)

К раствору соединения 403 (150 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2,00 мл) в реакционной колбе (8 мл) добавляли морфолин (41 мкл, 0,47 ммоль), FDPP (253 мг, 0,66 ммоль) и DIEA (402 мкл, 2,35 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и затем встряхивали при комнатной температуре в течение 24 часов.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 40°C и затем очищали с помощью хроматографии, используя в качестве элюента EtOAc/петролейный эфир (40-60) 4:1, затем EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого сиропа.

Пример 1

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 101)

2-Бром-5-фтортолуол (47 мкл, 0,37 ммоль) растворяли в 3 мл безводного 1,4-диоксана в сосуде в атмосфере аргона. Добавляли соединение 404 (110 мг, 0,31 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (7,3 мг, 0,012 ммоль), Pd₂ (dba)₃ (7,0 мг, 0,008 ммоль) и Cs₂CO₃ (141 мг, 0,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя в качестве элюента EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 169,7, 160,6, 150,3, 139,8, 139,7, 136,6, 135,4, 134,0, 133,7, 132,4, 131,5, 129,2, 127,9, 127,4, 127,0, 117,8, 115,0, 113,8, 111,7, 66,8, 48,3, 42,8, 20,2, 18,1.

Получение 5

(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 405)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя N-метилпиперазин (52 мкл, 0,47 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.

Пример 2

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 102)

Реакцию проводили, как описано для получения соединения 101, используя соединение 405 (143 мг, 0,45 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 169,6, 160,6, 150,1, 139,6, 139,5, 136,5, 135,5, 134,0, 133,7, 133,0, 131,4, 129,2, 128,0, 127,4, 127,4, 117,9, 115,0, 113,9, 111,7, 54,8, 47,8, 46,0, 42,1, 20,2, 18,1.

Получение 6

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 406)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя соль гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (46 мг, 0,47 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 3

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 103)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 406 (125 мг, 0,38 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 168,9, 160,6, 150,0, 140,7, 139,2, 136,5, 135,5, 133,9, 133,8, 131,1, 131,0, 130,5, 129,5, 127,7, 127,3, 117,9, 115,1, 113,9, 111,7, 65,9, 61,1, 20,4, 15,3.

Получение 7

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 407)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя (тетрагидрофуран-2-ил)метиламин (31 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Пример 4

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 407 (85 мг, 0,23 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 166,8, 160,6, 150,3, 141,1, 140,1, 136,6, 135,7, 134,2, 133,8, 131,8, 131,4, 128,6, 127,6, 127,4, 127,0, 117,8, 115,2, 113,8, 111,6, 77,6, 68,2, 43,7, 28,7, 25,9, 20,2, 18,1.

Получение 8

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 408)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя метил(тетрагидрофуран-2-илметил)амин (36 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Пример 5

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 105)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 408 (85 мг, 0,23 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.

¹Н ЯМР (CDCl₃) 7,41-7,24 (м, 4H), 7,15 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 6,90 (дт, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 6,23 (шир.с, 1Н), 4,17-3,0 (м, 8H), 2,41 (c, 3H), 2,21 (c, 3H), 2,0-1,45 (м, 4H).

Получение 9

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 409)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-метоксиэтиламин (23 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Пример 6

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 409 (60 мг, 0,17 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,9, 160,7, 150,2, 141,2, 140,1, 136,5, 135,7, 134,2, 133,6, 131,7, 131,4, 128,7, 127,6, 127,3, 127,3, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 71,1, 58,9, 39,8, 20,3, 18,1.

Получение 10

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение 410)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 3-морфолин-4-илпропиламин (45 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

Пример 7

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение 107)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 410 (37 мг, 0,09 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,6, 160,6, 150,3, 140,8, 140,3, 136,5, 135,7, 133,7, 133,7, 131,3, 128,6, 127,3, 127,3, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 66,9, 58,7, 53,9, 40,6, 24,2, 20,2, 18,1.

Получение 11

(4-Амино-2-хлорфенил)-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 411)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 1-(2-метоксиэтил)пиперазин (45 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

Пример 8

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 108)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 411 (90 мг, 0,22 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 169,5, 160,6, 150,3, 139,6, 139,4, 136,5, 135,4, 134,0, 133,8, 132,9, 131,4, 129,1, 127,9, 127,3, 127,0, 117,8, 115,0, 113,8, 111,6, 70,0, 58,9, 57,8, 53,8, 53,2, 47,7, 42,1, 20,2, 18,1.

Получение 12:

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 412)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-4-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 9

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 109)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 412 (100 мг, 0,26 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 165,5, 159,5, 151,0, 149,4, 148,4, 139,7, 136,2, 134,3, 134,1, 131,2, 131,1, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 124,9, 122,1, 117,4, 114,1, 113,5, 111,0, 41,7, 19,5, 17,6.

Получение 13

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 413)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-2-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 10

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 110)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 413 (79 мг, 0,21 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 165,3, 159,5, 151,0, 148,8, 148,0, 139,7, 139,6, 136,2, 135,1, 134,9, 134,3, 134,1, 131,2, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 124,9, 123,4, 117,4, 114,1, 113,4, 111,0, 40,3, 19,5, 17,6.

Получение 14

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 414)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-3-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 11

3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 111)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 414 (90 мг, 0,24 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 165,3, 159,4, 157,8, 150,9, 148,7, 139,7, 136,6, 136,2, 134,3, 134,2, 134,1, 131,3, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 125,0, 122,0, 120,9, 117,4, 114,1, 113,4, 111,0, 44,6, 19,5, 17,6.

Получение 15

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 415)

В трубку Шленка загружали соединение 402 (4,00 г, 13,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), 1-иод-2-нитробензол (3,91 г, 15,7 ммоль), Cs₂CO₃ (5,98 г, 18,3 ммоль), Pd₂(dba)₃ (302 мг, 0,33 ммоль), и rac-BINAP (308 мг, 0,49 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром (40-60)/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 16

3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 416)

К суспензии соединения 415 (3,00 г, 7,06 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли воду (4,0 мл) затем гидроксид лития (845 мг, 35 ммоль). Смесь затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением H₂SO₄ (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в смеси EtOAc/пентан 1:1 (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 17/Пример 271

3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 417)

К раствору соединения 416 (2,42 г, 5,90 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2-аминоэтанол (541 мг, 8,85 ммоль), FDPP (2,72 г, 7,08 ммоль) и DIEA (5 мл, 30 ммоль) при 0°С. Колбу продували аргоном и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем выливали в смесь воды (100 мл), H₂SO₄ (1н., 40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли, и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/метанол 100:2 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 12:

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112)

К раствору соединения 417 (2,21 г, 4,87 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли цинковую пыль (3,18 г, 48,7 ммоль) и хлорид аммония (1,30 г, 24,3 ммоль) одной порцией при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl₂, и колбу помещали на масляную баню с температурой, равной 90°C. Через 1 час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/метанол 100:5 (об.:об.) затем 100:7 (об.:об.) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 167,8, 150,3, 142,8, 141,2, 140,1, 135,6, 134,2, 131,4, 128,9, 127,8, 127,4, 127,0, 126,8, 125,0, 119,2, 116,5, 115,4, 111,9, 62,1, 42,9, 20,2.

Получение 18

Метиловый эфир 3-[4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 418)

К раствору соединения 402 (1,00 г, 3,29 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0,4 мл, 3,29 ммоль) в ДМСО (7,0 мл) при перемешивании медленно добавляли трет-бутоксид калия (816 мг, 7,27 ммоль). Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром (40-60)/EtOAc 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Получение 19

3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 419)

К суспензии соединения 418 (540 мг, 1,07 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли воду (0,5 мл) и гидроксид лития (128 мг, 5,35 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь подкисляли (pH 2) медленным добавлением HCl (водн.) (1н.) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества. Продукт использовали далее без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 20/Пример 273

3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 420)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (56 мкл, 0,94 ммоль) в качестве амина и соединение 419 (461 мг, 0,94 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Пример 13

3-[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 420 (280 мг, 0,53 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 197,7, 169,5, 152,8, 147,0, 142,0, 141,8, 136,7, 135,4, 133,1, 132,4, 130,2, 129,4, 128,6, 127,2, 125,4, 121,3, 121,3, 119,4, 116,2, 112,7, 61,6, 43,6, 20,2.

Получение 21

Метиловый эфир 3-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 421)

В реакционный сосуд загружали соединение 402 (100 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл), 4-бром-1-иод-2-метилбензол (56 мкл, 0,38 ммоль), Cs₂CO₃ (15 мг, 0,46 ммоль), Pd₂(dba)₃ (7,5 мг, 0,008 ммоль) и rac-BINAP (7,7 мг, 0,012 ммоль). Трубку продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем перемешивали при 150°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в EtOAc. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=10:90-30:70) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Получение 22/Пример 274

3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 422)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 419, используя соединение 421 (525 мг, 1,11 ммоль) в качестве сложного эфира. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,2, 166,5, 149,8, 141,7, 139,5, 137,8, 135,1, 133,8, 133,8, 133,5, 131,5, 131,1, 129,5, 129,2, 128,2, 125,7, 125,6, 116,7, 114,8, 111,8, 19,8, 17,4.

Пример 14

3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (58 мкл, 0,97 ммоль) в качестве амина и соединение 422 (431 мг, 0,97 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₅) 194,6, 165,2, 149,8, 139,4, 139,4, 137,8, 135,1, 134,1, 133,9, 133,5, 131,7, 130,9, 129,5, 128,9, 127,0, 125,7, 125,5, 116,6, 115,0, 111,8, 59,6, 42,1, 19,5, 17,4.

Получение 23

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 423)

В реакционный сосуд загружали соединение 402 (750 мг, 2,47 ммоль) в толуоле (7,5 мл), 1-бром-2,4-дифторбензол (0,33 мл, 2,96 ммоль), Cs₂CO₃ (1,13 г, 3,46 ммоль), Pd₂ (dba)₃ (114 мг, 0,12 ммоль) и rac-BINAP (116 г, 0,18 ммоль). Трубку продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем медленно нагревали до 200°C. Реакционный сосуд встряхивали при 200°C в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в EtOAc. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=2:98-20:80) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.

Получение 24/Пример 275

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 419, используя соединение 423 (360 мг, 0,87 ммоль) в качестве сложного эфира. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 166,5, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 141,8, 139,3, 133,6, 131,9, 131,5, 131,2, 129,4, 128,3, 126,5 (м), 126,3, 124,1 (дд), 114,7, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,8.

Получение 25/Пример 276:

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 425)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (54 мг, 0,33 ммоль) в качестве амина и соединение 424 (120 мг, 0,30 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 167,8, 166,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,6, 139,7, 135,9, 135,3, 133,7, 131,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,3, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.

Пример 15

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115)

К суспензии соединения 425 (95 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли воду (0,1 мл) и гидроксид лития (23 мг, 0,95 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 2) медленным добавлением HCl (водн.) (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=4:1 и 6:1) в качестве элюента, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,7, 159,4, 155,7, 148,3, 141,5, 139,8, 135,4, 133,8, 131,6, 131,5, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6, 124,2, 116,2, 112,8, 111,7, 105,0, 62,3, 42,9, 20,3.

Получение 26/Пример 277:

3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 426)

К раствору соединения 409 (85 мг, 0,25 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензол (26 мкл, 0,25 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) при перемешивании добавляли трет-бутоксид калия (62 мг, 0,55 ммоль). Через 2,5 часа реакционную смесь при комнатной температуре выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

Пример 16

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 426 (72 мг, 0,15 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 165,2, 151,2, 144,0, 139,9, 139,2, 134,1, 134,0, 131,5, 130,8, 128,7, 126,8, 126,6, 126,2, 124,4, 123,9, 116,3, 115,4, 114,2, 111,2, 70,3, 59,6, 57,8, 19,4.

Получение 27

Метиловый эфир 3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 427)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 415 (1,8 г, 4,38 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

Получение 28

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 428)

К раствору соединения 427 (735 мг, 1,86 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2 M, 10 мл). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 5) медленным добавлением ледяной уксусной кислоты (5,0 мл) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/метанол (об.:об.=90:10-85:15) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 197,5, 169,1, 153,3, 145,1, 143,6, 141,7, 136,6, 135,3, 132,6, 132,5, 131,1, 129,6, 128,5, 128,1, 126,8, 126,6, 119,4, 117,6, 116,0, 112,6, 20,4.

Пример 17

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя этиламингидрохлорид (11 мг, 0,14 ммоль) в качестве амина и соединение 428 (54 мг, 0,14 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,8, 162,6, 150,4, 142,9, 140,8, 140,1, 135,6, 134,2, 132,0, 131,3, 128,7, 127,6, 127,3, 127,0, 126,7, 125,1, 118,9, 116,4, 115,4, 111,8, 35,0, 20,2, 14,8.

Пример 18

3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 3-аминопропан-1-ол (11 мкл, 0,14 ммоль) в качестве амина и соединение 428 (54 мг, 0,14 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 167,7, 150,4, 142,9, 141,1, 140,1, 135,6, 134,2, 131,5, 131,4, 128,8, 127,7, 127,4, 127,0, 126,6, 125,1, 119,1, 116,5, 115,4, 111,8, 60,0, 37,4, 31,8, 20,2.

Получение 29

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 429)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (190 мкл, 3,13 ммоль) в качестве амина и соединение 403 (1,00 г, 3,13 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 30

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-[2-(трет-бутилдиметиллсиланилокси)этил]-4-метилбензамид (соединение 430)

Раствор соединения 429 (490 мг, 1,47 ммоль), 1,5-диазабицикло(5.4.0)ундецен-5-ен (0,9 мл, 5,88 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (777 мг, 5,15 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) перемешивали в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сиропа. Сироп перемешивали в смеси этанола (5,0 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,5 мл) в течение 18 часов и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/EtOAc (об.:об.=4:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 19

3-2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119)

2-Бром-5-фтортолуол (8 мкл, 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл безводного 1,4-диоксана в колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 430 (42 мг, 0,09 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (2,1 мг, 0,003 ммоль), Pd₂(dba)₃ (2,0 мг, 0,002 ммоль) и Cs₂CO₃ (41 мг, 0,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем растворяли в ТГФ (1,00 мл). К раствору добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (37 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу промывали Na₂CO₃ (водн.), водой, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого/коричневого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,8, 160,6, 150,4, 141,2, 140,2, 136,5, 135,7, 134,3, 133,6 131,5, 131,4, 128,8, 127,4, 127,4, 126,9, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 77,2, 62,2, 42,9, 20,2, 18,1.

Получение 31

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил-4-метилбензойной кислоты (соединение 431)

1-Бром-4-хлор-2-фторбензол (820 мкл, 6,58 ммоль) растворяли в 20 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 402 (2,00 г, 6,58 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли дициклогексил-(2′,4′,6′-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (125 мг, 0,26 ммоль), Pd(OAc)₂ (30 мг, 0,13 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,68 г, 8,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:9 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Получение 32/Пример 278

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 432)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 431 (1,71 г, 3,96 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 166,7, 154,8 (д), 148,3, 141,7, 139,0, 133,3, 131,5, 131,4, 129,5, 128,8, 127,7 (д), 127,2 (д), 127,2, 125,2 (д), 124,8 (д), 116,9 (д), 115,6, 112,7, 19,9.

Получение 33

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 433)

К суспензии соединения 432 (100 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (35 мкл, 0,48 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 20

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120)

Раствор соединения 433 (80 мг, 0,18 ммоль), DIEA (31 мкл, 0,18 ммоль) и 2-аминоэтанол (22 мкл, 0,37 ммоль) в безводном DCM (2 мл) перемешивали до завершения реакции, определяемого по данным ТСХ (1 час). Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=40:60-100:0) в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 167,7, 154,4 (д, J=248 Гц), 147,2, 141,5, 139,6, 135,2, 133,7, 131,6, 131,5, 129,1, 129,1, 128,7 (д, J=9,5 Гц), 127,8, 127,2 (д, J=11,7 Гц), 124,9 (д, J=3,6 Гц), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д, J=22,8 Гц), 113,6, 62,1, 42,9, 20,4.

Пример 21

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 167,4, 154,4 (д), 147,1, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,0, 131,6, 129,3, 129,0, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 26,8, 20,4.

Пример 22

Этиловый эфир (2-{3-2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,8, 169,6, 169,4, 165,4, 154,8 (д), 148,3, 139,9, 139,1, 133,6, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (д), 127,5, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,7, 112,6, 60,3, 42,3, 40,6, 19,6, 14,0.

Пример 23

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 170,0, 166,7, 154,4 (д), 147,0, 141,9, 139,5, 135,2, 133,6, 131,7, 131,1, 129,3, 129,1, 128,5 (д), 128,1, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,3 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,7, 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.

Пример 24

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 124)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-метоксиэтиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,7, 154,4 (д), 147,0, 141,5, 139,5, 135,2, 133,6, 131,9, 131,5, 129,4, 128,9, 128,5 (д), 128,0, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,3 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,7, 71,1, 58,8, 39,8, 20,4.

Пример 25

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 125)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 165,8, 154,4 (д), 147,1, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,5, 131,4, 129,3, 128,8, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 48,9, 33,2, 25,5, 24,9, 20,4.

Пример 26

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,6, 154,4 (д), 147,1, 141,3, 139,5, 135,2, 133,6, 132,1, 131,5, 129,3, 128,9, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 35,0, 20,4, 14,8.

Пример 27

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(6-гидроксигексил)-4-метилбензамид (соединение 127)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 6-аминогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 166,9, 154,5 (д), 147,3, 141,2, 139,5, 135,1, 133,6, 132,1, 131,5, 129,0, 129,0, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,6 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,5, 62,6, 40,0, 32,5, 29,5, 26,6, 25,3, 20,3.

Пример 28

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 128)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изопропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 165,9, 154,5 (д), 147,2, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,3, 131,4, 129,2, 128,8, 128,6 (д), 127,7, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,5 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 42,1, 22,8, 20,3.

Пример 29

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изобутиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,8, 154,4 (д), 147,1, 141,3, 139,5, 135,1, 133,6, 132,3, 131,5, 129,3, 128,8, 128,6 (д), 127,9, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 47,4, 28,6, 20,4, 20,2.

Пример 30

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-диметилпропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,9, 154,5 (д), 147,2, 141,3, 139,6, 135,1, 133,6, 132,4, 131,5, 129,2, 128,7, 128,6 (д), 128,0, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,5 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 51,0, 32,2, 27,3, 20,4.

Пример 31

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-метоксипропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,4, 154,4 (д), 147,0, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,1, 131,6, 129,4, 129,0, 128,5 (д), 127,9, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 72,4, 58,8, 39,2, 28,7, 20,4.

Пример 32

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 176,3, 166,3, 154,3 (д), 146,8, 141,5, 139,2, 135,0, 133,4, 131,8, 131,6, 129,7, 128,9, 128,7, 128,1 (д), 127,6 (д), 124,8 (д), 122,0 (д), 117,3, 116,9 (д), 113,8, 47,5, 39,6, 35,7, 30,9, 26,2, 20,5, 18,0.

Пример 33

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-диметиламиноэтиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 166,7, 154,5 (д), 147,2, 141,4, 139,4, 135,1, 133,6, 131,8, 131,5, 129,3, 129,0, 128,5 (д), 128,3, 127,4 (д), 124,8 (д), 122,6 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 57,8, 44,9, 37,0, 20,4.

Пример 34

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 134)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (61 мг, 0,37 ммоль) в качестве амина и соединение 432 в качестве кислоты (140 мг, 0,33 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,8, 166,7, 154,5 (д), 146,9, 141,8, 139,5, 135,9, 135,2, 133,5, 131,7, 131,6, 129,6, 129,0, 128,6 (д), 128,0, 127,3 (д), 126,3, 124,9 (д), 122,1 (д), 117,2, 117,0 (д), 113,8, 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.

Пример 35

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминоциклогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 165,9, 154,3 (д), 146,9, 141,4, 139,5, 135,2, 133,6, 132,3, 131,6, 129,6, 128,9, 128,5 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,1 (д), 117,3, 117,0 (д), 113,8, 66,1, 47,4, 31,4, 27,2, 20,4.

Пример 36

3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминоциклогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,0, 154,4 (д), 146,9, 141,2, 139,6, 135,2, 133,6, 132,2, 131,5, 129,5, 128,9, 128,7 (д), 127,7, 127,2 (д), 124,9 (д), 122,2 (д), 117,2, 117,1 (д), 113,7, 69,8, 48,3, 34,0, 30,9, 20,4.

Пример 37

Трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этил)карбаминовой кислоты (соединение 137)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (2,4 ммоль) в качестве амина.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,8, 165,3, 155,6, 154,8 (д), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,6, 131,8, 131,0, 129,2, 127,8 (д), 127,2, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,8, 112,6, 77,6, 39,7, 39,5, 28,1, 19,6.

Пример 38

N-(2-Аминоэтил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 138)

Раствор соединения 137 (100 мг, 0,8 ммоль) в смеси EtOAc (5 мл), метанола (5 мл) и 4M HCl (водн., 1,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Сырую смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM/триэтиламин 20:80:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,8, 165,4, 154,8 (д), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,5, 131,7, 131,0, 129,2, 127,7 (д), 127,3, 127,1 (д), 127,0, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,7, 112,6, 40,3, 40,0, 19,6.

Пример 39

(2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусная кислота (соединение 139)

К суспензии соединения 122 (100 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли воду (0,2 мл), затем гидроксид лития (21 мг, 0,89 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением H₂SO₄ (1н.) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc с 0-2% уксусной кислотой в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,8, 171,0, 169,1, 165,4, 154,8 (д), 148,3, 139,9, 139,2, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (д), 127,5, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8, 116,9 (д), 115,8, 112,6, 42,3, 40,7, 19,6.

Получение 34

Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-нитробензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 434)

В сухую колбу загружали метиловый эфир 3-иод-4-метоксибензойной кислоты (8,9 г, 30,5 ммоль), и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (50 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли хлорид изопропилмагния (15,2 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 30,5 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли ТГФ-раствор ZnCl₂ (5,19 г, 38,1 ммоль, 1,0M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (7,04 г, 32,0 ммоль) и Cu(OAc)₂ (122 мг, 0,61 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:6, затем 1:3, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 35

Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 435)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 434 (22,9 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 36

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 436)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя 1-бром-2,4-дифторбензол (3,94 ммоль) и соединение 435 (3,28 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Получение 37/Пример 279

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 437)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 436 (0,92 г, 2,13 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,4, 166,4, 160,6, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,2, 133,8, 133,7, 133,5, 130,6, 129,2, 126,5, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 122,8, 114,7, 112,0, 111,7, 105,0 (дд), 56,1.

Получение 38

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 438)

К суспензии соединения 437 (292 мг, 0,7 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (100 мкл, 1 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 40

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,7, 165,0, 159,2, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,5, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 111,6, 105,0 (дд), 59,7, 56,0, 42,1.

Пример 41

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,6, 165,5, 159,5, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,8, 129,2, 128,4, 126,5, 126,4 (дд), 125,5, 124,2 (дд), 114,8, 114,5 (т), 112,0 (дд), 111,8, 111,7, 105,0 (дд), 56,1, 41,5.

Пример 42

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,7, 166,5, 160,6, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 134,9, 133,4, 132,4, 129,7, 129,5, 128,7, 126,4, 124,5 (дд), 124,1 (дд), 116,0, 112,9, 111,6 (дд), 111,5, 104,9 (дд), 82,8 (д), 56,1, 40,5 (d).

Пример 43

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,7, 165,3, 159,2, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,4, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 111,6, 105,0 (дд), 70,4, 63,9, 56,0, 42,9.

Пример 44

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,8, 171,1, 165,2, 159,4, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,3, 133,9, 133,7, 131,9, 129,1, 128,6, 126,7, 126,4 (дд), 126,2, 124,3 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 111,7, 105,1 (дд), 56,1, 42,4.

Получение 39

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 439)

К суспензии соединения 424 (1,8 г, 4,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли тионилхлорид (650 мкл, 9,0 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 45

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (4,48 ммоль) и соединение 439 (2,24 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,7, 170,8, 165,3, 158,9 (дд), 155,6 (дд), 149,5, 139,7, 139,3, 133,8, 133,7, 131,4, 131,0, 129,2, 127,3, 126,5 (дд), 126,3, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 42,3, 19,6.

Пример 46

N-Бензил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 146)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя бензиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,6, 159,2 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 138,1, 135,3, 133,8, 131,7, 131,5, 128,9, 128,7, 128,3, 127,9, 127,8, 127,6, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,1, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 44,1, 20,3.

Пример 47

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,9, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,6, 139,9, 135,3, 133,8, 131,6, 131,4, 128,9, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 82,7 (д), 40,5 (д), 20,3.

Пример 48

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 166,9, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,5, 142,1, 140,0, 135,4, 133,9, 131,6, 130,6, 129,0, 128,2, 127,8, 124,8 (дд), 124,2 (кв), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 41,1 (кв), 20,3.

Пример 49

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,7, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,1, 139,7, 135,3, 133,8, 132,1, 131,5, 128,9, 128,4, 127,6, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 35,0, 20,3, 14,8.

Пример 50

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150)

LEO15592-000

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексилметиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 141,2, 139,7, 135,3, 133,8, 132,3, 131,5, 128,8, 128,7, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 46,3, 38,0, 30,9, 26,4, 25,8, 20,4.

Пример 51

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 1-амино-2-пропанол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 135,4, 133,9, 131,6, 131,5, 129,1, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 67,4, 47,6, 21,0, 20,3.

Пример 52

3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (4,48 ммоль) и соединение 439 (2,24 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 168,3, 159,3 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 141,5, 139,9, 135,4, 134,0, 131,5, 130,9, 129,2, 128,0, 127,6, 124,8 (д), 124,1 (дд), 116,1, 112,6, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 71,1, 63,8, 42,8, 20,3.

Пример 53

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминобутан-1-ол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 167,4, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,5, 141,2, 139,8, 135,4, 133,9, 131,8, 131,4, 128,9, 128,2, 127,7, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 64,9, 53,8, 24,2, 20,3, 10,7.

Пример 54

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 166,9, 159,4 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 142,2, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,6, 129,0, 128,4, 127,9, 124,8 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 39,2 (т), 20,4.

Пример 55

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропанол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 128,9, 128,4, 127,7, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 60,0, 37,4, 31,9, 20,3.

Пример 56

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,3, 140,0, 135,4, 133,9, 132,2, 131,5, 128,7, 128,4, 127,6, 124,7 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 70,6, 56,6, 24,7, 20,3.

Пример 57

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1,3-диол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,7, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,5, 140,0, 135,4, 133,9, 132,0, 131,5, 128,7, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 67,7, 59,2, 20,3, 20,0.

Пример 58

Этиловый эфир {3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 170,0, 166,6, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,7, 131,6, 131,1, 129,0, 128,7, 128,0, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.

Пример 59

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминобутанол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 166,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 141,2, 139,6, 135,3, 133,7, 132,1, 131,5, 129,0, 128,7, 127,7, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 62,4, 39,9, 29,8, 26,3, 20,4.

Пример 60

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-амино-4-метилпентан-2-ол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 165,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 141,0, 139,2, 135,1, 133,5, 133,3, 131,4, 129,1, 128,9, 128,2, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 65,7, 53,8, 50,5, 28,4, 25,7, 24,6, 20,4.

Пример 61

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-фенилпропиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,6, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,4, 141,2, 139,6, 135,3, 133,8, 132,0, 131,5, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,6, 126,1, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 39,9, 33,5, 31,0, 20,3.

Пример 62

(R)-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя (R)-лейцинол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,4, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,4, 139,8, 135,4, 133,8, 131,8, 131,5, 128,8, 128,6, 127,8, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 66,2, 50,6, 40,3, 25,1, 23,0, 22,3, 20,4.

Пример 63

3-[4-(2,4-Дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 167,1, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 140,0, 139,9, 132,6, 131,3, 131,1, 128,6, 128,2, 126,1, 124,6 (дд), 124,5 (дд), 114,1, 111,5 (дд), 104,8 (дд), 82,6 (д), 40,5 (д), 19,7.

Пример 64

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изопропиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 165,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,3, 131,4, 128,7, 128,7, 127,6, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 42,0, 22,8, 20,3.

Пример 65

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 165)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 165,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,5, 131,4, 128,8, 128,6, 127,6, 124,7 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 48,9, 33,2, 25,6, 24,9, 20,3.

Пример 66

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 167,1, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 113,6 (т), 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 42,3 (т), 20,4.

Пример 67

Метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 5-амино-4-оксопентановой кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 203,9, 195,5, 172,9, 166,5, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,8, 131,6, 131,0, 129,0, 128,6, 127,9, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 52,0, 49,6, 34,6, 27,6, 20,4.

Пример 68

N-[(2-Карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-(2-аминоацетиламино)пропионамид (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 197,6, 176,6, 171,8, 169,4, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,6, 142,5, 141,5, 136,4, 135,2, 132,5, 130,5, 129,0, 128,3, 127,7 (дд), 125,8 (дд), 116,6, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 44,2, 37,0, 35,9, 20,3.

Пример 69

Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,7, 169,7, 169,4, 165,4, 158,9 (дд), 155,7 (дд), 149,4, 139,9, 139,4, 133,8, 133,8, 131,2, 131,0, 129,3, 127,4, 126,5 (дд), 126,4, 124,1 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 60,3, 42,2, 40,5, 19,6, 14,0.

Пример 70

N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя аллиламин (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,5, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,5, 139,7, 135,3, 134,0, 133,7, 131,8, 131,6, 128,9, 128,8, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,9, 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 42,5, 20,4.

Пример 71

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-сульфамоилэтил)бензамид (соединение 171)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя амид 2-аминоэтансульфоновой кислоты (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 165,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 139,8, 139,5, 133,8, 131,4, 131,1, 129,0, 127,1, 126,5 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 53,5, 34,7, 19,6.

Пример 72

N-(2-Ацетиламиноэтил)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 172)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя N-(2-аминоэтил)ацетамид (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 172,1, 167,6, 159,3 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 141,3, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 131,3, 129,0, 128,1, 127,9, 124,9 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,5, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 40,9, 39,8, 23,0, 20,3.

Получение 40

S-Пиридин-2-иловый эфир 4-бром-2-хлортиобензойной кислоты (соединение 440)

Смесь 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (5,00 г, 21,24 ммоль), 2,2′-дитиодипиридина (4,68 г, 21,24 ммоль) и трифенилфосфина (5,57 г, 21,24 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Кристаллы фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения.

Получение 41

Метиловый эфир 3-(4-бром-2-хлорбензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 441)

К раствору метилового эфира 3-иод-4-метоксибензойной кислоты (6,31 г, 21,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (11,0 мл, 22,00 ммоль) при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляли соединение 440 (5,91 г, 18 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Далее раствор гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и добавляли силикагель. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое затвердевало до белого твердого вещества.

Получение 42

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 442)

Смесь соединения 441 (4,65 г, 12,1 ммоль), 2,6-дифторанилина (1,87 г, 14,5 ммоль), дициклогексил-(2′,4′,6′-триизопропилбифенил-2-ил)фосфана (231 мг, 0,48 ммоль), Pd(OAc)₂ (54 мг, 0,24 ммоль), Cs₂CO₃ (8,3 г, 16,9 ммоль) и целита (4,0 г) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 130°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 43/Пример 280

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 443)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 442 (1,00 г, 2,40 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,5, 166,4, 160,6, 157,5 (дд), 149,0, 133,9, 133,5, 133,3, 130,6, 129,1, 126,7, 126,5 (т), 122,9, 116,4 (т), 114,6, 112,5 (м), 112,0, 111,7, 56,1.

Получение 44

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 444)

К суспензии соединения 443 (590 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли тионилхлорид (206 мкл, 2,8 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 73

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CD₃CN) 193,6, 167,5, 161,1, 159,0 (дд), 149,9, 135,0, 134,4, 132,8, 130,5, 129,7, 129,4, 127,9, 127,6 (т), 117,8 (т), 116,3, 113,3 (м), 113,2, 112,8, 62,0, 56,9, 43,5.

Пример 74

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,9, 166,6, 160,6, 157,5 (дд), 147,7, 134,6, 133,0, 132,4, 129,5, 129,4, 128,7, 126,4, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,5, 82,7 (д), 56,0, 40,5 (д).

Пример 75

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ацетон-D₆) 192,8, 167,7, 161,1, 159,0 (дд), 149,8, 134,8, 134,1, 132,8, 130,6, 129,6, 129,5, 127,6, 127,4 (т), 118,1 (т), 116,1, 113,1 (м), 113,0, 112,4, 72,2, 64,6, 56,5, 43,9.

Пример 76

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 193,1, 167,4, 160,5, 157,5 (дд), 147,9, 134,6, 133,2, 132,4, 129,3, 129,1, 128,7, 126,4, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,5, 59,7, 56,0, 37,1, 32,1.

Пример 77

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-фенэтилбензамид (соединение 177)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя фенилэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,8, 166,3, 160,5, 157,4 (дд), 147,5, 138,9, 134,5, 132,9, 132,5, 129,8, 129,2, 128,8, 128,7, 128,4, 126,9, 126,6, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 56,0, 41,3, 35,8.

Пример 78

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,9, 167,3, 160,5, 157,5 (дд), 147,8, 134,6, 133,1, 132,5, 129,3, 129,3, 128,5, 127,0, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,5, 70,7, 56,6, 56,0, 24,7.

Пример 79

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-морфолин-4-илэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,9, 166,3, 160,5, 157,5 (дд), 147,7, 134,5, 133,0, 132,5, 129,5, 129,3, 128,6, 126,9, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,6, 66,9, 57,0, 56,0, 53,3, 36,2.

Пример 80

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1,3-диол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 193,0, 167,6, 160,6, 157,4 (дд), 147,7, 134,7, 133,2, 132,4, 129,3, 129,3, 128,8, 126,8, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,4, 67,6, 59,3, 56,0, 20,0.

Пример 81

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-метиламиноэтанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,8, 159,4, 157,4 (дд), 147,5, 134,5, 133,0, 132,7, 129,7, 129,7, 129,1, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 61,2, 56,0.

Пример 82

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,84 ммоль) и соединение 444 (0,42 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,8, 170,1, 166,4, 160,7, 157,5 (дд), 147,6, 134,6, 133,1, 132,4, 129,5, 129,4, 128,9, 126,0, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,5, 61,6, 56,0, 41,9, 14,2.

Пример 83

Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,84 ммоль) и соединение 444 (0,42 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,9, 169,9, 169,7, 166,9, 160,7, 157,5 (дд), 147,8, 134,6, 133,2, 132,4, 129,4, 129,3, 129,2, 125,7, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,4, 61,5, 56,0, 43,7, 41,4, 14,1.

Пример 84

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 184)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 193,0, 172,8, 159,1, 157,4 (дд), 147,6, 134,5, 133,1, 132,5, 129,8, 129,5, 129,2, 128,3, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 60,7 (шир.с), 53,5 (шир.с), 49,9 (шир.с).

Пример 85

3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 185)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя бис-(2-метоксиэтил)амин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,9, 171,4, 158,8, 157,5 (дд), 147,7, 134,5, 133,1, 132,2, 129,5, 129,5, 129,1, 128,8, 125,6 (т), 117,2 (т), 115,9, 112,6, 112,1 (м), 111,5, 70,6, 58,8, 56,0, 49,9 (шир.с), 45,5 (шир.с).

Получение 45

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 445)

1-Бром-3-фтор-2-метилбензол (189 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 4 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 402 (304 мг, 1,00 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли дициклогексил-(2′,4′,6′-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (19 мг, 0,04 ммоль), Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоль) и Cs₂CO₃ (407 мг, 1,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃)

Получение 46/Пример 281

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 446)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 445 (185 мг, 0,45 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 166,5, 161,3 (д), 149,9, 141,7, 140,3 (д), 139,4, 133,8, 133,7, 131,5, 131,2, 129,2, 128,2, 127,3 (д), 125,9, 119,4 (д), 119,2 (д), 115,0, 112,0, 111,2 (д), 19,8, 9,5 (д).

Получение 47

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 447)

К суспензии соединения 446 (158 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (58 мкл, 0,8 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 86

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 447 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,8, 162,0 (д), 149,1, 141,4, 140,0, 139,8 (д), 135,5, 134,0, 131,5, 128,9, 127,9, 127,6, 127,2 (д), 119,7 (д), 119,0 (д), 116,3, 112,8, 112,0 (д), 62,3, 42,9, 20,3, 9,6 (д).

Пример 87

3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 187)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,26 ммоль) и соединение 447 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 166,8, 162,0 (д), 149,2, 142,0, 140,2, 139,7 (д), 135,5, 134,0, 131,6, 130,5, 128,9, 127,7, 127,2 (д), 124,1 (кв), 119,9 (д), 119,2 (д), 116,3, 112,7, 112,1 (д), 41,1 (кв), 20,3, 9,6 (д).

Получение 48

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 448)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-2-хлор-4-фторбензол (209 мг, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Получение 49/Пример 282

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 449)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 448 (142 мг, 0,33 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 166,5, 158,9 (д), 149,7, 141,8, 139,3, 133,6, 131,5, 131,2, 129,6 (д), 129,3, 128,2, 127,6 (д), 126,3, 117,4 (д), 115,3 (д), 114,9, 111,9, 19,8.

Получение 50

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 450)

К суспензии соединения 449 (102 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (35 мкл, 0,5 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 88

3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 450 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 167,7, 158,6 (д), 147,7, 141,5, 139,6, 135,3, 133,7, 133,4 (д), 131,6, 131,5, 129,1, 127,8, 127,3 (д), 123,2 (д), 117,5 (д), 117,0, 114,9 (д), 113,5, 62,2, 42,9, 20,4.

Пример 89

3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 189)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,26 ммоль) и соединение 450 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 166,7, 158,7 (д), 147,7, 142,3, 139,9, 135,4, 133,7, 133,3 (д), 131,7, 130,6, 129,0, 127,9, 127,3 (д), 124,1 (кв), 123,2 (д), 117,6 (д), 116,9, 114,9 (д), 113,5, 41,1 (кв), 20,4.

Получение 51

Метиловый эфир 3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 451)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-4-фторбензол (110 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 90

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190)

К раствору соединения 451 (96 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (0,7 мл) и 2-аминоэтанола (0,50 мл) добавляли K₂CO₃ (50 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали на силикагеле в вакууме. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесями MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 167,9, 159,5 (д), 149,5, 141,0, 140,0, 135,8 (д), 135,5, 134,2, 131,4, 128,9, 127,4, 126,8, 123,9 (д), 116,3 (д), 115,7, 112,1, 61,7, 42,9, 20,2.

Получение 52

Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 452)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя бромбензол (110 мл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 91

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 452 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 165,2, 148,7, 140,3, 139,4, 134,1, 133,9, 131,7, 130,9, 129,4, 129,0, 127,1, 126,1, 122,8, 120,2, 115,3, 112,2, 59,6, 42,1, 19,5.

Получение 53

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 453)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-3,5-дифторбензол (115 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 92

3-[2-Хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 453 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,9, 165,2, 163,1 (дд), 146,5, 143,9 (т), 139,8, 138,8, 133,5, 133,3, 131,8, 131,1, 129,3, 128,5, 127,5, 117,4, 114,1, 101,2 (м), 96,7 (т), 59,6, 42,1, 19,7.

Получение 54

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 454)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-3-фторбензол (110 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 93

3-[2-Хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 454 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,8, 165,2, 162,8 (д), 147,6, 142,6 (д), 139,6, 139,1, 133,8, 133,6, 131,8, 131,0 (д), 131,0, 129,2, 127,3, 116,3, 115,2, 113,1, 108,7 (д), 105,9 (д), 59,6, 42,1, 19,6.

Получение 55

Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 455)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя 1-бром-4-фторбензол (1,88 ммоль) и соединение 435 (1,56 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 94

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 455 (0,15 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,6, 165,0, 159,1, 158,0 (д), 148,9, 136,6 (д), 134,1, 133,8, 131,5, 129,1, 128,2, 126,4, 126,2, 122,6 (д), 116,0 (д), 114,8, 111,7, 111,5, 59,7, 56,0, 42,1.

Получение 56

Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 456)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя бромбензол (1,88 ммоль) и соединение 435 (1,56 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 95

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 456 (0,15 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,6, 165,0, 159,1, 148,4, 140,4, 134,0, 133,7, 131,5, 129,4, 129,1, 128,2, 126,4, 126,4, 122,7, 120,0, 115,2, 112,1, 111,5, 59,7, 56,0, 42,1.

Получение 57/Пример 283

3-(2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 457)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 455 (230 мг, 0,56 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 58

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 458)

К суспензии соединения 457 (0,56 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (81 мкл, 1,1 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 96

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 166,8, 160,7, 159,6 (д), 148,8, 135,9 (д), 135,2, 133,7, 132,3, 129,8, 128,7, 128,5, 125,7, 124,1 (д), 116,4 (д), 115,5, 113,7 (т), 112,3, 111,5, 56,1, 42,3 (т).

Пример 97

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 166,6, 160,5, 159,6 (д), 148,7, 136,0 (д), 135,2, 133,7, 132,1, 129,7, 128,6, 128,6, 126,4, 124,0 (д), 116,4 (д), 115,5, 112,3, 111,5, 82,8 (д), 56,1, 40,5 (д).

Пример 98

3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (смеш. раств.) 193,2, 168,1, 160,5, 159,5 (д), 149,0, 136,1 (д), 135,3, 134,0, 132,4, 129,6, 128,9, 128,0, 126,0, 123,8 (д), 116,4 (д), 115,5, 112,2, 111,5, 71,1, 63,7, 56,1, 42,7.

Пример 99

N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,7, 171,1, 165,3, 159,4, 158,1 (д), 149,0, 136,8 (д), 134,1, 133,9, 131,8, 129,2, 128,5, 126,4, 126,2, 122,7 (д), 116,1 (д), 114,9, 111,8, 111,7, 56,1, 42,4.

Получение 59/Пример 284

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойная кислота (соединение 459)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 456 (264 мг, 0,67 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 60

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензоилхлорид (соединение 460)

К суспензии соединения 459 (0,67 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (98 мкл, 1,3 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 100

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 166,8, 160,7, 148,1, 140,1, 135,1, 133,6, 132,4, 129,8, 129,6, 128,7, 125,7, 123,9, 121,1, 116,1, 113,7 (т), 112,9, 111,5, 56,1, 42,3 (т).

Пример 101

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 166,6, 160,5, 148,0, 140,2, 135,1, 133,6, 132,2, 129,7, 129,6, 128,9, 128,6, 126,4, 123,8, 121,1, 116,1, 113,0, 111,5, 82,8, 56,1, 40,5.

Пример 102

3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (смеш. раств.) 193,2, 168,1, 160,5, 148,3, 140,1, 135,2, 133,9, 132,4, 129,6, 128,9, 128,2, 126,0, 123,7, 121,0, 116,0, 112,8, 111,5, 71,1, 63,7, 56,1, 42,7.

Пример 103

N-Карбамоилметил-3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензамид (соединение 203)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (смеш. раств.) 193,2, 172,2, 167,3, 160,7, 148,6, 140,3, 135,3, 133,9, 132,3, 129,8, 129,6, 129,2, 128,1, 125,7, 123,7, 121,0, 116,0, 112,8, 111,5, 56,1, 43,1.

Получение 61

Метиловый эфир 4-хлор-3-(2-хлор-4-нитробензоил)бензойной кислоты (соединение 461)

В сухую колбу загружали метиловый эфир 4-хлор-3-иодбензойной кислоты (5,0 г, 16,9 ммоль) и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (35 мл), и раствор охлаждали до -40°C; затем медленно добавляли хлорид изопропилмагния (8,85 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 17,7 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли ТГФ-раствор ZnCl₂ (2,32 г, 17,0 ммоль, 0,9M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (3,7 г, 17 ммоль) и Cu(OAc)₂ (68 мг, 0,34 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:6 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 62

Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-хлорбензойной кислоты (соединение 462)

К раствору соединения 461 (3,31 г, 9,35 ммоль) в метаноле (125 мл) добавляли цинковую пыль (6,1 г, 94 ммоль) и хлорид аммония (2,5 г, 47 ммоль) одной порцией при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl₂, и колбу помещали на масляную баню с температурой 90°C. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:1 в качестве элюента. Продукт растирали в DCM и затем фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Получение 63

Метиловый эфир 4-хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]бензойной кислоты (соединение 463)

1-Бром-2,4-дифторбензол (87 мкл, 0,77 ммоль) растворяли в 2,5 мл безводного толуола в атмосфере аргона. Добавляли соединение 462 (250 мг, 0,77 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантен (13 мг, 0,023 ммоль), Pd(OAc)₂ (3,5 мг, 0,015 ммоль) и Cs₂CO₃ (352 мг, 1,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Пример 104

4-Хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 204)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 463 (0,12 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 7:93 с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 190,9, 164,6, 159,1 (дд), 156,0 (дд), 150,4, 139,4, 134,9, 134,8, 133,4, 132,9, 130,4, 130,0, 127,8, 127,0 (дд), 124,4, 123,9 (дд), 115,2, 112,1 (дд), 111,9, 105,2 (дд), 59,6, 42,4.

Пример 105

Этиловый эфир (2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение 205)

К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли K₂CO₃ (66 мг, 0,48 ммоль) и этилхлорформиат (23 мкл, 0,24 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с градиентом, элюируя DCM/метанол (об.:об.=100:0-98:2) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 165,3, 154,0, 149,9, 139,6, 139,3, 133,8, 133,8, 132,4, 131,8, 131,6, 130,8, 128,9, 127,0, 125,6, 125,0, 124,6, 124,5, 124,0, 114,9, 111,8, 60,3, 59,6, 42,1, 19,5, 14,4.

Пример 106

3-[2-Хлор-4-(2-пропиониламинофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 206)

К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли пропионовый ангидрид (33 мкл, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя DCM/(EtOAc:MeOH:уксусная кислота 95:5:0,5) (об.:об.=95:5-90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 172,3, 165,3, 149,7, 139,6, 139,3, 133,7, 132,3, 132,1, 131,8, 130,8, 128,9, 127,1, 125,7, 125,1, 124,7, 124,2, 115,0, 111,9, 59,6, 42,1, 29,0, 19,5, 9,5.

Пример 107

3-[4-(2-Ацетиламинофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 207)

К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (25 мкл, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан, и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc:MeOH:уксусная кислота 95:5:0,5 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 168,6, 165,3, 149,6, 139,5, 139,4, 133,7, 133,7, 132,1, 131,8, 130,9, 128,9, 127,2, 125,8, 125,1, 124,6, 123,9, 115,2, 111,9, 59,6, 42,1, 23,4, 19,5.

Пример 108

N-(2-{3-Хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)янтарная кислота (соединение 208)

К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли янтарный ангидрид (26 мг, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc:MeOH: уксусная кислота 90:10:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 173,8, 171,9, 165,3, 149,6, 139,5, 139,3, 133,8, 133,7, 132,1, 131,9, 131,7, 130,9, 128,9, 127,1, 125,8, 125,1, 124,9, 124,5, 123,7, 115,2, 112,0, 59,6, 42,1, 30,7, 28,9, 19,5.

Получение 64

2-[3-(2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)уреидо]этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 464)

К раствору соединения 112 (149 мг, 0,35 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли 2-изоцианатоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (55 мкл, 0,39 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/метанол (об.:об.=100:0-95:5) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 109

3-(2-Хлор-4-{2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]фениламино}бензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 209)

К раствору соединения 464 (115 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли NaOH (2M, 150 мкл, 0,30 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя MeOH/DCM 5:95 и 10:90 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,7, 165,4, 155,4, 151,4, 139,8, 139,4, 136,6, 134,1, 134,0, 131,8, 130,9, 128,9, 128,1, 127,2, 126,4, 126,3, 125,3, 121,8, 120,2, 114,8, 111,4, 60,4, 59,7, 42,2, 41,9, 19,6.

Получение 65

Метиловый эфир 4-(2-хлор-4-нитробензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 465)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 401, используя метиловый эфир 4-иод-3-метилбензойной кислоты (3,5 г, 12,5 ммоль) в качестве иодида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:9 с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.

Получение 66

Метиловый эфир 4-(4-Амино-2-хлорбензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 466)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 465 (3,0 г, 9,1 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/DCM 1:15 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Получение 67

4-(4-Карбокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламмонийацетат (соединение 467)

К раствору соединения 466 (250 мг, 0,82 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2M, 10 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 4) медленным добавлением уксусной кислоты (100), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа. Его использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 68

(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 468)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя соединение 467 (106 мг, 0,37 ммоль) в качестве кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 0:100, 1:100 и 2:100 с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

Пример 110

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 210)

В атмосфере аргона в колбе растворяли 2-бром-5-фтортолуол (56 мкл, 0,44 ммоль) в 3 мл безводного 1,4-диоксана. Добавляли соединение 468 (132 мг, 0,37 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (8,6 мг, 0,014 ммоль), Pd₂(dba)₃ (8,5 мг, 0,009 ммоль) и Cs₂CO₃ (169 мг, 0,52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/DCM 1:3 в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 169,8, 160,7, 150,2, 141,1, 138,1, 137,2, 136,5, 135,7, 134,2, 133,6, 129,7, 129,2, 127,3, 127,3, 123,9, 117,9, 115,2, 113,9, 111,5, 66,9, 48,2, 42,5, 20,2, 18,1.

Получение 69

2-[2-(4-Бром-3-метилфенокси)этокси]тетрагидропиран (соединение 469)

Раствор 4-бром-3-метилфенола (10,6 г, 56,9 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана (11,9, 56,9 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (25 мл). Добавляли K₂CO₃ (19,7 г, 142 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь EtOAc и водного NaOH (2н.). Органическую фазу разделяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:20 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 70

(2-Хлор-4-нитрофенил)-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 470)

К раствору соединения 469 (13,95 г, 44,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°C по каплям добавляли (30 минут) н-бутиллитий (30,3 мл, 1,46M в гексане, 44,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Из шприца добавляли ТГФ-раствор безводного ZnCl₂ (55 ммоль, 1,0M, 55 мл), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2,55 г, 2,21 ммоль), затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (10,9 г, 46,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). При перемешивании реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и 1н. HCl (200 мл), и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя петролейный эфир/EtOAc 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

Получение 71

(4-Амино-2-хлорфенил)-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 471)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 470 (3,0 г, 9,1 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4, затем 1:2, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Получение 72/Пример 285

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 472)

1-Иод-2-нитробензол (1,38 г, 5,54 ммоль) растворяли в 40 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 471 (1,77 г, 4,54 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (106 мг, 0,17 ммоль), Pd₂(dba)₃ (104 мг, 0,11 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,07 г, 6,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc и воды. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:5 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 111

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 211)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 472 (2,14 г, 4,19 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 затем 1:2 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 161,1, 148,9, 142,8, 141,7, 134,4, 133,4, 132,6, 131,3, 129,6, 127,5, 126,8, 125,7, 119,2, 117,7, 116,4, 115,1, 112,0, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,2, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.

Пример 112

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 212)

Раствор соединения 211 (1,10 г, 2,29 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты (653 мг, 3,43 ммоль) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь водного NaOH (2н.) и EtOAc. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:1, затем 2:1 в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 160,8, 149,0, 142,8, 141,7, 134,5, 133,3, 132,7, 131,7, 129,4, 127,5, 126,8, 125,6, 119,2, 117,5, 116,4, 115,2, 112,0, 110,9, 69,2, 61,3, 21,3.

Получение 73/Пример 286

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 473)

К раствору соединения 471 (2,74 г, 7,02 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1,49 г, 6,76 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (1,68 г, 14,9 ммоль) при перемешивании. Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:9 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого сиропа.

Пример 113

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 213)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 473 (1,10 г, 1,86 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:3 с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 161,2, 148,3, 144,2, 141,8, 134,3, 133,5, 132,5, 131,1, 130,1, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 117,7, 115,3, 112,1, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,3, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.

Пример 114

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 214)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 213 (1,10 г, 1,86 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 3:7 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 160,9, 148,4, 144,2, 141,9, 134,4, 133,4, 132,6, 131,5, 129,9, 128,2, 124,6, 121,9, 120,5, 118,9, 117,6, 115,2, 112,1, 110,9, 69,2, 61,3, 21,4.

Получение 74

2-[3-(4-Бром-3-метилфенокси)пропокси]тетрагидропиран (соединение 474)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 469, используя 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (5,58 г, 25 ммоль) в качестве алифатического бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 75

(2-Хлор-4-нитрофенил)-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил]метанон (соединение 475)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 474 (8,56 г, 26 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Получение 76

(4-Амино-2-хлорфенил)-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 476)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 475 (5,95 г, 13,71 ммоль) в качестве нитросоединения. Указанное в заголовке соединение получали без какой-либо дополнительной очистки в виде желтого масла.

Получение 77/Пример 287

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-2-{метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 477)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 476 (1,45 г, 3,59 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:6 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.

Пример 115

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 215)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 477 (5,95 г, 13,71 ммоль) в качестве нитросоединения. Указанное в заголовке соединение получали без какой-либо дополнительной очистки в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 161,4, 148,2, 142,9, 142,0, 134,2, 133,7, 132,4, 130,7, 130,2, 128,0, 125,4, 122,7, 120,2, 119,5, 117,6, 115,4, 112,3, 110,9, 99,0, 65,0, 63,9, 62,4, 30,7, 29,6, 25,4, 21,5, 19,6.

Пример 116

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 216)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 215 (1,30 г, 2,27 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. Растирание в смеси диэтилового эфира и пентана давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 161,1, 148,4, 144,3, 141,9, 134,3, 133,5, 132,5, 131,1, 130,0, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,8, 117,6, 115,2, 112,1, 110,8, 65,5, 60,1, 31,9, 21,4.

Получение 78

1-Бром-4-(2-фторэтокси)-2-метилбензол (соединение 478)

Раствор 4-бром-3-метилфенола (3,74 г, 20 ммоль), 2-фтор-этанола (2,29 мл, 22 ммоль) и трифенилфосфина (5,77 г, 22 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) охлаждали до 0°С при перемешивании. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 10 мл, 22 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/петролейный эфир 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 79

(2-Хлор-4-нитрофенил)-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 479)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 478 (4,25 г, 18,2 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, затем 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 80

(4-Амино-2-хлорфенил)-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 480)

Смесь соединения 479 (2,31 г, 6,84 ммоль) и хлорид дигидрата олова (7,72 г, 34,2 ммоль) в абсолютном этаноле кипятили с обратным холодильником. Через 1 час раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь лед/водный NaOH (7н.)/EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в смеси диэтилового эфира и петролейного эфира 1:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Получение 81/Пример 288

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 481)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 480 (595 мг, 1,93 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, затем 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Растирание в этаноле давало твердое вещество.

Пример 117

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 217)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 481 (585 мг, 1,15 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:7, затем 1:4, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Растирание в смеси диэтилового эфира и петролейного эфира 2:3 давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 160,6, 148,4, 144,3, 141,8, 134,4, 133,3, 132,6, 131,7, 129,9, 128,2, 124,6, 121,9, 120,5, 118,8, 117,6, 115,3, 112,1, 110,9, 81,7 (д), 67,0 (д), 21,3.

Пример 118

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 218)

В трубку Шленка загружали соединение 480 (402 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл), 5-бром-1-иодтолуол (358 мг, 1,19 ммоль), трет-бутоксид натрия (160 мг, 1,67 ммоль), Pd₂(dba)₃ (27 мг, 0,03 ммоль) и rac-BINAP (28 мг, 0,045 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут, и затем перемешивали при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 4:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 160,6, 147,7, 141,9, 137,7, 134,3, 134,0, 133,9, 133,4, 132,6, 131,6, 130,3, 130,0, 124,5, 117,6, 117,6, 116,1, 112,9, 111,0, 81,7, 67,0, 21,3, 17,8.

Получение 82

1-Бром-4-[2-метоксиэтокси)-2-метилбензол (соединение 482)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 478, используя 2-метоксиэтанол (4,66 мл, 58,8 ммоль) в качестве алифатического спирта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-20:80) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 83

(2-Хлор-4-нитрофенил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 483)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 482 (4,66 мл, 58,8 ммоль) в качестве бромида. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-50:50) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

Получение 84

(4-Амино-2-хлорфенил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 484)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 483 (6,21 г, 17,8 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:2-2:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 85/Пример 289

[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 485)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 484 (2,00 г, 6,25 ммоль) в качестве амина. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.

Пример 119

[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 219)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 485 (1,75 г, 3,37 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента. Кристаллизация из DCM давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 160,4, 149,5, 145,6, 140,3, 132,6, 132,5, 132,3, 131,0, 127,4, 127,1, 123,9, 118,5, 118,3, 117,1, 114,0, 111,4, 111,1, 70,1, 66,9, 58,1, 20,6.

Пример 120

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 220)

В трубку Шленка загружали соединение 471 (4,25 г, 10,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), 5-бром-1-иодтолуол (3,88 г, 13,1 ммоль), Cs₂CO₃ (4,97 г, 15,26 ммоль), Pd₂(dba)₃ (250 мг, 0,27 ммоль) и rac-BINAP (255 мг, 0,41 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,39 (д, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,14 (д, 1Н), 6,81 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 5,63 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.т, 1Н), 4,23-4,00 (м, 3H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,53 (м, 1Н), 2,51 (c, 3H), 2,23 (c, 3H), 1,92-1,45 (м, 6H).

Пример 121

[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 221)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 220 (3,82 г, 6,83 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2, затем 2:3, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 160,9, 147,7, 141,9, 137,8, 134,3, 134,0, 133,9, 133,4, 132,5, 131,5, 130,3, 130,0, 124,5, 117,6, 117,5, 116,1, 112,9, 110,9, 69,2, 61,4, 21,4, 17,8.

Пример 122

[4-(2-Азидоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 222)

К раствору соединения 221 (101 мг, 0,21 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (81 мг, 0,43 ммоль) при 0С при перемешивании. Через 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный тозилат растворяли в безводном ДМФ, и к раствору добавляли азид натрия (17 мг, 0,26 ммоль). Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 2:1, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 160,4, 147,8, 141,8, 137,7, 134,4, 134,0, 134,0, 133,3, 132,6, 131,8, 130,1, 130,0, 124,6, 117,6, 116,1, 112,8, 110,9, 66,9, 50,1, 21,3, 17,8.

Пример 123

[4-(2-Аминоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 223)

Раствор соединения 222 (22 мг, 0,051 ммоль), трифенилфосфин (15 мг, 0,056 ммоль) и воду (1 мкл, 0,056 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH/NH₄OH 90:10:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 160,8, 148,5, 140,5, 138,3, 134,5, 133,4, 132,9, 132,6, 132,3, 130,5, 129,5, 128,2, 124,8, 117,3, 116,0, 114,8, 112,1, 111,1, 70,2, 40,7, 20,7, 17,4.

Пример 124

[4-(2-Бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 224)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 220, используя 1-бром-2-иодбензол (1,19 мл, 9,23 ммоль) в качестве иодида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 затем 1:2. Кристаллизация из смесей диэтилового эфира и петролейного эфира давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 161,4, 145,3, 142,2, 139,0, 133,9, 133,4, 132,3, 132,0, 130,6, 128,3, 123,6, 119,2, 118,1, 117,9, 115,1, 114,8, 111,0, 99,0, 67,4, 65,7, 62,2, 30,5, 25,4, 21,6, 19,3.

Пример 125

[4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино)-2-хлорфенил}-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 225)

Раствор соединения 224 (1,09 г, 2,00 ммоль), Pd₂(dba)₃ (55 мг, 0,06 ммоль), 3-трибутилстаннанил-аллиламин (727 мг, 2,1 ммоль), CsF (668 мг, 4,4 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (0,2 ммоль, 0,4 мл, 0,5M в гексане) в безводном 1,4-диоксане (5,0 мл) перемешивали при 35°C в течение 120 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали. Добавляли ацетонитрил (50 мл) и полученную смесь промывали петролейным эфиром (×3). Фазу ацетонитрила концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 2:1, затем DCM/MeOH/Et₃N 94:3:3, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 161,2, 148,1, 141,7, 138,0, 134,0, 133,5, 132,4, 131,2, 130,7, 129,8, 129,0, 128,7, 128,6, 127,5, 124,4, 122,4, 117,7, 116,3, 113,1, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,2, 43,0, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.

Пример 126

{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 226)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 225 (50 мг, 0,096 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH/Et₃N 92:5:3, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 160,8, 149,4, 140,3, 137,3, 132,7, 132,6, 132,6, 132,3, 131,9, 130,7, 128,0, 127,6, 126,4, 124,9, 124,5, 124,4, 117,2, 114,6, 111,8, 111,1, 69,6, 59,3, 43,5, 20,7.

Пример 127

1-(2-{3-Хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 227)

К раствору соединения 212 (150 мг, 0,38 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли при перемешивании этилизоцианат (75 мкл, 0,95 ммоль). Через 5 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/петролейный эфир (об.:об.=10:90-67:33), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆): 194,4, 160,8, 155,0, 149,9, 140,4, 136,1, 132,6, 132,5, 132,3, 130,7, 128,7, 127,5, 125,8, 125,7, 121,8, 120,3, 117,2, 114,3, 111,5, 111,1, 69,6, 59,4, 33,8, 20,7, 15,2.

Пример 128

1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-[2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-этилмочевина (соединение 228)

К раствору соединения 213 (158 мг, 0,28 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании этилизоцианат (33 мкл, 0,42 ммоль). Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 2:3, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,3, 161,5, 155,7, 148,3, 141,9, 135,1, 134,0, 133,8, 132,3, 130,8, 130,2, 129,9, 126,9, 126,0, 125,0, 118,5, 117,9, 116,0, 112,7, 111,1, 99,2, 67,5, 65,8, 62,4, 35,3, 30,5, 25,4, 21,5, 19,5, 15,2.

Пример 129

1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 229)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 228 (138 мг, 0,22 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 3:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 160,8, 154,7, 149,5, 140,5, 137,9, 132,8, 132,4, 132,2, 130,6, 128,0, 127,7, 127,5, 124,1, 121,8, 118,1, 117,3, 114,6, 111,7, 111,1, 69,6, 59,4, 33,8, 20,7, 15,1.

Пример 130

1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-циклогексилмочевина (соединение 230)

К раствору соединения 213 (151 мг, 0,34 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании циклогексилизоцианат (65 мкл, 0,51 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 160,6, 154,0, 149,5, 140,5, 138,0, 132,7, 132,5, 132,2, 130,7, 128,0, 127,6, 127,5, 124,0, 121,7, 118,1, 117,3, 114,6, 111,7, 111,2, 98,0, 67,2, 65,0, 61,2, 47,7, 33,2, 32,7, 30,0, 24,9, 24,2, 20,7, 18,9.

Получение 86

2-{3-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]уреидо}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 486)

К раствору соединения 213 (158 мг, 0,28 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании 2-изоцианатоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (60 мкл, 0,42 ммоль). Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/метанол 1:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде серой пены.

Пример 131

l-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 231)

К раствору соединения 486 (110 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2 M, 0,5 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейным эфиром 6:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,5, 161,6, 156,8, 148,5, 142,1, 135,1, 134,0, 130,6, 129,8, 126,9, 126,3, 124,8, 118,6, 117,9, 115,8, 112,6, 111,1, 99,2, 67,5, 65,7, 62,4, 42,7, 30,5, 25,4, 21,6, 19,4.

Пример 132

1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 232)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 231 (70 мг, 0,11 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (CD₃CN) 196,1, 162,2, 156,7, 149,9, 142,2, 137,8, 134,1, 134,0, 133,0, 131,9, 130,3, 130,1, 128,0, 126,5, 124,5, 119,1, 118,4, 116,1, 113,3, 111,8, 70,5, 62,1, 61,1, 43,2, 21,2.

Пример 133

N-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]моноамид янтарной кислоты (соединение 233)

К раствору соединения 213 (200 мг, 0,36 ммоль) в пиридине (3 мл) при перемешивании добавляли янтарный ангидрид (62 мг, 0,62 ммоль). Через 24 часа при 100°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 198,0, 171,0, 162,0, 146,8, 142,5, 134,7, 134,2, 133,3, 131,2, 130,3, 130,2, 129,9, 129,4, 128,2, 122,1, 118,1, 116,6, 115,2, 113,7, 111,2, 99,1, 67,5, 65,7, 62,3, 30,5, 29,2, 25,4, 21,8, 19,3.

Получение 87

4-Аллилокси-1-бром-2-метилбензол (соединение 487)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 469, используя аллилбромид (5,44 г, 45 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:25, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 88

(4-Аллилокси-2-метилфенил)-(2-хлор-4-нитрофенил)метанон (соединение 488)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 487 (6,85 г, 30,2 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:15, затем 1:10, с получением указанного в заголовке соединения.

Получение 89

(4-Аллилокси-2-метилфенил)-(4-амино-2-хлорфенил)метанон (соединение 489)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 488 (6,26 г, 18,9 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт фильтровали через слой из силикагеля с получением чистого указанного в заголовке соединения.

Получение 90

(4-Аллилокси-2-метилфенил)-4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 490)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 489 (1,86 г, 6,16 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/петролейный эфир 3:2, затем 7:3, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 134

(4-Аллилокси-2-метилфенил)4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 234)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 490 (2,01 г, 4,01 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт фильтровали через слой из силикагеля с получением указанного в заголовке чистого соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 160,9, 148,3, 144,2, 141,9, 134,3, 133,5, 132,7, 132,5, 131,1, 130,1, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 118,0, 117,8, 115,3, 112,1, 111,1, 68,8, 21,4.

Пример 135

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенилацетамид} (соединение 235)

Соединение 134 (50 мг, 0,1 ммоль) загружали в колбу (4 мл). В колбу добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и ангидрид уксусной кислоты (1,0 мл). Через 2 часа при 30°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя смеси 1,2-дихлорэтана и петролейного эфира, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 169,4, 160,9, 147,5, 141,7, 133,8, 133,5, 132,9, 132,4, 132,0, 131,5, 130,5, 130,1, 128,6, 126,1, 125,4, 117,8, 117,6, 117,5, 116,0, 112,7, 110,9, 68,5, 23,9, 21,3.

Пример 136

1-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-3-этилмочевина (соединение 236)

Соединение 134 (50 мг, 0,1 ммоль) загружали в колбу (4 мл). В колбу добавляли пиридин (2,0 мл) и этилизоцианат (60 мг, 0,8 ммоль). Через 2 часа при 30°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,5, 160,4, 154,8, 149,6, 140,6, 138,0, 133,3, 132,8, 132,6, 132,3, 130,9, 128,0, 127,8, 127,6, 124,2, 121,9, 118,2, 117,8, 117,6, 114,7, 111,8, 111,4, 68,3, 33,9, 20,8, 15,2.

Пример 137

Этиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 237)

К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании добавляли K₂CO₃ (45 мг) и этилхлорформиат (40 мл, 0,4 ммоль). Через 22 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 160,3, 153,8, 148,0, 140,5, 133,4, 133,2, 132,8, 132,3, 132,0, 131,3, 130,7, 128,4, 127,0, 126,7, 125,3, 117,7, 117,5, 115,7, 115,0, 112,3, 111,3, 68,2, 60,6, 20,7, 14,3.

Пример 138

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-2,2,2-трифторацетамид (соединение 238)

К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли при перемешивании ангидрид трифторуксусной кислоты (95 мг) и пиридин (50 мкл). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 161,3, 155,1 (кв), 147,3, 142,4, 134,0, 134,0, 132,6, 132,1, 132,0, 131,9, 131,1, 130,5, 130,3, 127,3, 125,6, 119,7, 118,1, 118,0, 116,5, 115,5 (кв), 113,3, 111,2, 68,8, 21,6.

Пример 139

N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}моноамид янтарной кислоты (соединение 239)

К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли янтарный ангидрид (63 мг) при перемешивании. Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь DCM/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 198,3, 179,0, 170,9, 161,8, 146,7, 142,7, 134,9, 134,5, 133,2, 132,5, 131,0, 130,1, 129,9, 129,5, 128,4, 121,7, 118,2, 116,6, 114,9, 113,7, 111,3, 68,8, 30,4, 29,1, 21,9.

Пример 140

Циклопентиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 240)

К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании добавляли K₂CO₃ (45 мг) и циклопентилхлорформиат (0,4 ммоль). Через 22 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 161,0, 153,6, 148,3, 142,0, 135,2, 134,1, 133,6, 132,7, 132,3, 130,9, 130,6, 129,2, 127,2, 127,2, 123,8, 119,6, 118,0, 117,8, 116,0, 112,7, 111,1, 78,8, 68,8, 32,7, 23,7, 21,5.

Получение 91

S-Пиридин-2-иловый эфир 2-метил-5-нитротиобензойной кислоты (соединение 491)

2-Метил-5-нитробензойную кислоту (22,5 г, 124 моль), 2,2′-дитиопиридин (27,5 г, 124 ммоль) и трифенилфосфин (32,6 г, 124 ммоль) растворяли в CH₃CN (650 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали небольшим количеством CH₃CN. Это давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Получение 92

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-нитрофенил)метанон (соединение 492)

Реакцию проводили в атмосфере аргона, используя сухую стеклянную посуду. В безводном ТГФ (400 мл) растворяли 4-бром-2-хлориодбензол (25,5 г, 80,9 ммоль) и охлаждали до -60°C. Добавляли изопропилмагнийхлорид (2M в ТГФ, 40,4 мл, 80,9 ммоль) при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -40°C, и смесь перемешивали при -40°C в течение 4 часов. Добавляли соединение 491 (22,2 г, 80,9 ммоль), и смесь перемешивали при -40°C в течение 3 часов, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (200 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали Et₂O (4×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CH₂Cl₂/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического соединения.

Получение 93

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-нитрофенил)метанон (соединение 493)

Соединение 492 (5,4 г, 15,2 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (150 мл) в 200 мл сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли 2,4-дифторанилин (1,7 мл, 16,7 ммоль), и продували смесь аргоном. Добавляли Cs₂CO₃ (14,9 г, 45,7 ммоль), BINAP (0,38 г, 0,6 ммоль) и Pd(OAc)₂ (0,14 г, 0,6 ммоль), продували смесь аргоном и закрывали сосуд завинчивающейся крышкой. Смесь перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь выливали в H₂O (100 мл) и EtOAc (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (×3), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CH₂Cl₂/петролейный эфир (40-60) 2:31:11:0, затем EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического соединения.

Получение 94

(5-Амино-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 494)

Соединение 493 (6,0 г, 14,9 ммоль) растворяли в MeOH (350 мл). Добавляли цинковую пыль (12,69 г, 194 ммоль) и NH₄Cl (5,59 г, 104 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтровали и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали, и твердое вещество растворяли в EtOAc (150 мл) и насыщенном водном Na₂CO₃ (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.

Получение 95

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-иод-2-метилфенил)метанон (соединение 495)

Соединение 494 (0,62 г, 1,66 ммоль) растворяли в ацетоне (14 мл). Добавляли концентрированную HCl (37%, 0,69 мл, 8,3 ммоль), и раствор охлаждали на ледяной бане. NaNO₂ (0,14 г, 1,99 ммоль) растворяли в H₂O (1 мл) и добавляли к вышеуказанному раствору в течение 15 минут. Во время добавления температуру реакционной массы поддерживали равной 0-2°C. Суспензию перемешивали на ледяной бане в течение 0,5 часов, затем по каплям добавляли раствор KI (0,41 г, 2,45 ммоль) и I₂ (0,31 г, 1,22 ммоль) в H₂O (4 мл) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. H₂O (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли и перемешивали, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водным NaHSO₃, затем водным Na₂CO₃, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:5, с получением указанного в заголовке соединения в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.

Пример 141

N-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241)

3-Метоксипропионовую кислоту (0,022 мл, 0,23 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) (0,09 г, 0,23 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,048 мл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,067 г, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:44:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 169,8, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,6, 135,6, 135,2, 133,7, 133,4, 131,8, 129,2, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 122,5, 120,8, 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 68,5, 58,9, 37,9, 19,8.

Пример 142

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242)

Пропионовую кислоту (0,01 мл, 0,13 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,05 г, 0,13 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,027 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,038 г, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:44:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,1, 172,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,5, 135,7, 135,1, 133,7, 133,2, 131,8, 128,8, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 122,5, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 30,5, 19,7, 9,6.

Пример 143

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243)

2-(2-Метоксиэтокси)уксусную кислоту (0,017 мл, 0,15 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,055 г, 0,15 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,03 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,042 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:44:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 168,4, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 139,4, 135,1, 135,1, 133,7, 133,5, 131,9, 129,2, 124,5 (дд), 124,4 (дд), 122,3, 120,7, 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 71,4, 71,3, 70,4, 58,9, 19,8.

Пример 144

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244)

Гидрохлорид 3-(4-морфолино)пропионовой кислоты (0,027 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,052 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,035 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,039 г, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент MeOH/дихлорметан 1:501:12 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 170,2, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,6, 138,9, 136,2, 134,8, 133,5, 133,2, 132,1, 129,6, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 122,1, 121,0, 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 66,9, 54,0, 52,7, 32,1, 20,0.

Пример 145

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245)

3-Гидроксипропионовую кислоту (30% в H₂O, 0,33 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,125 г, 0,33 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,061 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,094 г, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,1, 169,8, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,1, 139,0, 136,9, 133,4, 133,3, 131,3, 130,9, 127,0, 126,4 (дд), 124,3 (дд), 121,1, 119,4, 114,7, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 57,3, 40,0, 19,1.

Пример 146

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фуран-2-илпропионамид (соединение 246)

3-(2-Фурфурил)пропионовую кислоту (0,02 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:92:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 170,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 154,1, 147,9, 141,3, 139,5, 135,4, 135,1, 133,7, 133,5, 131,8, 128,9, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,8, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 110,3, 105,7, 104,9 (дд), 35,8, 23,8, 19,8.

Пример 147

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247)

2-Гидроксибензойную кислоту (0,019 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:93:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 168,5, 161,7, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 139,7, 135,3, 134,7, 134,5, 134,4, 133,8, 132,0, 128,7, 125,9, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 124,0, 122,1, 119,0, 118,8, 116,2, 114,6, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 19,8.

Пример 148

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил-2-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248)

Гидантоин-5-уксусную кислоту (0,022 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH₂Cl₂ 3:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,1, 177,6, 169,6, 161,1 (дд), 160,0, 157,9 (дд), 151,3, 141,1, 137,5, 136,1, 134,9, 134,1, 132,7, 128,8, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 123,4, 121,8, 116,5, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 56,7, 39,2, 19,8.

Пример 149

{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид 2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249)

D,L-Дигидрооротовую кислоту (0,022 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/ацетон 10:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,9, 169,2, 169,0, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 153,6, 149,2, 139,2, 136,1, 133,4, 133,3, 131,7, 131,5, 126,8, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 121,4, 119,6, 114,7, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 50,3, 38,9, 19,1.

Пример 150

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250)

2-Карбоксиэтилакрилат (0,041 мл, 0,35 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (7 мл). Добавляли HATU (0,13 г, 0,35 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,07 мл, 0,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,10 г, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8570:30 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 196,1, 168,3, 166,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 139,6, 135,4, 135,1, 133,8, 133,5, 131,8, 131,4, 128,6, 128,0, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 60,4, 36,6, 19,7.

Пример 151

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251)

3-Метилтиопропионовую кислоту (0,067 г, 0,55 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (16 мл). Добавляли HATU (0,21 г, 0,55 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,11 мл, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,16 г, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:91:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,1, 169,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,6, 135,5, 135,2, 133,8, 133,5, 131,8, 128,7, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 37,2, 29,7, 19,8, 15,7.

Пример 152

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252)

Соединение 251 (0,22 г, 0,45 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл). Медленно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,3 г, приблизительно 1,4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₅ (0,34 г) и перемешивание продолжали в течение 0,5 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат перемешивали с K₂CO₃ в течение 0,5 часов. Добавляли MgSO₄, и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 30:70100:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 167,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,7, 135,3, 135,2, 133,8, 133,6, 131,9, 128,8, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 122,6, 120,6, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 50,1, 41,6, 29,4, 19,8.

Пример 153

{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид этансульфоновой кислоты (соединение 253)

Соединение 494 (0,045 г, 0,12 ммоль) растворяли в пиридине (0,3 мл). Добавляли этансульфонилхлорид (0,017 мл, 0,18 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и масло растворяли в EtOAc и промывали H₂O. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85->40:60 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 140,4, 135,3, 134,5, 134,5, 133,8, 132,5, 128,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,2, 121,6, 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 45,9, 19,7, 8,1.

Пример 154

N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 254)

Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,04 г, 0,11 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,033 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90->50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 163,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,8, 135,1, 134,9, 134,1, 133,5, 132,2, 130,3, 129,4, 128,7, 124,6, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 122,9, 116,1, 114,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 55,6, 19,7.

Пример 155

N-(5-{3-[2-Хлор-4-2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид (соединение 255)

Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,042 г, 0,11 ммоль) и 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонилхлорид (0,043 г, 0,17 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 25:750:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 169,1, 159,7, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 153,3, 148,4, 140,2, 135,5, 135,1, 133,7, 133,6, 132,3, 128,0, 125,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,6, 122,0, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 22,9, 19,8, 16,3.

Пример 156

5-Ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}бензолсульфонамид (соединение 256)

Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,043 г, 0,12 ммоль) и 2-хлор-5-ацетилбензолсульфонилхлорид (0,044 г, 0,17 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:9050:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 195,3, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 140,2, 136,5, 136,2, 135,8, 135,6, 135,1, 133,5, 133,3, 132,8, 132,4, 132,1, 131,9, 128,4, 124,7 (дд), 124,6, 124,1 (дд), 122,7, 116,0, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 26,6, 19,7.

Пример 157

{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 257)

Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,041 г, 0,11 ммоль) и нафталин-2-сульфонилхлорид (0,037 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:9050:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,8, 135,8, 135,4, 135,0, 135,0, 133,8, 133,3, 132,3, 132,0, 129,4, 129,4, 128,9, 128,8, 127,9, 127,5, 125,0, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 123,4, 122,3, 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 19,7.

Пример 158

N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-C-фенилметансульфонамид (соединение 258)

Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,041 г, 0,11 ммоль) и -толуолсульфонилхлорид (0,031 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:9050:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 140,2, 135,1, 134,4, 134,4, 133,7, 132,5, 130,8, 128,9, 128,9, 128,7, 128,4, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 122,8, 121,2, 116,0, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 57,4, 19,7.

Пример 159

2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 259)

Соединение 494 (0,055 г, 0,15 ммоль) растворяли в безводном пиридине (0,3 мл), и добавляли изоцианатоэтилметилакрилат (0,031 мл, 0,22 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли H₂O, и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,5, 167,5, 159,2 (дд), 155,8, 155,6 (дд), 148,2, 139,7, 136,3, 135,9, 135,1, 133,9, 132,4, 132,0, 128,6, 126,1, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 123,3, 121,2, 116,3, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 63,9, 39,3, 19,6, 18,2.

Пример 160

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260)

Соединение 259 (0,05 г, 0,095 ммоль) растворяли в EtOH (2,5 мл). Добавляли 2н. NaOH (0,25 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли насыщенный водный NaHCO₃ (2 мл). Добавляли H₂O и EtOAc, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,5, 161,1 (дд), 158,4, 157,9 (дд), 151,2, 141,0, 138,8, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 62,3, 43,3, 19,7.

Пример 161

Этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261)

Соединение 494 (0,047 г, 0,13 ммоль) растворяли в пиридине (0,3 мл) и добавляли этилизоцианатоацетат (0,022 мл, 0,19 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) 195,2, 170,7, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 155,0, 149,0, 139,0, 137,8, 133,3, 131,4, 129,1, 127,0, 126,3 (дд), 124,3 (дд), 120,0, 118,1, 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 60,2, 41,3, 19,0, 14,0.

Пример 162

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли 3-метоксифенилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,3, 161,7, 161,0 (дд), 157,9 (дд), 155,3, 151,2, 141,6, 141,2, 138,3, 136,2, 135,0, 132,7, 132,6, 130,6, 128,7, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,8, 121,1, 116,7, 113,0, 112,7, 112,6 (дд), 109,5, 106,3, 105,8 (дд), 55,7, 19,7.

Пример 163

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли 3-(трифторметил)фенилизоцианат (0,017 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,3, 161,1 (дд), 157,9 (дд), 155,0, 151,3, 141,5, 141,2, 138,1, 136,2, 135,0, 132,9, 132,8, 132,2 (кв), 130,7, 128,8, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 125,6 (кв), 123,4, 123,0, 121,2, 120,0 (кв), 116,6, 116,5 (кв), 113,0, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 19,7.

Пример 164

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли н-пропилизоцианат (0,011 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,5, 161,0 (дд), 158,3, 157,9 (дд), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 42,6, 24,4, 19,7, 11,6.

Пример 165

Этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли этил 3-изоцианатопропионат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,4, 173,8, 161,0 (дд), 158,0, 157,8 (дд), 151,1, 141,0, 138,7, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,8, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 61,7, 36,7, 35,8, 19,7, 14,5.

Пример 166

1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266)

Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли циклогексилизоцианат (0,036 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,5, 161,0 (дд), 157,9 (дд), 157,4, 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,0, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,8, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 49,8, 34,5, 26,7, 26,0, 19,7.

Пример 167:

1-Аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267)

Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли аллилизоцианат (0,025 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,5, 161,1 (дд), 158,0, 157,9 (дд), 151,2, 141,0, 138,8, 136,6, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 121,0, 116,6, 115,7, 112,9, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 43,2, 19,7.

Пример 168

1-Бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268)

Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли бензилизоцианат (0,035 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH₂Cl₂ 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 155,2, 149,1, 140,3, 139,1, 138,2, 133,4, 131,4, 129,0, 128,3, 127,1, 126,7, 126,4 (дд), 124,4 (дд), 120,1, 118,2, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 42,7, 19,1.

Пример 169

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269)

Соединение 494 (0,04 г, 0,11 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли этилизоцианат (0,013 мл, 0,16 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 30:70100:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,6, 159,0 (дд), 156,0 (дд), 155,3, 149,2, 139,3, 138,3, 133,7, 133,5, 131,5, 129,2, 127,5, 126,4 (дд), 124,5 (дд), 120,2, 118,4, 115,1, 112,1 (дд), 112,0, 105,1 (дд), 34,0, 19,1, 15,4.

Пример 170

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли фенилизоцианат (0,013 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,1, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 152,3, 148,9, 139,3, 139,1, 137,2, 133,4, 131,5, 129,6, 128,7, 127,0, 126,2 (дд), 124,2 (дд), 121,8, 120,3, 118,4, 118,2, 118,1, 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,0.

Пример 171

1-Бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл), и добавляли н-бутилизоцианат (0,014 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,5, 161,0 (дд), 158,3, 157,9 (дд), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 40,6, 33,3, 21,0, 19,7, 14,1.

Пример 172

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 2-фенилэтилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,5, 159,2 (дд), 156,0, 155,6 (дд), 148,1, 139,6, 138,9, 136,5, 135,1, 133,9, 132,2, 131,9, 128,7, 128,5, 126,4, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,1, 121,1, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 41,5, 36,3, 19,6.

Пример 173

Метиловый эфир 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли метил 2-изоцианатобензоат (0,021 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли метил 2-изоцианатобензоат (0,01 мл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:9040:60 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 169,0, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 152,4, 147,6, 142,5, 139,5, 135,6, 135,1, 134,6, 133,6, 133,4, 132,1, 130,8, 129,4, 124,5 (дд), 124,1 (дд), 123,3, 121,7, 121,3, 119,8, 116,3, 114,3, 112,8, 111,5 (дд), 104,9 (дд), 52,2, 19,8.

Пример 174

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-цианофенил)мочевина (соединение 274)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 3-цианофенилизоцианат (0,017 г, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли 3-цианофенилизоцианат (0,09 г, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH₂Cl₂ 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,1, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 152,4, 149,2, 140,5, 139,3, 137,0, 133,5, 131,6, 130,2, 130,1, 126,9, 126,5 (дд), 125,4, 124,3 (дд), 123,0, 121,1, 120,8, 118,9, 118,8, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 111,6, 105,1 (дд), 19,1.

Пример 175

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл), и добавляли изопропилизоцианат (0,012 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли изопропилизоцианат (0,006 мл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:8560:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,4, 160,9 (дд), 157,8 (дд), 157,4, 151,1, 140,9, 138,7, 136,1, 134,9, 132,6, 131,9, 128,7, 127,3 (дд), 125,9 (дд), 122,4, 120,7, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 42,8, 23,4, 19,6.

Пример 176

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276)

Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 4-метоксифенилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH₂Cl₂ 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,2, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 154,6, 152,7, 149,1, 139,2, 137,6, 133,5, 132,5, 131,5, 129,5, 127,0, 126,4 (дд), 124,4 (дд), 120,4, 120,2, 119,9, 118,5, 114,9, 114,0, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 55,2, 19,1.

Пример 177

Бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277)

Соединение 494 (0,06 г, 0,16 ммоль) суспендировали в безводном CH₂Cl₂ (1,5 мл) в атмосфере аргона в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли K₂CO₃ (0,044 г, 0,32 ммоль), затем бензилхлорформиат (0,046 мл, 0,032 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли Н₂О и CH₂Cl₂ и фазы разделяли. Водную фазу промывали CH₂Cl₂ (×2) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 198,3, 161,0 (дд), 157,8 (дд), 155,8, 151,1, 141,1, 138,0, 136,2, 135,0, 132,8, 132,7, 129,5, 129,1, 129,0, 128,7, 127,3 (дд), 126,0 (дд), 122,3, 120,6, 116,7, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 67,6, 19,7.

Пример 178

Аллильный эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278)

Соединение 494 (0,06 г, 0,16 ммоль) суспендировали в безводном CH₂Cl₂ (1,5 мл) в атмосфере аргона в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли K₂CO₃ (0,044 г, 0,32 ммоль), затем аллилхлорформиат (0,034 мл, 0,032 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 277. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 5:9530:70 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 153,2, 147,7, 139,6, 135,4, 135,2, 133,6, 132,9, 132,3, 132,0, 129,3, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 121,3, 119,7, 118,3, 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 65,9, 19,7.

Пример 179

Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279)

Соединение 494 (0,039 г, 0,1 ммоль) суспендировали в безводном CH₂Cl₂ (1 мл) в атмосфере аргона. Добавляли K₂CO₃ (0,029 г, 0,21 ммоль), затем этилхлорформиат (0,02 мл, 0,021 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 277. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,0, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 153,7, 147,9, 139,5, 135,6, 135,1, 133,6, 132,6, 131,9, 129,1, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 121,3, 119,8, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 61,3, 19,7, 14,5.

Пример 181

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281)

Соединение 494 (0,033 г, 0,09 ммоль) суспендировали в MeOH (1 мл). Добавляли 3-гидроксимасляный альдегид (0,023 г, 0,27 ммоль) и NaCN(BH₃) (0,055 г, 0,88 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, снова добавляли 3-гидроксимасляный альдегид (0,023 г, 0,27 ммоль) и NaCN(BH₃) (0,055 г, 0,88 ммоль), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали солевым раствором. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH₂Cl₂ 1:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,7, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 147,3, 146,0, 139,6, 135,0, 133,5, 132,0, 129,9, 126,7, 124,6 (дд), 124,0 (дд), 116,3, 115,9, 114,6, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 67,5, 42,1, 38,0, 24,0, 19,4.

Пример 182

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282)

Соединение 495 (0,039 г, 0,081 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (0,8 мл) в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,015 г, 0,097 ммоль) и насыщенный водный NaHCO₃ (0,4 мл). Аргон продували через смесь, и добавляли Pd(PPh₃)₄ (0,005 г, 0,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 часов. Добавляли H₂O и EtOAc, и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,3, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 141,5, 140,6, 139,6, 138,3, 137,0, 135,3, 133,7, 131,8, 129,4, 129,1, 128,0, 126,3, 126,0, 125,6, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 65,3, 20,1.

Пример 183

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,039 г, 0,081 ммоль), 3-гидроксифенилбороновая кислота (0,013 г, 0,097 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,8 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,4 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,005 г, 0,004 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,7, 159,2 (дд), 156,1, 155,5 (дд), 147,9, 141,8, 139,4, 138,1, 137,1, 135,3, 133,7, 131,8, 130,0, 129,5, 129,3, 128,1, 124,3 (м), 119,4, 116,3, 114,5, 114,0, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 20,1.

Пример 184

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4′-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,042 г, 0,087 ммоль), 4-метоксифенилбороновая кислота (0,016 г, 0,11 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,5 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,005 г, 0,004 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:5 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,4, 159,3, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,4, 138,1, 136,3, 135,2, 133,6, 132,7, 131,8, 129,6, 129,0, 128,0, 127,8, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 116,3, 114,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 55,4, 20,1.

Пример 185

N-{3′-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4′-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,048 г, 0,1 ммоль), 3-ацетамидофенилбороновая кислота (0,021 г, 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,5 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,006 г, 0,005 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,0, 168,4, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,4, 140,0, 139,9, 139,6, 137,5, 135,8, 133,9, 133,8, 131,9, 129,4, 128,7, 126,6, 126,5, 126,4 (дд), 124,3 (дд), 121,2, 118,2, 116,9, 115,0, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 24,0, 19,4.

Пример 186

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4-метил-3′-трифторметоксибифенил-3-ил)метанон (соединение 286)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,048 г, 0,1 ммоль), 3-(трифторметокси)бензолбороновая кислота (0,025 г, 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,6 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,006 г, 0,005 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир(40-60) 2:9810:90 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Пример 188

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′,4′,5′-трифтор-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 288)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,055 г, 0,11 ммоль), 3,4,5-трифторбензолбороновая кислота (0,024 г, 0,14 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,6 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:9810:90 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 151,4 (м), 148,1, 140,1, 139,3 (дт), 138,0, 136,3 (м), 135,5, 135,3, 133,8, 132,1, 128,9, 127,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 110,9 (м), 105,0 (дд), 20,1.

Пример 189

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′,4′-диметокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (289)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,055 г, 0,11 ммоль), 3,4-диметоксибензолбороновая кислота (0,025 г, 0,15 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,6 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 12:8850:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 149,2, 148,7, 147,8, 139,5, 138,4, 136,3, 135,2, 133,7, 133,2, 131,7, 129,3, 129,1, 127,8, 124,3 (м), 119,3, 116,3, 112,7, 111,6 (дд), 111,5, 110,4, 105,0 (дд), 56,0, 20,0.

Пример 190

3′-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4′-метилбифенил-3-карбонитрил (соединение 290)

Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,057 г, 0,12 ммоль), 3-цианобензолбороновая кислота (0,021 г, 0,14 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO₃ (0,6 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:34:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,4, 140,1, 138,1, 136,2, 135,3, 133,7, 132,2, 131,4, 130,8, 130,5, 129,7, 129,2, 128,9, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 118,8, 116,2, 113,0, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 20,1.

Получение 96

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонилхлорид (соединение 496)

Соединение 494 (1,03 г, 2,76 ммоль) растворяли в CH₃CN (65 мл) при нагревании. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную HCl (37%, 1,2 мл, приблизительно 14 ммоль) и AcOH (99%, 2,3 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, и контролировали температуру реакционной массы. NaNO₂ (0,23 г, 3,31 ммоль), растворенный в H₂O (0,6 мл), добавляли в течение 15 минут при перемешивании. Температура реакционной массы не превышала 2C. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 20 минут, затем барботировали газообразный SO₂ через смесь в течение 45 минут при перемешивании на ледяной бане. Добавляли CuCl (0,37 г, 3,8 ммоль), затем CuCl₂·H₂O (0,59 г, 3,46 ммоль) растворяли в H₂O (0,6 мл). Смесь перемешивали при 0C в течение 10 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtOAc и H₂O. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого кристаллического соединения.

Пример 191

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 291)

Соединение 496 (0,07 г, 0,15 ммоль) растворяли в пиридине (0,4 мл), и добавляли этаноламин (0,011 мл, 0,18 ммоль). Раствор оставляли при комнатной температуре на 1 час, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и H₂O, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:71:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 196,5, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,9, 143,3, 142,0, 139,5, 136,5, 135,2, 133,2, 129,9, 128,2, 127,8, 127,8 (дд), 125,7 (дд), 116,5, 113,1, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 61,8, 46,3, 20,3.

Пример 192

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид (соединение 292)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,081 г, 0,18 ммоль) и 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,028 мл, 0,21 ммоль) в пиридине (0,5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:11:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,5, 159,5 (дд), 155,9 (дд), 148,8, 142,8, 140,5, 137,0, 135,4, 134,0, 132,1, 128,7, 127,9, 127,3, 125,0 (дд), 123,9 (дд), 116,0, 112,9, 111,7 (дд), 105,1 (дд), 66,8, 56,2, 53,0, 38,9, 20,4.

Пример 193

N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонамид (соединение 293)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,071 г, 0,16 ммоль) и аллиламин (0,014 мл, 0,l9 ммоль) в пиридине (0,4 мл) Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:42:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,6, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,7, 143,0, 140,4, 137,4, 135,5, 133,9, 132,8, 132,1, 128,8, 128,0, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 118,0, 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 45,8, 20,4.

Пример 194

N-(2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфониламино}этил)ацетамид (соединение 294)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,075 г, 0,17 ммоль) и N-ацетилэтилендиамин (0,019 мл, 0,2 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент DCM/MeOH 95:580:20 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,6, 171,5, 159,5 (дд), 155,9 (дд), 149,0, 142,7, 140,5, 137,1, 135,6, 134,2, 132,2, 128,6, 127,4, 127,2, 125,2 (дд), 123,9 (дд), 116,1, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 43,2, 39,3, 23,1, 20,3.

Пример 195

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-пропилбензолсульфонамид (соединение 295)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,074 г, 0,16 ммоль) и N-пропиламин (0,016 мл, 0,2 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:43:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,7, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 142,8, 140,3, 137,4, 135,5, 133,9, 132,1, 128,8, 128,1, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 45,0, 22,9, 20,4, 11,1.

Пример 196

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 296)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,073 г, 0,16 ммоль) и 3-амино-1,2-пропандиол (0,017 г, 0,19 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:11:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,8, 159,5 (дд), 155,8 (дд), 149,0, 142,7, 140,5, 136,9, 135,6, 134,2, 132,2, 128,7, 127,4, 127,2, 125,1 (шир.д), 123,9 (дд), 116,1, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 70,4, 64,0, 45,4, 20,3.

Пример 197

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 297)

Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,03 г, 0,066 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (0,007 мл, 0,08 ммоль) в пиридине (0,15 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,5, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 142,9, 140,3, 137,3, 135,5, 134,0, 132,1, 128,7, 128,1, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 70,4, 58,8, 42,9, 20,4.

Получение 97

Метиловый эфир 2-метил-5-нитробензойной кислоты (соединение 497)

Ацетилхлорид (15 мл) добавляли к MeOH (500 мл) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 2-метил-5-нитробензойную кислоту (25,00 г, 138,00 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали H₂O и насыщенным водным раствором NaHCO₃, соответственно. Органическую фазу сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Получение 98

Метиловый эфир 5-амино-2-метилбензойной кислоты (соединение 498)

Соединение 497 (26,5 г, 135,78 ммоль) в этаноле (200 мл) гидрировали под давлением 1 атм при комнатной температуре в присутствии Pd/C 5% (2,00 г) в течение 3 часов. После завершения реакции катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла.

Получение 99

Метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (соединение 499)

К 2н. H₂SO₄ (200 мл) по каплям добавляли NaNO₂ (11,50 г, 167,00 ммоль) в H₂O (100 мл) при 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 20 минут, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали три раза CHCl₃. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (CH₂Cl₂/этилацетат 50:1), c получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.

Получение 100

Метиловый эфир 5-(4-метоксибензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение 500)

Смесь соединения 499 (4,4 г, 26,48 ммоль), 4-метоксибензилхлорид (4,4 г, 28,09 ммоль), K₂CO₃ (4,4 г, 31,83 ммоль) и NaI (20 мг) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH₂Cl₂ 2:1, затем CH₂Cl₂), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 101

[5-(4-Метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанол (соединение 501)

К раствору соединения 500 (6,0 г, 21,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) при -78°C добавляли DIBAL-H (1M в н-гексане, 55 мл, 55 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь фильтровали и промывали ацетоном. Объединенные жидкости концентрировали в вакууме для удаления ацетона и CH₂Cl₂. Водную смесь экстрагировали три раза CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сероватого твердого вещества.

Получение 102

5-(4-Метоксибензилокси)-2-метилбензальдегид (соединение 502)

К раствору соединения 501 (5,06 г, 19,59 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (8,36 г, 19,71 ммоль) при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем смесь перемешивали в течение 1 часа. После полного преобразования реакционную смесь концентрировали в вакууме вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью хроматографии (CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 103

(4-Бром-2-нитрофенил)-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанол (соединение 503)

К раствору 1,4-дибром-2-нитробензол (5,89 г, 21,00 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли раствор PhLi (1,8M в циклогексан/диэтиловый эфир 7:3, 12,8 мл, 23,1 ммоль) при -110°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В смесь по каплям добавляли соединение 502 (4,45 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до -78°C и перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1), с получением красноватой пены.

Получение 104

(4-Бром-2-нитрофенил)-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 504)

К раствору соединения 503 (6,47 г, 14,12 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре периодинан Десса-Мартина (8,00 г, 18,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 10:1) c получением указанного в заголовке соединение в виде коричневатого масла.

Пример 198

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 298)

Соединение 504 (0,6 г, 1,35 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли 4-фтор-2-метиланилин (0,22 мл, 2,0 ммоль), Cs₂CO₃ (0,61 г, 1,88 ммоль), BINAP (0,06 г, 0,1 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,031 г, 0,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 часов. Добавляли H₂O и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 0:10030:70. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,32 (д, 1Н), 7,30-7,14 (м, 4H), 7,11 (д, 1Н), 7,06-6,91 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,84-6,77 (м, 2H), 5,87 (шир.с, 1Н), 4,88 (c, 2H), 3,80 (c, 3H), 2,49 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).

Получение 105

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-(5-гидрокси-2-метилфенил)метанон (соединение 505)

Соединение 298 (0,57 г, 1,14 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли CF₃COOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель концентрировали. Твердое вещество перекристаллизовывали из CH₂Cl₂. Это давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

Пример 199

[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 299)

Соединение 505 (0,05 г, 0,13 ммоль) и 3-хлорпропанол (0,022 мл, 0,26 ммоль) растворяли в CH₃CN (3 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,1 г, 0,72 ммоль) и NaI (0,005 г, 0,03 ммоль) и суспензию нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 минут. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/CH₂Cl₂ 1:9 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,36 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06-6,89 (м, 3H), 6,83 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,88 (шир.с, 1Н), 4,04 (т, 2H), 3,82 (т, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,99 (м, 2H).

Пример 200

[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 300)

Соединение 299 (0,026 г, 0,059 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:13:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,18 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,00-6,80 (м, 3H), 6,76 (д, 1Н), 6,45 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,59 (c, 1Н), 4,08 (т, 2H), 3,83 (т, 2H), 2,22 (c, 3H), 2,18 (c, 3H), 2,01 (м, 2H).

Получение 106

2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (соединение 506)

2,2-Диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (3,96 г, 30 ммоль) и триэтиламин (5 мл) растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл). Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (3,8 г, 20 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли 4-диметиламинопиридин (0,05 г, 0,04 ммоль). Раствор перемешивали в течение 0,5 часов, затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали CH₂Cl₂, и органическую фазу промывали H₂O, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 201

[5-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 301)

Соединение 505 (0,05 г, 0,13 ммоль) и соединение 506 (0,056 г, 0,2 ммоль) растворяли в CH₃CN (3 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,1 г, 0,72 ммоль) и NaI (0,005 г, 0,03 ммоль), и суспензию нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 0:11:4 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,34 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05-6,87 (м, 3H), 6,85-6,77 (м, 2H), 5,99 (шир.с, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,90-3,78 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,43 (c, 3H), 1,38 (c, 3H).

Пример 202

[5-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 302)

Соединение 301 (0,025 г, 0,05 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли 1M HCl (0,2 мл). Раствор оставляли при комнатной температуре на 3 часа, затем раствор концентрировали в вакууме. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,36 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06-6,88 (м, 3H), 6,87-6,77 (м, 2H), 5,89 (шир.с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,95 (м, 2H), 3,85-3,65 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).

Пример 203

[2-амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 303)

Соединение 302 (0,025 г, 0,055 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,19 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05-6,82 (м, 4H), 6,76 (д, 1Н), 6,46 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 4,15-3,93 (м, 3H), 3,80 (дд, 1Н), 3,71 (дд, 1Н), 2,65 (шир.с, 1Н), 2,23 (c, 3H), 2,19 (c, 3H), 2,10 (шир.с, 1Н).

Пример 204

[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 304)

Соединение 505 (0,083 г, 0,22 ммоль) и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (0,082 г, 0,44 ммоль) суспендировали в CH₃CN (5 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,17 г, 1,2 ммоль) и NaI (0,008 г, 0,05 ммоль), и суспензию нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 минут. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:31:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,34 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05-6,88 (м, 3H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,16 (c, 1Н), 4,02 (т, 2H), 3,72 (м, 4H), 2,75 (т, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,45 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).

Пример 205

[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 305)

Соединение 304 (0,041 г, 0,083 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:16:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 7,19 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,00-6,80 (м, 3H), 6,76 (д, 1Н), 6,46 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,60 (c, 1Н), 4,07 (т, 2H), 3,71 (м, 4H), 2,77 (т, 2H), 2,55 (м, 4H), 2,23 (c, 3H), 2,18 (c, 3H).

Пример 206

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 306)

2,4-Дифторфениламин (26 мкл, 0,25 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 504 (114 мг, 0,25 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (7,0 мг, 0,012 ммоль), Pd₂(dba)₃ (7,0 мг, 0,008 ммоль) и Cs₂CO₃ (114 мг, 0,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 1:9-1:3) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета желтого карри.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,5, 159,6 (дд), 159,5, 156,1, 155,9 (дд), 149,6, 147,1, 137,2, 132,8, 131,8, 131,7, 129,2, 128,5, 126,8, 124,8 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,1, 114,1, 111,8 (дд), 109,5, 105,2 (дд), 70,1, 55,3, 19,9.

Получение 107

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-(5-гидрокси-2-метилфенил)метанон (соединение 507)

Соединение 306 (90 мг, 0,178 ммоль) растворяли в безводном DCM (5 мл). Добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде бежевого/не совсем белого твердого вещества.

Пример 207

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 307)

Соединение 507 (66 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе. Добавляли 3-хлорпропан-1-ол (22 мкл, 0,26 ммоль), K₂CO₃ (36 мг, 0,26 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Слои разделяли, и органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 1:9-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,4, 159,7 (дд), 156,2, 155,9 (дд), 149,9, 147,4, 137,4, 132,8, 131,9, 131,6, 126,5, 125,0 (дд), 123,8 (дд), 117,8, 117,5, 116,4, 111,9 (дд), 109,4, 105,2 (дд), 65,8, 60,2, 31,9, 19,8.

Пример 208

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 308)

Соединение 307 (46 мг, 0,1 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), продували аргоном и добавляли Pd/C (каталитическое количество). Колбу продували H₂ в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/MeOH (об.:об. = 100:0-95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 196,3, 158,9 (дд), 156,2, 155,6 (дд), 154,2, 150,8, 142,2, 135,6, 131,1, 127,0 (дд), 125,2, 124,8 (дд), 114,5, 112,2, 111,6 (дд), 109,7, 104,8 (дд), 104,0, 96,9, 64,6, 57,2, 32,1, 17,9.

Пример 209

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 309)

Соединение 507 (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе, добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (48 мг, 0,26 ммоль), K₂CO₃ (72 мг, 0,52 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 10 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником на масляной бане в течение 40 часов. Добавляли в реакционную смесь EtOAc (30 мл) и промывали H₂O (2×20 мл), солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 2:1-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,3, 159,7 (дд), 156,1, 155,9 (дд), 149,9, 147,3, 137,4, 132,8, 131,9, 131,8, 126,7, 124,9 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,6, 116,6, 111,9 (дд), 109,4, 105,2 (дд), 66,8, 65,7, 57,5, 54,0, 19,8.

Пример 210

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 310)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 308, используя соединение 309 (18 мг, 0,036 ммоль) в качестве нитросоединения. Перемешивали в атмосфере H₂ в течение 16 часов. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 198,4, 156,4, 153,5, 149,7, 141,9, 137,1, 131,4, 126,9, 124,8 (дд), 115,5, 112,8, 112,2, 111,3 (дд), 105,1, 104,8, 104,7 (дд), 98,9, 66,9, 66,1, 57,7, 54,1, 18,4.

Пример 211

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 311)

Соединение 507 (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе. Добавляли соединение 506 (75 мг, 0,26 ммоль), K₂CO₃ (36 мг, 0,26 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 10 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником в масляной бане в течение 40 часов. Добавляли реакционную смесь EtOAc (30 мл) и промывали H₂O (2×20 мл), солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 194,3, 159,7 (дд), 156,0, 155,9 (дд), 149,9, 147,3, 137,5, 132,8, 132,0, 131,8, 126,6, 124,9 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,3, 116,6, 111,9 (дд), 109,9, 109,5, 105,2 (дд), 73,9, 69,2, 66,7, 26,8, 25,3, 19,8.

Пример 212

[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 312)

Соединение 311 (48 мг, 0,01 ммоль) растворяли в TFA:H₂O (3:1, 8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 193,5, 156,3, 150,1, 148,8, 137,5, 132,5, 132,3, 129,3, 126,6 (дд), 123,9 (дд), 122,9, 117,3, 116,1, 115,6, 112,1 (дд), 108,6, 105,1 (дд), 69,8, 62,5, 19,0.

Пример 213

[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 313)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 308, используя соединение 312 (48 мг, 0,096 ммоль) в качестве нитросоединения. Перемешивали в атмосфере H₂ в течение 16 часов. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 8,32 (c, 1Н), 7,42-7,29 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,02-5,92 (м, 2H), 3,97 (дд, 1Н), 3,87-3,30 (м, 4H), 2,05 (c, 3H).

Получение 108

2-Фтор-5-гидроксибензальдегид (соединение 508)

2-Фтор-5-метоксибензальдегид (4 г, 26 ммоль) растворяли в безводном DCM (25 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до 0°C и медленно добавляли трибромид бора (26 мл, 1,0M в DCM, 26 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакцию осторожно гасили водой (10 мл), добавляли насыщенный NaHCO₃ (30 мл), затем встряхивали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали еще двумя порциями DCM. Органические фазы объединяли, экстрагировали 2н. NaOH (2×100 мл). Объединенные NaOH-фазы подкисляли HCl (концентрированная) и экстрагировали DCM (4×150 мл). Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Получение 109

5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-фторбензальдегид (соединение 509)

Соединение 508 (1,5 г, 10,7 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (40 мл) в атмосфере аргона. Добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (2,43 г, 16,1 ммоль) и имидазол (1,1 г, 16,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли EtOAc (250 мл) и затем промывали водой (2×100 мл), 4% MgSO₄ (2×75 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очищали с помощью хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (1:20) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного, чистого масла.

Получение 110

(4-Бром-2-хлорфенил)-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фторфенил]метанол (соединение 510)

В сухую колбу загружали 4-бром-2-хлор-1-иодбензол (10,9 г, 34,5 ммоль) и колбу упаривали и затем заполняли аргоном, этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (100 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (17,3 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 34,5 ммоль) в течение 15 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. Температуру повышали до -25°C в течение 5 минут и затем понижали до -40°C, потом медленно добавляли раствор соединения 509 в безводном ТГФ (15 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 10 минут и затем оставляли нагреваться до 5°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь медленно выливали в ледяной 2н. раствор H₂SO₄ (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще четырьмя порциями EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Использовали без какой-либо дополнительной очистки.

Получение 111

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 511)

Соединение 510 (15,9 г, 35,6 ммоль) растворяли в безводном DCM (80 мл) и безводном ацетонитриле (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 4-оксид 4-метилморфолина (6,27 г, 53,5 ммоль), измельченное молекулярное сито (4Å, 17,8 г). Добавляли перрутенат тетра-N-пропиламмония (VII) (250 мг, 0,71 ммоль) 5 порциями (5×50 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C, упаривали до 1/3 объема и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали EtOAc (300 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:80-1:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 112

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 512)

Соединение 511 (200 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (5 мл) в реакционной колбе в атмосфере аргона. Добавляли 2,4-дифторфениламин (78 мг, 62 мкл, 0,6 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (17 мг, 0,028 ммоль), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,018 ммоль) и Cs₂CO₃ (277 мг, 0,85 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 40 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:7-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 214

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314)

Соединение 512 (38 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли 3-хлорпропан-1-ол (11 мкл, 0,12 ммоль), K₂CO₃ (17 мг, 0,12 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 20 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу подкисляли HCl (4н.), и слои разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:3-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,8, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 155,3 (д), 155,0 (д), 148,0, 134,7, 133,0, 129,4, 127,9 (д), 124,4 (м), 120,4 (д), 117,1 (д), 116,0, 115,1 (д), 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 66,3, 60,0, 32,0.

Пример 215

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 315)

Соединение 512 (54 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) в реакционной колбе. Добавляли соединение 506 (61 мг, 0,21 ммоль) и K₂CO₃ (30 мг, 0,21 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 110°C в течение 50 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником в масляной бане в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:7-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,6, 159,1 (дд), 154,7, 154,5 (д), 154,4 (дд), 147,8, 134,7, 132,9, 129,6, 127,9 (д), 124,4 (дд), 124,2 (дд), 120,6 (д), 117,1 (д), 116,0, 115,1 (д), 112,9, 111,6 (дд), 109,9, 104,9 (дд), 73,9, 69,6, 66,6, 26,8, 25,4.

Пример 216

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламинофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 316)

Соединение 315 растворяли в TFA:вода (3:1, 8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:2-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 189,3, 158,8 (дд), 155,7 (дд), 154,9 (д), 153,8 (д), 149,5, 133,5, 133,4, 127,8 (д), 126,5 (дд), 126,3, 124,1 (дд), 119,7 (д), 117,1 (д), 114,9 (д), 114,7, 112,0 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 70,4, 69,8, 62,5.

Получение 113

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 513)

4-Хлор-2-метилфениламин (73 мкл, 0,60 ммоль) растворяли в 5 мл безводного 1,4-диоксана в реакционной колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 511 (200 мг, 0,60 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (18 мг, 0,028 ммоль), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,018 ммоль) и Cs₂CO₃ (277 мг, 0,84 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом. используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:4) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃)

Пример 217

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N-метилацетамид (соединение 317)

Соединение 513 (36 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли 2-хлор-N-метилацетамид (30 мг, 0,28 ммоль), K₂CO₃ (38 мг, 0,28 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc:H₂O (1:1, 10 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:3-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,1, 168,2, 155,7 (д), 153,2 (д), 149,2, 136,6, 135,0, 134,5, 133,4, 131,2, 130,5, 128,7 (д), 128,1, 127,1, 125,3, 119,6 (д), 117,4 (д), 116,1 (д), 115,6, 112,4, 68,0, 25,8, 17,9.

Пример 218

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 318)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 513 (31 мг, 0,079 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (20 мкл, 0,24 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-60:40) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,7, 155,2 (д), 154,9 (д), 148,8, 136,7, 134,9, 134,3, 133,2, 131,1, 130,4, 128,7, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,2 (д), 117,0 (д), 115,7, 115,0 (д), 112,5, 66,3, 60,2, 32,0, 17,9.

Пример 219

2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил)-4-фторфенокси}-N,N-диметилацетамид (соединение 319)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 513 (36 мг, 0,092 ммоль) в качестве фенола и 2-хлор-N,N-диметилацетамид в качестве алкилхлорида (29 мкл, 0,28 ммоль). Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:1-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,3, 167,2, 155,6 (д), 154,2 (д), 148,9, 136,7, 134,9, 134,3, 133,3, 131,1, 130,4, 128,4, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,4 (д), 117,2 (д), 115,7, 112,4, 67,7, 36,5, 35,7, 17,9.

Пример 220

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 320)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 513 (34 мг, 0,087 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,5, 155,4 (д), 154,7 (д), 148,8, 136,7, 134,9, 134,3, 133,2, 131,2, 130,4, 128,6, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,4 (д), 117,1 (д), 115,7, 115,1 (д), 112,5, 109,9, 73,9, 69,6, 66,6, 26,8, 25,3, 17,9.

Пример 221

[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 321)

Соединение 320 (31 мг, 0,07 ммоль) растворяли в TFA:H₂O (3:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH (об.:об.=99,5:0,5-98,5:1,5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,5, 155,4 (д), 154,6 (д), 148,9, 136,7, 134,9, 134,3, 133,3, 131,2, 130,4, 128,5, 128,2 (д), 127,1, 125,1, 120,2 (д), 117,1 (д), 115,7, 115,2 (д), 112,5, 70,3, 69,9, 63,5, 17,9.

Получение 114

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 514)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (49 мг, 0,15 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 4-фтор-2-метилфениламин (17 мкл, 0,15 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 110°C в течение 40 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 222

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 322)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 514 (31 мг, 0,083 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (21 мкл, 0,25 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 75 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,6, 160,6 (д), 155,1 (д), 154,9 (д), 149,9, 136,4 (д), 135,1, 133,8 (д), 133,4, 128,2 (д), 127,9, 127,2 (д), 120,1 (д), 117,8 (д), 117,0 (д), 115,1 (д), 114,9, 113,8 (д), 111,7, 66,3, 60,2, 32,0, 18,1.

Получение 115

[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 515)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (99 мг, 0,3 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 4-фторфениламин (29 мкл, 0,3 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 30 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 223

[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 323)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 515 в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (24 мкл, 0,29 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 60 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,7, 159,6 (д), 155,2 (д), 155,0 (д), 148,9, 136,0 (д), 134,9, 133,3, 128,5, 128,1 (д), 124,1 (д), 120,2 (д), 117,0 (д), 116,4 (д), 115,5, 115,1 (д), 112,3, 66,3, 60,0, 32,0.

Пример 224

[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 324)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 515 (35 мг, 0,097 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 75 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-2:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,5, 159,7 (д), 155,4 (д), 154,7 (д), 148,8, 135,9 (д), 134,9, 133,2, 128,8, 128,1 (д), 124,2 (д), 120,4 (д), 117,1 (д), 116,5 (д), 115,5, 115,1 (д), 112,4, 109,9, 74,0, 69,6, 66,7, 26,8, 25,4.

Получение 116

[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 516)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (95 мг, 0,29 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 2-хлор-4-фторфениламин (35 мкл, 0,29 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Пример 225

[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 325)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 516 (27 мг, 0,068 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (17 мкл, 0,2 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 60 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,7, 158,5 (д), 155,2 (д), 155,0 (д), 147,1, 134,6, 133,7 (д), 132,8, 130,3, 127,7 (д), 126,7 (д), 122,5 (д), 120,6 (д), 117,5 (д), 117,1 (д), 116,9, 115,0, 114,9 (д), 113,7, 66,4, 60,2, 32,0.

Получение 117

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 517)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (200 мг, 0,6 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 2-нитрофениламин (84 мг, 0,6 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Получение 118/Пример 290

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 518)

Соединение 517 (30 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (44 мг, 0,24 ммоль) и K₂CO₃ (33 мг, 0,24 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение всего 105 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc:H₂O (1:1, 10 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-3:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Получение 119/Пример 291

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 519)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 517 (36 мг, 0,093 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-2:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

Получение 120/Пример 292

[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 520)

Соединение 519 (46 мг, 0,092 ммоль) растворяли в TFA:H₂O (3:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH (об.:об.=4:1-1:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 226

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 326)

Соединение 520 (37 мг, 0,08 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл), NH₄Cl (29 мг, 0,55 ммоль) и добавляли цинковую пыль (72 мг, 1,10 ммоль). Кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часов, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM:MeOH (об.:об.=95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 192,4, 156,5 (д), 156,2 (д), 153,1, 144,8, 136,3, 135,1, 129,9 (д), 128,4, 128,1, 127,1, 126,8, 120,8 (д), 119,6, 118,0 (д), 117,7, 116,5 (д), 115,8, 112,5, 71,7, 71,2, 64,0.

Пример 227

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 327)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 326, используя соединение 518 (37 мг, 0,074 ммоль) в качестве нитросоединения. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM:MeOH (об.:об.=95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 190,6, 155,2 (д), 154,6, 149,8, 142,9, 135,0, 133,4, 128,3 (д), 128,0, 127,7, 127,0, 125,2, 120,2 (д), 119,2, 117,0 (д), 116,4, 115,2 (д), 115,1, 111,9, 66,5, 66,1, 57,4, 53,9.

Получение 121

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-метоксифенил)метанол (соединение 521)

К раствору 4-бром-2-хлор-1-иодбензола (10,0 г, 31,5 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (17,3 мл, 34,60 ммоль) при -65°C. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 20 минут. Потом добавляли 2-хлор-5-метоксибензальдегид (5,5 г, 32,20 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем раствор гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH₂Cl₂ 1:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.

Получение 122

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-метоксифенил)метанон (соединение 522)

К раствору соединения 521 (5,18 г, 14,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (6,11 г, 14,40 ммоль) при комнатной температуре. Далее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали вместе с силикагелем в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH₂Cl₂ 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Получение 123

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 523)

К раствору соединения 522 (4,63 г, 12,86 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) по каплям добавляли 1M раствор BBr₃ в CH₂Cl₂ при -40°C. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции раствор выливали в солевой раствор. Водную фазу экстрагировали дважды CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое промывали смесью петролейный эфир/CH₂Cl₂ 1:1, с получением указанного в заголовке соединение в виде сероватого твердого вещества.

Получение 124

[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-(2-хлор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 524)

Смесь соединения 523 (1,00 г, 3,00 ммоль), 2,6-дифторанилина (0,47 г, 3,60 ммоль), rac-BINAP (74 мг, 0,12 ммоль), Pd₂(dba)₃ и Cs₂CO₃ (1,95 г, 6,00 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 дней. Смесь фильтровали и промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали вместе с силикагелем в вакууме и очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Пример 228

[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 328)

Смесь соединения 524 (42 мг, 0,11 ммоль), 4-(2-хлорэтил)морфолина (50 мг, 0,27 ммоль) и K₂CO₃ (100 мг, 0,72 ммоль) в CH₃CN (2 мл) в герметически закрытом сосуде перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,5, 157,5 (дд), 157,2, 148,2, 140,2, 135,6, 134,0, 131,0, 127,8, 126,1 (т), 123,5, 118,2, 116,7 (т), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (м), 66,6, 66,1, 57,4, 54,0.

Пример 229

(+)-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 329)

Смесь соединения 524 (42 мг, 0,11 ммоль), 2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметиловый эфир (+)-толуол-4-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,17 ммоль) и K₂CO₃ (100 мг, 0,72 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 328. Хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:1) давала ацетонид. Ацетонид обрабатывали в TFA/H₂O 3:1 (1 мл) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 0,5 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 157,5 (дд), 157,1, 148,4, 140,3, 135,6, 134,1, 131,1, 127,5, 126,1 (т), 123,7, 118,0, 116,7 (т), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (м), 70,2, 69,6, 63,4.

Пример 230

[5-(3-Бромпропокси)-2-хлорфенил]-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 330)

Смесь соединения 524 (0,20 г, 0,51 ммоль), 1,3-дибромпропана (0,62 г, 3,06 ммоль) и K₂CO₃ (0,21 г, 1,53 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 328. Хроматография (петролейный эфир/этилацетат 4:1) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 192,6, 157,5 (дд), 157,3, 148,2, 140,2, 135,6, 134,1, 131,0, 127,8, 126,0 (т), 123,4, 118,0, 116,7 (т), 116,4, 115,3, 112,7, 112,2 (м), 65,8, 32,2, 29,7.

Получение 125

Метиловый эфир 3-(4-Бром-2-хлорбензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 525)

К раствору метилового эфира 3-иод-4-метилбензойной кислоты (13,50 г, 48,92 ммоль) в ТГФ (260 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (24,5 мл, 49,00 ммоль) при -50°C. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, добавляли соединение 440 (13,39 г, 40,70 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем взаимодействие гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал обрабатывали в этаноле и кипятили с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывали и сушили.

Получение 126

(4-Бром-2-хлорфенил)-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанол (соединение 526)

Смесь соединения 525 (4,01 г, 10,90 ммоль) и LiAlH₄ (0,83 г, 21,82 ммоль) в ТГФ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Потом охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в H₂O, и добавляли водный раствор H₂SO₄ (2M, 50 мл). Затем эту смесь экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.

Получение 127

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанол (соединение 527)

К раствору соединения 526 (3,68 г, 10,80 ммоль) и имидазола (1,47 г, 21,60 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли TIPSCl (2,30 мл, 10,80 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и затем выливали в H₂O. Водную смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 1:10), с получением указанного в заголовке соединения.

Получение 128

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 528)

Соединение 527 (4,12 г, 8,27 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 522. Флэш-хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:97) давала указанное в заголовке соединение.

Получение 129

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 529)

Смесь соединения 528 (505 мг, 1,02 ммоль), 2,4-дифторанилин (0,14 мл, 1,32 ммоль), Cs₂CO₃ (995 мг, 3,65 ммоль), BINAP (26 мг, 0,041 мг) и Pd(OAc)₂ (9 мг, 0,041 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали в герметически закрытом сосуде при 100°C в течение 18 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 0/100 до 40/60), с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 231

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанон (соединение 331)

К раствору соединения 529 (1,85 г, 3,40 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл, 4,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем выливали в H₂O и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 20/80 до 50/50), с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 195,4, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,0, 139,9, 138,8, 134,8, 133,3, 130,8, 128,7, 127,1, 126,7, 126,3 (дд), 124,3 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 62,1, 19,4.

Пример 232

2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-хлорметил-2-метилфенил)метанон (соединение 332)

К раствору соединения 331 (0,79 г, 2,09 ммоль), Et₃N (0,58 мл, 4,18 ммоль) и DMAP (10 мг) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,60 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов и затем выливали в H₂O. Водную фазу экстрагировали три раза CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: в градиенте от 90/10 до 75/25), с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,7, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,4, 138,3, 135,2, 134,8, 133,5, 131,8, 131,0, 129,6, 129,4, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 45,6, 20,2.

Пример 233

(5-Азидометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 333)

Смесь соединения 332 (56 мг, 0,14 ммоль) и NaN₃ (18 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали три раза CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 139,6, 138,1, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 130,6, 129,3, 124,4 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 54,1, 20,2.

Пример 234

(5-Аминометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 334)

К раствору соединения 333 (46 мг, 0,11 ммоль) добавляли трифенилфосфин (67 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Добавляли H₂O (0,5 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и концентрировали вместе с силикагелем в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (MeOH/этилацетат: в градиенте от 13/87 до 30/70), с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,6, 139,3, 136,5, 135,1, 133,5, 131,6, 129,8, 129,5, 128,3, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 45,6, 20,1.

Получение 130

(4-Бром-2-хлорфенил)-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанол (соединение 530)

Соединение 441 (1,05 г, 2,70 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 526. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 25/75 до 45/55) давала указанное в заголовке соединение.

Получение 131

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанол (соединение 531)

Соединение 530 (766 мг, 2,14 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 527. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 4/96 до 30/70) давала указанное в заголовке соединение.

Получение 132

(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 532)

Соединение 531 (710 мг, 1,38 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 504. Флэш-хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:97) давала указанное в заголовке соединение.

Получение 133

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (533)

Соединение 532 (449 мг, 0,87 ммоль) и 2,4-дифторанилин (0,12 мл, 1,14 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 529. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 10/90 до 25/75) давала указанное в заголовке соединение.

Пример 235

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335)

Соединение 533 (163 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 331. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 50/50 до 75/25) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 196,0, 161,0 (дд), 158,9, 157,8 (дд), 150,8, 135,8, 135,1, 134,7, 133,0, 130,7, 130,1, 129,7, 127,3 (дд), 126,2 (дд), 116,4, 112,9, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 64,5, 56,4.

Пример 236

3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336)

К раствору соединения 335 (45 мг, 0,11 ммоль), Et₃N (46 мкл, 0,34 ммоль) и DMAP (3 мг) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли Ac₂O (13 мкл, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Затем реакционный раствор промывали H₂O и насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 1:4), с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 193,1, 170,9, 158,9 (дд), 158,2, 155,3 (дд), 147,2, 134,7, 133,2, 133,2, 130,8, 130,4, 129,5, 128,3, 124,7 (дд), 123,8 (дд), 116,1, 112,9, 111,7, 111,5 (дд), 104,9 (дд), 65,6, 56,0, 21,0.

Пример 237

N-трет-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 337)

К смеси соединения 437 (51 мг, 0,12 ммоль), O-трет-бутилгидроксиламина (31 мг, 0,24 ммоль), N-метилморфолина (26 мг, 0,24 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (16 мг, 0,12 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли EDCI (30 мг, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов и затем гасили H₂O. Водную фазу экстрагировали пять раз CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 2:1), с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 191,6, 164,8, 159,4, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,7, 129,1, 128,4, 126,5, 126,4 (дд), 124,7, 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 111,7, 105,0 (дд), 80,8, 56,0, 26,4.

Пример 238

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-метокси-4-метилбензамид (соединение 338)

Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и гидрохлорид N-метилгидроксиламина (21 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,5, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 140,1, 139,5, 133,8, 133,7, 131,2, 129,4, 128,8, 126,9, 126,5 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 63,2, 19,6.

Пример 239

N-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 339)

Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-бутилгидроксиламин (63 мг, 0,50 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 20/80 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 165,9, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 139,8, 135,4, 133,8, 131,7, 129,5, 129,1, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 76,9, 30,1, 20,4, 19,1, 13,8.

Пример 240

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметокси-4-метилбензамид (соединение 340)

Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и О-циклогексилгидроксиламин (42 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 8,68 (шир.с, 1Н), 7,72 (шир., 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 7,43-7,28 (м, 3H), 7,00-6,82 (м, 3H), 6,75 (дд, 1Н), 5,94 (шир.с, 1Н), 3,80 (д, 2H), 2,44 (c, 3H), 1,89-1,56 (м, 6H), 1,35-1,09 (м, 3H), 1,07-0,84 (м, 2H).

Пример 241

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 341)

Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламин (36 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (CDCl₃) 10,0-9,0 (шир.с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3H), 7,15 (c, 1Н), 7,00-6,84 (м, 3H), 6,75 (дд, 1Н), 5,98 (шир.с, 1Н), 5,04 (c, 2H), 2,64 (c, 3H), 2,45 (c, 3H).

Пример 242

N-Бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 342)

Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-бензилгидроксиламин (80 мг, 0,50 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 80/20 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,3, 165,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 142,2, 139,8, 135,4, 135,1, 133,8, 131,7, 129,4, 129,1, 128,9, 128,7, 127,8, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 78,5, 20,4.

Пример 243

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-метоксибензилокси)-4-метилбензамид (соединение 343)

Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-(4-метоксибензил)гидроксиламин (65 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 80/20 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,3, 165,6, 160,1, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 142,1, 139,7, 135,3, 133,8, 131,7, 131,1, 129,4, 129,1, 128,6, 127,8, 127,2, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 114,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 78,0, 55,3, 20,4.

Пример 244

N’,N’-Диметилгидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 344)

Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диметилгидразин (19 мкл, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 80/20) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,7, 163,2, 158,9 (дд), 155,9 (дд), 149,6, 139,6, 139,5, 133,9, 133,8, 131,3, 131,0, 129,1, 127,2, 126,7 (дд), 126,3, 124,2 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 46,1, 19,6.

Пример 245

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-морфолин-4-илбензамид (соединение 345)

Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и гидрохлорид N-аминоморфолина (35 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,5, 168,2, 158,9 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 139,1, 138,2, 133,7, 133,7, 132,9, 131,3, 129,3, 127,5, 126,5 (дд), 126,5, 124,3 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 66,0, 19,7.

Пример 246

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-гидрокси-4-метилбензамид (соединение 346)

Соединение 424 (202 мг, 0,50 ммоль) и O-[(диметил-трет-бутил)силил]гидроксиламин (148 мг, 1,01 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 162,9, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,4, 139,5, 139,1, 133,6, 131,1, 130,3, 128,7, 127,0, 126,5 (м), 126,4, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,6.

Получение 134

Метиловый эфир 4-(4-бром-2-хлорбензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 534)

Метиловый эфир 4-иод-3-метилбензойной кислоты (0,83 г, 3,00 ммоль) и соединение 440 (0,75 г, 3,00 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 525. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:15) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Получение 135

Метиловый эфир 4-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-3-метилбензойной кислоты (соединение 535)

Соединение 534 (184 мг, 0,50 ммоль) и 2,4-дифторанилин (0,066 мл, 0,65 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 529. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 0/100 до 20/80) давала указанное в заголовке соединение.

Пример 247

4-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид (соединение 347)

Смесь соединения 535 (127 мг, 0,30 ммоль) и K₂CO₃ (63 мг, 0,45 ммоль) в этаноламин/CH₃CN 1:1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь выливали в H₂O и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 5:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CD₃OD) 197,7, 169,8, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,7, 144,0, 138,5, 137,5, 136,4, 135,1, 131,0, 130,0, 128,2, 127,7 (дд), 125,8 (дд), 125,7, 116,5, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 61,6, 43,7, 20,3.

Пример 248

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропенил)-2-метилфенил]метанон (соединение 348)

Соединение 495 (0,132 г, 0,27 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл) в сосуде с завинчивающейся крышкой в атмосфере аргона. Добавляли три(2-фурил)фосфин (0,013 г, 0,05 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,007 г, 0,008 ммоль) и встряхивали. Добавляли (E)-3-(три-н-бутилолово)проп-2-ен-1-ол (0,104 г, 0,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 16 часов на вибрационном аппарате. К реакционной смеси добавляли CH₃CN, и раствор промывали три раза петролейным эфиром. Фазу ацетонитрила концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:33:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

Пример 249

Метиловый эфир 4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение 349)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 4-аминотиофен-3-карбоновой кислоты (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 164,8, 163,9, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,9, 142,4, 139,7, 136,5, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 131,3, 129,1, 128,9, 128,6, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 121,6, 116,3, 113,0, 111,6 (дд), 110,8, 104,9 (дд), 52,1, 20,5.

Пример 250

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-фуран-2-илметил-4-метилбензамид (соединение 350)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя фуран-2-илметиламин (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 166,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 151,0, 148,2, 142,4, 141,6, 139,8, 135,3, 133,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 110,5, 107,8, 105,0 (дд), 37,0, 20,4.

Пример 251

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксифенил)-4-метилбензамид (соединение 351)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-метоксифениламин (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 165,0, 160,2, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,8, 139,9, 139,1, 135,4, 133,8, 132,3, 131,8, 129,7, 129,0, 128,5, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 112,3, 111,6 (дд), 110,6, 105,9, 105,0 (дд), 55,3, 20,4.

Пример 252

Метиловый эфир 2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойной кислоты (соединение 352)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 2-аминобензойной кислоты (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 169,0, 164,9, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 142,4, 141,7, 139,6, 135,2, 134,8, 133,6, 132,3, 131,9, 130,9, 129,3, 129,1, 129,0, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 122,7, 120,4, 116,3, 115,2, 113,0, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 52,4, 20,6.

Пример 253

Метиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 353)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,2, 163,9, 162,4, 158,8 (дд), 155,7 (дд), 149,6, 143,7, 141,4, 139,8, 133,8, 133,7, 133,3, 131,9, 130,6, 128,7, 127,5, 126,5 (дд), 126,0, 124,1 (дд), 121,9, 114,8, 112,0 (дд), 111,9, 105,0 (дд), 52,1, 19,7.

Пример 254

4-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновая кислота (соединение 354)

К суспензии соединения 349 (75 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли воду (0,5 мл) затем гидроксид лития (17 мг, 0,7 ммоль). Далее смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением HCl (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 165,6, 162,6, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,6, 140,7, 139,9, 135,8, 133,9, 133,8, 131,8, 131,0, 128,2, 127,0, 126,5 (дд), 126,0, 124,0 (дд), 122,6, 114,8, 112,1, 112,0 (дд), 111,9, 110,8, 105,0 (дд), 19,6.

Пример 255

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойная кислота (соединение 355)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 354, используя соединение 352 (0,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,3, 169,9, 163,7, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,6, 140,8, 140,6, 140,0, 134,0, 133,9, 133,8, 131,9, 131,7, 131,1, 128,5, 127,2, 126,6 (дд), 125,9, 124,0 (дд), 122,9, 119,9, 117,0, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,0 (дд), 19,6.

Получение 136

2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензоилхлорид (соединение 536)

К суспензии соединения 355 (68 мг, 0,13 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (19 мкл, 0,26 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

Пример 256

3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-[2-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-4-метилбензамид (соединение 356)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 536 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,8, 169,9, 164,8, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 147,9, 142,2, 139,8, 139,5, 135,2, 133,6, 132,8, 132,2, 131,9, 129,1, 128,9, 126,7, 124,5 (м), 124,1 (м), 123,0, 121,5, 120,2, 116,4, 113,0, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 61,8, 42,5, 20,5.

Пример 257

(2-Гидроксиэтил)амид 3-{3-[2-[хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 357)

К раствору соединения 353 (124 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) и 2-аминоэтанола (0,50 мл) добавляли K₂CO₃ (50 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали на силикагеле в вакууме. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесями MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 193,8, 163,5, 161,5, 158,2 (дд), 155,2 (дд), 149,0, 141,8, 140,5, 139,3, 133,2, 133,2, 131,3, 130,5, 128,5, 127,8, 127,1, 125,9 (дд), 125,6, 123,6 (дд), 121,1, 114,3, 113,3, 111,4 (дд), 111,4, 104,5 (дд), 58,8, 41,3, 19,2.

Получение 137

3-(2-Хлор-4-нитробензоил)-4-метилбензонитрил (соединение 537)

В сухую колбу загружали 3-иод-4-метилбензонитрил (5,15 г, 21,2 ммоль) и подвергали упариванию, и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (15 мл), и раствор охлаждали до -35°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (10,6 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 21 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -35°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -35°C в течение 30 минут. По каплям добавляли ТГФ раствор ZnCl₂ (3,61 г, 26,5 ммоль, 1,0M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (4,9 г, 22,3 ммоль) и Cu(OAc)₂ (85 мг, 0,42 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:6, затем 1:4, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 138

3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензонитрил (соединение 538)

Смесь соединения 537 (1,05 г, 3,49 ммоль) и хлорид дигидрата олова (3,31 г, 17,46 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 90 минут раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь лед/водный NaOH(7н.)/EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc, затем DCM. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 139

3-[2-Хлор-4-4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензонитрил (соединение 539)

В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) загружали соединение 538 (100 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), 2-бром-5-фтортолуол (55 мкл, 0,44 ммоль), Cs₂CO₃ (169 мг, 0,52 ммоль), Pd₂(dba)₃ (9 мг, 0,009 ммоль) и rac-BINAP (9 мг, 0,014 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:3 с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого коричневого масла.

Пример 258

[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 358)

В сосуд с завинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой загружали соединение 539 (100 мг, 0,26 ммоль), TBAF·H₂O (41 мг, 0,13 ммоль) и TMSN₃ (105 мкл, 0,80 ммоль) и ТГФ (0,3 мл), и полученную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь HCl (1н.) и EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/MeOH/CH₃COOH 100:2,5:0,25 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 193,9, 159,5 (д), 154,8, 151,1, 140,7, 139,4, 136,2 (д), 134,4, 134,3, 132,1, 128,5, 127,1 (д), 126,4, 124,7, 121,8, 117,4 (д), 114,1, 113,5 (д), 111,1, 19,5, 17,6.

Получение 140

(5-Бром-2-метилфенил)-(2-хлор-4-нитрофенил)метанон (соединение 540)

В сухую колбу загружали 4-бром-2-иод-1-метилбензол (6,85 г, 23,1 ммоль) и колбу упаривали, и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (20 мл), и раствор охлаждали до -35°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (11,5 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 23 ммоль) в течение 40 минут, поддерживая температуру ниже -35°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -35°C в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор ZnCl₂ в ТГФ (3,93 г, 28,9 ммоль, 0,7M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (5,33 г, 24,2 ммоль) и Cu(OAc)₂ (92 мг, 0,46 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄) фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:14 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.

Получение 141

(4-Амино-2-хлорфенил)-(5-бром-2-метилфенил)метанон (соединение 541)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 538, используя соединение 540 (5,64 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 142

(5-Бром-2-метилфенил)2-хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]метанон (соединение 542)

К раствору соединения 541 (1,42 г, 4,37 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензола (0,42 мл, 4,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (992 мг, 8,84 ммоль) при перемешивании. Через 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:8 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.

Получение 143

[4-2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-бром-2-метилфенил)метанон (соединение 543)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 538, используя соединение 542 (2,36 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Получение 144

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)метанон (соединение 544)

В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) загружали безводный дегазированный триэтиламин (3,0 мл) и магнитную мешалку в атмосфере аргона. В сосуд добавляли соединение 543 (200 мг, 0,48 ммоль), Pd₂(dba)₃ (9,0 мг, 0,01 ммоль), трифенилфосфин (13 мг, 0,048 ммоль), CuI (2 мг) и этинилтриметилсилан (66 мкл, 0,48 ммоль), и реакционную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 90°C в течение 20 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=5:95-30:70) в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

Пример 259

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 359)

Смесь соединения 544 (59 мг, 0,14 ммоль) и K₂CO₃ (28 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 149,9, 142,9, 139,8, 138,5, 135,5, 133,9, 132,6, 131,3, 127,8, 127,4, 127,0, 125,1, 119,3, 119,2, 116,4, 115,4, 111,8, 83,0, 20,3.

Пример 260

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил}фенил)метанон (соединение 360)

В сосуд с завинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой добавляли соединение 359 (25 мг, 0,07 ммоль), 2-(2-азидоэтокси)тетрагидропиран (25 мг, 0,14 ммоль) и EtOH (0,5 мл), затем CuSO₄·H₂O (0,3 мг) и водный раствор натрий-1-аскорбат (200 мкл, 0,2 ммоль, 1M). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем при 40°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле, и очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=50:50-100:0) в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 196,1, 149,9, 147,0, 142,9, 140,2, 137,4, 135,5, 134,1, 131,7, 128,1, 127,7, 127,6, 127,0, 126,3, 125,2, 120,8, 119,1, 116,4, 115,4, 111,8, 99,1, 65,7, 62,4, 50,5, 30,4, 25,2, 20,1, 19,4.

Пример 261

[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанон (соединение 361)

Раствор соединения 360 (20 мг, 0,038 ммоль) и толуол-4-сульфоновую кислоту (11 мг, 0,057 ммоль) в MeOH (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь водного NaOH (2н.) и EtOAc. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=40:60-20:80) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,7, 151,0, 145,3, 143,3, 140,4, 135,4, 134,0, 131,4, 128,3, 126,7, 126,5, 126,1, 124,7, 124,6, 124,4, 121,8, 116,8, 115,8, 114,3, 111,3, 59,7, 52,3, 19,3.

Получение 145

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)метанон (соединение 545)

В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) помещали безводный дегазированный триэтиламин (4,0 мл) и магнитную мешалку в атмосфере аргона. В сосуд добавляли соединение 495 (100 мг, 0,21 ммоль), Pd₂(dba)₃ (3,8 мг), трифенилфосфин (5,4 мг, 0,02 ммоль), CuI (1 мг) и этинилтриметилсилан (29 мкл, 0,21 ммоль), и реакционную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 90°C в течение 20 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-10:90) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

Пример 262

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 362)

Смесь соединения 545 (36 мг, 0,08 ммоль) и K₂CO₃ (17 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-20:80) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,4, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,3, 138,8, 135,2, 134,2, 133,5, 132,9, 131,5, 129,2, 124,3 (дд), 119,4, 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 82,9, 20,4.

Пример 263

Гидразид 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 363)

Смесь соединения 451 (100 мг, 0,25 ммоль) и гидразингидрат (0,12 мл, 2,5 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 2:98 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 167,8, 159,7 (д), 149,2, 141,9, 139,9, 135,7 (д), 135,4, 133,9, 131,7, 129,9, 128,9, 127,7, 127,5, 124,3 (д), 116,5 (д), 115,6, 112,3, 20,4.

Пример 264

Гидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 364)

Смесь соединения 423 (1,00 г, 2,4 ммоль) и гидразингидрат (1,17 мл, 24 ммоль) в метаноле (40 мл) перемешивали, нагревая с обратным холодильником, в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя MeOH/DCM (об.:об.=5:95-10:90) в качестве элюента, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,5, 167,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 139,7, 135,3, 133,7, 131,8, 129,9, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 20,4.

Пример 265

1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоил}-4-этил-3-тиосемикарбазид (соединение 365)

В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) помещали изотиоцианатоэтан (69 мкл, 0,79 ммоль), соединение 364 (300 мг, 0,72 ммоль), метанол (6 мл) и магнитную мешалку. Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 95°C в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ТГФ/петролейный эфир 2:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 181,3, 165,0, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 140,3, 139,4, 133,8, 133,8, 130,9, 129,9, 129,7, 127,7, 126,6 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 38,4, 19,6, 14,4.

Пример 266

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(5-этиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 366)

Смесь соединения 365 (122 мг, 0,24 ммоль) и POCl₃ (29 мкл, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) перемешивали при 95°C в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/насыщенный водный NaHCO₃. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,4, 168,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 154,7, 149,5, 139,9, 137,9, 133,8, 133,7, 131,9, 128,4, 126,5 (дд), 126,2, 125,7, 124,1 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 39,6, 19,5, 14,1.

Получение 146

3-[2-Хлор-4-2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензонитрил (соединение 546)

В колбу загружали соединение 538 (500 мг, 1,85 ммоль) в толуоле (10 мл), 1-бром-2,4-дифторбензол (0,25 мл, 2,22 ммоль), Cs₂CO₃ (841 мг, 2,59 ммоль), Pd(OAc)₂ (8 мг, 0,04 ммоль) и 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантен (32 мг, 0,056 ммоль). Колбу продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем медленно нагревали до 120°C. Реакционный сосуд перемешивали при 120°C в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем фильтровали через Decalite. Концентрирование в вакууме давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-33:67) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены.

Пример 267

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 367)

Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 358, используя соединение 546 (0,84 ммоль) в качестве нитрила. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,2, 171,9, 158,9 (дд), 155,8 (дд), 149,7, 140,3, 139,7, 134,0, 133,9, 132,2, 128,7, 126,6, 126,0, 124,0 (дд), 121,7, 114,8, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,6.

Пример 268

Этиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-оксопропионовой кислоты (соединение 368)

Раствор этоксикарбонилацетата калия (136 мг, 0,80 ммоль) в EtOAc (1,25 мл) охлаждали до 0°C в ледяной бане. К раствору добавляли триэтиламин (279 мкл, 2,0 ммоль) и безводный хлорид магния (91 мг, 0,96 ммоль), и смесь перемешивали при 35°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор соединения 439 (230 мг, 0,57 ммоль) в EtOAc (1 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0C и медленно добавляли водный HCl (1,5 мл, 12%). Водную фазу разделяли и промывали EtOAc (10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водным HCl (5 мл, 12%), водным NaHCO₃ (5 мл, 50%), водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл) и затем сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/петролейный эфир 2:3, затем диэтиловый эфир/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,2, 191,6, 167,3, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 144,2, 139,9, 135,4, 133,7, 133,6, 131,9, 130,5, 129,2, 128,7, 124,6 (д), 124,2 (дд), 116,2, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (т), 61,5, 46,0, 20,7, 14,1.

Пример 269

[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 369)

К суспензии соединения 115 (400 мг, 0,90 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли тионилхлорид (229 мкл, 3,15 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли охлажденный водный EtOAc. Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=5:95-40:60) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.

¹³C ЯМР (CDCl₃) 195,6, 164,0, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,9, 141,4, 139,5, 135,3, 133,7, 131,5, 130,2, 129,1, 128,9, 125,2, 124,3 (м), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 67,7, 54,9, 20,5.

Пример 270

3-{2-Хлор-4-[2-(3-этилуреидо)фениламино]бензоил}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 370)

К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли этилизоцианат (28 мкл, 0,35 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/MeOH (об.:об.=100:0-98:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) 194,6, 165,3, 155,0, 151,1, 139,6, 139,3, 136,3, 133,9, 133,8, 131,7, 130,8, 128,8, 128,1, 127,1, 126,2, 126,1, 125,3, 121,8, 120,2, 114,7, 111,4, 59,6, 42,1, 33,8, 19,5, 15,2.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I

где R₁ представляет собой галоген, С_1-4алкил, или С_1-4алкокси;
R₂ представляет собой водород, галоген;
R₃ представляет собой водород, или один или несколько галогенов;
R₄ представляет собой водород, галоген, R₈ или Y₁R₈;
Y₁ представляет собой -NR_a-;
R_a и R_b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или
С_1-4алкил;
R₈ представляет собой водород, C_1-10алкил;
R₇ представляет собой галоген, гидрокси, трифторметил, амино,
C_1-6гидроксиалкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино,
С_1-4алкоксикарбонил, -S(O)₂R, -COOH, -CONH₂, или -NR_aC(O)R’, где R и R’ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C_1-3алкил;
R₅ представляет собой -COOH, Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, С_1-6алкил-Y₂R₉, С_1-10алкил, или ненасыщенный С_3-8карбоциклил, указанный R₅ замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;
R₆ представляет собой водород;
при условии, что, когда R₅ представляет собой фенил или С_1-5алкил, указанный R₅ замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇ (за исключением трех фторов, когда R₈ или R₆ представляет собой метил),
при дальнейшем условии, что, когда R₅ представляет собой -СООН, Y₁ не может представлять собой -NR_a-;
и при дальнейшем условии, что, когда R₂ представляет собой водород, один из R₅ не может быть необязательно замещенным С_1-7алкилом или С_1-7алкокси;
Y₂ представляет собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, или -ОС(O)-;
R₉ представляет собой C_1-10алкилдиоксоланил, C_1-10алкилтиазолил, С_1-10алкилморфолинил, C_1-10алкил-диоксоимидазолинил, C_1-10алкил-оксопирролидинил, C_1-10алкилпиридинил, C_1-4алкилтетрагидрофуранил, насыщенный или ненасыщенный С_1-4алкил-С_5-6карбоциклил, C_1-10алкил, С_2-10алкенил, насыщенный или ненасыщенный С_3-8карбоциклил, морфолинил, тиофенил, пиперазинил, диоксогексагидропиримидинил, ненасыщенный С_5-6карбоциклил-С_1-10алкил или пиперазинил-С_1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;
при условии, что, когда Y₂ представляет собой -О- или -NR_a-, и R₉ представляет собой C_1-6алкил, указанный C_1-6алкил замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;
Y₃ представляет собой -O-, -S-, -S(O)₂-, -C(O)NR_a-, -С(O)-, или -С(O)O-;
R₁₀ представляет собой C_1-10алкил, С_2-10алкенил, или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R₂ представляет собой водород, нитро, бром, фтор или хлор.

4. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R₃ представляет собой водород, бром, фтор или хлор.

5. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R₃ представляет собой один заместитель.

6. Соединение по п.5, где R₃ находится в мета-положении относительно R₄ и в пара-положении относительно -NH, или где R₃ находится в мета-положении относительно R₄ и в орто-положении относительно -NH, или где R₃ находится в орто-положении относительно R₄ и в мета-положении относительно -NH.

7. Соединение по любому из пп.1 и 2, где один из R₃ или R₄ представляет собой фтор.

8. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R₈ представляет собой водород или С_1-4алкил.

9. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R₄ представляет собой С_1-4алкил, амино или галоген.

10. Соединение по п.9, где R₄ представляет собой метил, этил, амино, бром, фтор или хлор.

11. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R₇ представляет собой галоген, гидрокси, амино, -S(O)₂CH₃, трифторметил, С_1-4гидроксиалкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, C_1-4алкоксикарбонил, -СООН, или -CONH₂.

12. Соединение по п.11, где R₇ представляет собой метокси, этокси, гидрокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, -СООН, фтор, хлор, бром, -CONH₂, метилтио, -S(O)₂СН₃, трифторметил, или гидроксиметил.

13. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R₅ представляет собой Y₂R₉, С_1-4алкил-Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, С_1-4алкил, ненасыщенный С_5-6карбоциклил-Y₂R₉, -СООН.

14. Соединение по п.13, где R₅ представляет собой Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, фенил, метил-Y₂R₉ или -СООН, и R₆ представляет собой водород.

15. Соединение по п.1, где R₉ представляет собой морфолинил, пропилморфолинил, пиперазинил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, гексил, изопропил, диметилпропил, метилтетрагидрофуранил, метилпиридинил, циклогексил, пропилоксопирролидинил, бензил, метилциклогексил, пропилфенил, этилфенил, этилморфолинил, аллил, фенил, метилдиоксоимидазолидинил, диоксогексагидропиримидинил, метилфенил, этилфенил, метилдиоксоланил, метилтиазолил или тиофенил.

16. Соединение по п.1, где R₁₀ представляет собой метил, этил, или трет-бутил.

17. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R_a или R_b независимо представляют собой водород, метил, или этил.

18. Соединение по любому из пп.1 и 2, выбранное из группы, включающей
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение (107),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112),
3-[4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113),
3-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161),
(R)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162),
3-[4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166),
метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167),
N-[(2-карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169),
N-аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183),
3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186),
3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191),
3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192),
3-[2-хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248),
{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид
2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249),
2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260),
этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264),
этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266),
1-аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267),
1-бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270),
1-бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272),
метиловый эфир 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276),
бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277),
аллиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3′-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4′-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284),
N-{3′-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4′-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424).