Патент на изобретение №2396086

(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРАХЕАЛЬНОГО, БРОНХИАЛЬНОГО ИЛИ АЛЬВЕОЛЯРНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЛИ КРОВОХАРКАНЬЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается способов лечения трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения или кровохарканья. Сущность изобретения включает внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение субъекту фактора свертывания крови, который является активированным фактором VII. Преимущество изобретения заключается в применении фактора свертывания, действующего на более ранних стадиях коагуляционного каскада. 2 н. и 14 з.п. ф-лы.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке на патент испрашивается приоритет от даты предварительной заявки США 60/693969, поданной 24 июня 2005 г., предварительной заявки США 60/622977, поданной 28 октября 2004 г., и предварительной заявки США 60/608759, поданной 10 сентября 2004 г., каждая из которых приведена здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предоставляет способы остановки клинически значимого трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения или кровохарканья, включая, но не ограничиваясь ими, состояние стойкого или рецидивного кровотечения, состояния острого кровотечения и состояния хронического кровотечения. В способах по настоящему изобретению активированные факторы свертывания крови, то есть гемостатические агенты, за исключением тромбина или фибриногена, вводятся внутрибронхиально, внутритрахеально или в альвеолярное пространство с помощью введения через дыхательные пути. Эти способы эффективны в клинической медицине, особенно в реаниматологии или интенсивной терапии и терапии респираторных расстройств. Способы по настоящему изобретению также важны в областях гематологии, ревматологии, трансплантационной медицины, инфекционных заболеваний и онкологии.

Уровень техники изобретения

К предшествующим методам лечения бронхиального кровотечения или кровохарканья относятся хирургические и медикаментозные методы. Из числа хирургических методов, лечение локальных повреждений может иногда осуществляться с помощью эксцизии или каутеризации во время бронхоскопии, но это применимо только к ограниченному числу и виду повреждений. Из числа медикаментозных методов, самым обычным является системное применение тромбоцитов и/или факторов свертывания крови у пациентов, которые могут иметь врожденный или приобретенный дефицит этих компонентов, и/или системное применение ингибиторов механизмов фибринолиза (тромболизиса). К последним относятся транексамовая кислота, которая подавляет конверсию плазминогена в фибринолитический фермент плазмин, и апротинин, который инактивирует фибринолитические ферменты. Неудобство этих медикаментозных способов проявляется в том, что их эффект является часто неадекватным для остановки локального бронхиального или альвеолярного кровотечения, особенно если оно вызвано комбинацией одного или более локальных повреждений и генерализованного дефицита одного или более гемостатических механизмов, или является следствием повреждения альвеолярно-капиллярной мембраны, как первичного, неизвестной этиологии, так и вторичного, вследствие распознаваемого системного заболевания или состояния, такого как пересадка костного мозга, химиотерапия, системное аутоиммунное заболевание или инфекция. Подавление фибринолиза может остановить кровотечение только в том случае, если гемостатические механизмы являются адекватными для формирования кровяного сгустка. Бронхиальное или диффузное альвеолярное кровотечение, или кровохарканье обычно является неотложным медицинским состоянием, при котором требуется быстрая остановка кровотечения, и часто имеется недостаточно времени для точного выявления основных причин, и при котором лечение основного заболевания слишком запаздывает по сравнению с лечением острого опасного для жизни кровотечения. Вследствие этого медикаментозные средства для лечения часто назначаются эмпирически и без уверенности в их эффективности.

Различные способы введения через дыхательные пути субстанций, предназначенных для оказания терапевтического эффекта, либо локального, либо системного, или того и другого, были предметом как публикаций, так и заявок на патент. Например, в патенте США 3920845 раскрыты способы лечения аллергических заболеваний суточными дозами 2-нитроиндана-1,3-диона, вводимыми перорально, парентерально или с помощью вдыхания. Способы лечения воспаления, аллергических реакций и/или астмы с помощью ингаляций также раскрыты в патенте США 5980865, патенте США 6193957, патенте США 6497877, а в патенте США 2003/0195141 и патенте США 5690910 раскрыто внутрибронхиальное введение терапевтических агентов для лечения антигениндуцированной астмы. В патенте США 5427797 раскрыт способ введения окиси азота с помощью ингаляции для профилактики или лечения агрегации тромбоцитов. В патенте США 5096916 раскрыто применение с помощью ингаляций имидазолинового соединения, которое является вазодилататором и агентом, блокирующим альфа-адренорецепторы, для лечения симптомов хронического обструктивного заболевания легких. В патенте США 2004/0265238 раскрыта композиция для ингаляционного введения агента, снижающего гипертензию, для лечения легочной гипертензии.

Эти патенты предназначены для того, чтобы показать возможность доставки лекарства с помощью введения через дыхательные пути, и таким образом их основные положения приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Однако целью доставки применяемой субстации(й) с помощью введения через дыхательные пути в большинстве этих исследований не являлась остановка кровотечения из дыхательных путей.

Gong et al. (патент США 2005/0008580) раскрыл способ лечения гемофилии с помощью ингаляции аэрозоля фактора XI (FIX), имеющего определенные химические характеристики и размеры частиц, а также раскрыта возможность подобного пути введения фактора VIII (фактор VIII), несмотря на то, что это не является предметом какого-либо пункта формулы изобретения. Целью подобного введения FIX или фактора VIII является замена регулярного системного введения этих факторов при длительном лечении гемофилии, не остановка кровотечения из дыхательных путей. Тромбин в отдельности или тромбин вместе с фибриногеном вводился внутрибронхиально с помощью бронхоскопа для лечения локального кровотечения из бронхиального дерева (Kinoshita et al., 1982; Tsukamoto et al., 1989; de Gracia et al., 1995; Saito et al., 1998; Hosoda et al., 2001; de Gracia et al., 2003). Тем не менее эти результаты не имеют прогностического значения для других факторов коагуляции, которые действуют на более ранней стадии коагуляционного каскада. В процитированных публикациях тромбин и фибриноген применялись в качестве специфического хирургического “клея”, образующего фибрин, для лечения только тех локальных повреждений с кровотечением, которые доступны для бронхоскопа, но не кровотечений из более обширной области бронхоальвеолярного дерева. С другой стороны, общая инстилляция или ингаляция тромбина и фибриногена не оказалась успешной, вызывая риск обструкции дыхательных путей. Вследствие этого терапевтический интерес направлен на применение других факторов коагуляции, действующих на более ранней стадии коагуляционного каскада и, таким образом, поддающихся локальным регулирующим воздействиям для избежания нежелательного значительного депонирования фибринного клея в широких отделах дыхательных путей. Настоящее изобретение касается введения через дыхательные пути других активированных факторов коагуляции для лечения как диффузного, так и локального кровотечения из дыхательных путей.

Раскрытие изобретения

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу остановки острого или рецидивного, или хронического трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения или кровохарканья у субъекта, который включает внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение субъекту фактора свертывания крови, который не является тромбином или фибриногеном. Исходя из этого, изобретение относится к применению фактора свертывания крови, который не является тромбином или фибриногеном, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики острого, или рецидивного, или хронического трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения или кровохарканья у субъекта, которому указанное лекарственное средство вводится в дыхательные пути различными способами, включая внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение.

Преимуществом настоящего изобретения является уменьшение или устранение нежелательных побочных эффектов или недостаточных терапевтических эффектов системного применения тромботических и/или гемостатических агентов.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к внутритрахеальному, внутрибронхиальному или внутриальвеолярному введению субъекту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, включая и взрослых и детей, факторов свертывания крови, за исключением тромбина или фибриногена, предпочтительно активированного человеческого фактора VII и/или фактора XIII, для остановки кровотечения из трахеи, бронхов или альвеол, или кровохарканья.

Применяемый здесь термин “фактор свертывания крови за исключением тромбина или фибриногена” охватывает все подобные факторы за исключением тромбина или фибриногена, включая, но не ограничиваясь ими, фактор VII, фактор VIII, фактор IX, фактор V, фактор XI, фактор XIII и любую их комбинацию.

Применяемый здесь термин “фактор VII” охватывает полипептиды фактора VII в их нерасщепленной (зимоген) форме, а также те, которые были подвергнуты протеолитической обработке для получения их соответствующих биоактивных форм, которые могут быть обозначены как фактор VIIa. Как правило, фактор VII расщепляется между остатками 152 и 153, приводя к образованию фактора VIIa. Применяемый здесь применительно к фактору VIIa термин “вариант” включает, не ограничиваясь ими, полипептиды фактора VII, которые были либо химически модифицированы относительно человеческого фактора VIIa, и/или имеют одно или более изменений последовательности аминокислот относительно человеческого фактора VIIa. Подобные варианты могут проявлять свойства, отличные от человеческого фактора VIIa, включая устойчивость, связывание фосфолипидов, измененную специфическую активность и т.п. Вариант фактора VIIa включает полипептиды, которые проявляют по крайней мере приблизительно 10%, предпочтительно по крайней мере приблизительно 30%, более предпочтительно по крайней мере приблизительно 50% и наиболее предпочтительно по крайней мере приблизительно 70% от специфической биологической активности человеческого фактора VIIa. В целях изобретения биологическая активность фактора VIIa может быть определена количественно, с помощью определения способности препарата вызывать свертывание крови, применяя плазму с пониженным содержанием фактора VII и тромбопластин, как описано, например, в патенте США 5997864. В этом анализе биологическая активность выражается как уменьшение времени свертывания в сравнении с контрольным образцом и преобразуется в “единицы фактора VII” с помощью сравнения со смешанной стандартной человеческой сывороткой, содержащей 1 единицу активности фактора VII в мл. В альтернативном варианте биологическая активность фактора VIIa может быть определена количественно с помощью (i) измерения способности фактора VIIa или эквивалента фактора VIIa образовывать активированный фактор X в системе, содержащей тканевой фактор, встроенный в липидную мембрану, и фактор X. Неограниченные примеры вариантов фактора VIIa и определения их биологической активности были сформулированы в WO 2005074975, который приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме. К дальнейшим неограниченным примерам вариантов фактора VIIa относятся полипептиды, имеющие последовательности, по крайней мере, на 75% идентичные активированному человеческому фактору VII, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 85%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 90%, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 95%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 96%, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 98%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 99% человеческому фактору VIIa. Термины “фактор XIII” и “активированный фактор XIII” означают фактор свертывания крови XIII и его активированные формы, описанные в WO9315234, который приведен здесь в качестве ссылки в полном объеме. Для удобства активированные формы фактора XIII, фактор XIIIa’a и фактор XIIIa’a’ по-отдельности или вместе называются фактором XIIIa. Применяемый здесь применительно к фактору XIIIa термин “вариант” охватывает биологически активные формы фактора XIIIa, проявляющие, по крайней мере, приблизительно 10%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 30%, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 50% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 70% от специфической биологической активности человеческого фактора XIIIa в анализе, таком как описанный Dvilansky et al. (1970). К неограниченным примерам вариантов относятся полипептиды, имеющие последовательности, идентичные, по крайней мере, на 75% активированному человеческому фактору XIII, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 85%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 90%, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 95%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 96%, такие как последовательности, идентичные, по крайней мере, на 98%, например последовательности, идентичные, по крайней мере, на 99% активированному человеческому фактору XIII.

Кровотечение из дыхательных путей, включая трахею, бронхи или альвеолы, или состояния, охватываемые более общим термином кровохарканье, могут являться следствием острого заболевания, рецидивирующего заболевания или хронического заболевания и могут развиваться в результате повреждений дыхательных путей, вызванных травмой, воспалением, инфекцией или неоплазией, в результате врожденного или приобретенного расстройства системы свертывания крови или в результате комбинации вышеупомянутых возможных причин. Например, полагается, что способы настоящего изобретения будут, к примеру, эффективны в лечении диффузного альвеолярного кровотечения, включая кровотечение в результате поражения легкого ударной волной, и в лечении или профилактике хронического альвеолярного кровотечения, являющегося причиной развития легочного гемосидероза и последующей хронической легочной недостаточности.

В одном варианте осуществления субъект, лечение которого проводится, не является пациентом, страдающим от гемофилии. Применяемый здесь термин “внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение” охватывает все формы подобного введения в соответствии с чем, фактор коагуляции вводится в трахею, бронхи или альвеолы соответственно с помощью инстилляции раствора фактора, с помощью нанесения фактора в порошкообразной форме или с помощью обеспечения поступления фактора в значительную часть дыхательных путей посредством ингаляции фактора либо в форме аэрозоля, либо в форме распыленного раствора или порошка с добавлением стабилизаторов или других наполнителей или без них.

В другом варианте осуществления к внутритрахеальному, внутрибронхиальному или внутриальвеолярному введению не относится ингаляция продукта, но относится инстилляция или нанесение раствора фактора или порошка, содержащего фактор, в трахею или нижние дыхательные пути. К способам внутрибронхиального/альвеолярного введения относятся, но не ограничиваясь ими, бронхоальвеолярный лаваж (BAL), соответствующий способам, известным специалистам, с применением в качестве промывной жидкости физиологически приемлемой композиции, в которой растворен фактор или факторы свертывания крови, или фактически любая другая эффективная форма внутрибронхиального введения, включая применение распыленных порошков, содержащих фактор(ы) коагуляции или гемостатические агенты в сухой форме, с наполнителями или без них, или прямое нанесение фактора(ов) коагуляции, за исключением тромбина и фибриногена, в форме раствора или порошка во время бронхоскопии. К способам внутритрахеального введения относятся, но не ограничиваясь ими, промывание трахеи вслепую подобным раствором растворенного фактора(ов) свертывания крови, или ингаляция распыленных капелек жидкости, содержащих растворенный фактор(ы) коагуляции, полученных при помощи любого аппарата для распыления, подходящего для этой цели. К факторам свертывания крови, предназначенным для подобного введения, относится любой из факторов коагуляции, за исключением тромбина и фибриногена, предпочтительно фактор коагуляции, необходимый для локального легочного гемостаза, и наиболее предпочтительно активированный фактор VII (фактор VIIa), или его биологически активный вариант, или фактор свертывания крови, повышающий прочность тромба и его устойчивость к фибринолизу, такой как фактор XIII или фактор XIIIa или их биологически активный вариант. Факторы свертывания крови предпочтительно являются очищенными и/или концентрированными и могут быть изготовлены, например, из плазмы или с помощью технологии рекомбинантной ДНК, включая экспрессию в клеточной культуре или в трансгенных животных.

Лечение фактором свертывания крови, который не является фактором XIII или фактором XIIIa, может быть комбинировано с применением фактора XIII или фактора XIIIa, и необязательно также с применением антифибринолитических агентов. Фибринолитическая активность опосредуется связыванием плазминогена с фибрином, вместе с активатором плазминогена тканевого типа (t-PA), который вызывает активацию плазминогена в активный фермент плазмин, приводящий к разложению фибрина в тромбе и впоследствии вызывающий повторное кровотечение. Фактор XIIIa, тетрамерная трансглутаминаза, образованный из фактора XIII под действием тромбина, является важным медиатором устойчивости тромба к фибринолизу. Фактор XIIIa повышает устойчивость тромба с помощью перекрестного связывания фибрина и, таким образом, препятствует фибринолизу, опосредованному локальной активностью плазмина. Введение фактора XIIIa или фактора XIII, который затем активируется в организме с помощью тромбина, повышает устойчивость уже сформированного тромба к механической, протеолитической и фибринолитической активности.

Здесь демонстрируется введение факторов коагуляции внутрибронхиальным способом для лечения бронхиального кровотечения и кровохарканья в соответствии с настоящим изобретением, для возможности остановки бронхиального кровотечения, которое оказалось резистентным к предыдущим попыткам лечения с помощью внутривенного введения тех же факторов коагуляции. К альтернативным способам введения относятся внутритрахеальное введение и внутриальвеолярное введение для остановки внутритрахеального кровотечения или альвеолярного кровотечения, возникающего в результате острых, рецидивных или хронических заболеваний.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает значительное улучшение способов лечения трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения. Кроме того, предполагается, что внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение факторов коагуляции позволит избежать потенциальных нежелательных тромботических эффектов системного введения факторов коагуляции, таких как рекомбинантный человеческий активированный фактор VII (rhFVIIa), внутривенное применение которого потенциально связано со значительной вероятностью развития тромбоза.

К предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения относится локальное внутрибронхиальное введение людям, являющимся пациентами, страдающими хроническим бронхиальным кровотечением или кровохарканьем, rhFVIIa с помощью бронхоальвеолярного лаважа с промывной жидкостью (например, 50 мл изотонического раствора), в которой была растворена подходящая доза (например, по крайней мере 4,8 мг) rhFVIIa, в случае необходимости с добавлением подходящей дозы (например, 625 Ед) человеческого фактора свертывания крови XIII, растворенного в той же жидкости. Это введение необязательно повторяется с интервалами, зависящими от рецидивирования бронхиального кровотечения и составляющими в некоторых вариантах осуществления как минимум один день или максимум 11 дней или более при успешном лечении. В качестве дополнительного или комбинированного способа лечения те же факторы коагуляции могут вводиться внутривенно, предпочтительно в тех же или подобных дозах, подобным образом могут вводиться антифибринолитические агенты апротинин и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), а также внутрибронхиально с помощью небулайзера могут вводиться антифибринолитические агенты транексамовая кислота или эпсилон-аминокапроновая кислота.

Фармацевтические композиции или композиции для применения в настоящем изобретении содержат препарат фактора VIIa в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, предпочтительно водным носителем или растворителем, предпочтительно растворенным в нем. Могут применяться различные водные носители, такие как 0,9% солевой раствор, забуференный солевой раствор, физиологически совместимый буфер и т.п. Композиции могут стерилизоваться с помощью обычных методов, известных специалистам. Образующиеся в результате водные растворы могут быть разлиты в емкости для введения или профильтрованы в стерильных условиях и высушены сублимацией, с образованием высушенного сублимацией препарата, который перед введением растворяется в стерильном водном растворе.

Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные субстанции или присадки, к которым относятся, не ограничиваясь ими, регулирующие pH и буферные агенты и/или агенты, регулирующие изотоничность, такие как, например, ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и т.д.

Объектом настоящего изобретения и его предпочтительного варианта осуществления является дополнительное введение человеческого фактора XIII или фактора XIIIa, например изготовленного из плазмы или с помощью технологии рекомбинантной ДНК, включающей экспрессию в клеточной культуре или в трансгенных животных, в качестве дополнительной терапии для стабилизации тромба, уже сформированного в результате воздействия фактора VIIa, который локально наносился в легких. В отношении этой вспомогательной терапии, фактор XIII или фактор XIIIa может наноситься локально с помощью определенных выше внутритрахеального, внутрибронхиального или внутриальвеолярного способов, или может вводиться системно. Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения предоставлен следующий неограничивающий пример.

Пример

44-летнему мужчине с хроническим лимфолейкозом была произведена трансплантация аллогеннных стволовых клеток без миелоаблации, которая осложнилась тяжелой реакцией “трансплантат против хозяина”, требующей применения иммуносупрессивных препаратов в высоких дозах. У пациента развилась системная цитомегаловирусная инфекция, лечение которой проводилось цидофиром, что явилось причиной развития почечной недостаточности, потребовавшей проведения гемодиализа. Затем у пациента развилась тромбоцитопения, потребовавшая ежедневного переливания тромбоцитов, и впоследствии развились клинические симптомы бактериального сепсиса и сердечно-легочной недостаточности, которые привели к его госпитализации в отделение интенсивной терапии. На данном этапе количество тромбоцитов составляло 45×10⁹/мл, активированное частичное тромбопластиновое время удлинилось до 57 секунд, а протромбиновый индекс и фибриноген сыворотки были нормальными. Ему проводилось лечение антибиотиками, инотропными агентами и проводилась искусственная вентиляция легких, что стабилизировало его состояние в течение следующей недели. Затем у него развилось бронхиальное кровотечение, что было установлено по появлению свежей крови в эндотрахеальной трубке и увеличению потребности в кислороде. Заместительное введение тромбоцитов вызвало повышение низкого числа тромбоцитов от 10×10⁹/мл до 128×10⁹/мл без остановки кровотечения, которое усилилось, несмотря на внутривенное введение апротинина и ингаляции транексамовой кислоты. В течение последующих пяти недель внутривенное введение rhFVIIa в дозах 2,4-9,6 мг в отдельности или в комбинации с максимальными дозами апротинина, транексамовой кислоты и десмопрессина было неэффективным в остановке хронического бронхиального кровотечения, несмотря на то, что число тромбоцитов поддерживалось на уровне более 50×10⁹/мл и статус коагуляции был нормальным, кроме неустойчивого незначительного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени. На данном этапе лечение было изменено согласно настоящему изобретению, и с помощью бронхоальвеолярного лаважа непосредственно в бронхиальное дерево вводился rhFVIIa в дозе 4 мг с добавлением внутривенного введения той же дозы rhFVIIa. Это впервые вызвало остановку бронхиального кровотечения, эффект продолжался в течение 36 часов. В течение последующих 40 дней то же лечение повторялось девять раз в отдельности или в комбинации с внутривенным введением апротинина, в каждом случае вызывая остановку кровотечения на период от 24 до 48 часов. Статус гемокоагуляции не изменялся, а данные тромбоэластографии свидетельствовали о нормальном развитии тромба и прочности тромба, без показаний об усилении фибринолиза в периферической крови. На этом этапе к лечению с помощью внутрибронхиального и внутривенного введения rhFVIIa было добавлено внутрибронхиальное введение фактора XIII в дозе 625 Ед с помощью бронхоальвеолярного лаважа, также дополненное внутривенным введением той же дозы фактора XIII. Это вызывало остановку бронхиального кровотечения на 11 дней и уменьшало повышенную потребность в кислороде. Рецидивное кровотечение было остановлено в течение последующих 7 дней с помощью повторения этого лечения, и после этого у пациента поддерживалось отсутствие кровотечения с помощью еженедельного внутривенного введения фактора XIII.

Источники информации

Патентные документы США

Kinoshita M, Shiraki R, Wagai F, Watanabe H, Kitamura S (1982) Thrombin instillation therapy through the fiberoptic bronchoscope in cases of hemoptysis (in Japanese). Nihon 5 Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 20:251-254.

Tsukamoto T, Sasaki H, Nakamura H (1989) Treatment of hemoptysis patients by thrombin and fibrinogen-thrombin infusion therapy using a fiberoptic bronchoscope. Chest 96:473-476.

de Gracia J, Mayordomo C, Catalan E, Vendrell M, Marti S, Bravo С (1995) The use of fibrinogen-thrombin via endoscope in the treatment of massive hemoptysis (in Spanish). Arch Bronconeumol 31:227-232.

Saito Y, Mikami M, Nakamura S, Hashimoto N, Abe Y, Baba M, Takizawa J, Kawakami M, Kamei К (1998) Pulmonary pseudallescheriasis in a patient with diabetes mellitus and alcoholic liver cirrhosis (in Japanese). Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 36:498-502.

Hosoda H, Ooi K, Tsukahara T, Inaki E, Kataoka Y, Chin 20 S, Sunamori M (2001) Frequent fiberscopic bronchial lavage for a case of bilateral severe pulmonary contusion with flail chest (in Japanese). Kyobu Geka 54:352-354.

de Gracia J, de la Rosa D, Catalan E, Alvarez A, Bravo C, Morell F (2003) Use of endoscopic fibrinogen-thrombin in 25 the treatment of severe hemoptysis. Respir Med 97:790-795.

Dvilansky A, Britten AF, Loewy AG (1970) Factor XIII assay by an isotope method. I. Factor XIII (transamidase) in plasma, serum, leucocytes, erythrocytes and platelets and evaluation of screening tests of clot solubility. Br J 30 Haematol 18:399-410.

Формула изобретения

1. Применение фактора свертывания крови, который является активированным фактором VII или его вариантом, для производства лекарственного средства для применения в лечении или профилактике острого или рецидивирующего или хронического трахеального, бронхиального или альвеолярного кровотечения или кровохарканья у субъекта с помощью введения через дыхательные пути, включая внутритрахеальное, внутрибронхиальное или внутриальвеолярное введение.

2. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для введения раствора фактора с помощью бронхоальвеолярного лаважа.

3. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для введения с помощью промывания трахеи вслепую раствором фактора.

4. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для введения с помощью ингаляции распыленного раствора фактора.

5. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для введения с помощью ингаляции фактора в форме распыленного порошка.

6. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для введения с помощью непосредственного нанесения фактора во время бронхоскопии.

7. Применение по п.1, в котором фактор свертывания крови является фактором, повышающим прочность и устойчивость тромба к фибринолизу.

8. Применение по п.7, в котором фактор свертывания крови XIII или активированный фактор XIII используется в дополнение к активированному фактору VII или его варианту.

9. Применение по п.1, в котором субъект является млекопитающим.

10. Применение по п.9, в котором млекопитающее является человеком, которому проводится лечение человеческим фактором свертывания крови.

11. Применение по п.10, в котором человек является ребенком в возрасте моложе 12 лет.

12. Применение по п.10, в котором человек является взрослым в возрасте старше 12 лет.

13. Применение по п.1, в котором лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с фактором XIII или активированным фактором XIII в качестве дополнительной терапии.

14. Применение по п.13, в котором фактор XIII или активированный фактор XIII вводится системно в качестве вспомогательной терапии.

15. Применение по п.13, в котором фактор XIII или активированный фактор XIII вводится внутритрахеально, внутрибронхиально или внутриальвеолярно в качестве вспомогательной терапии.

16. Композиция для внутритрахеального, внутрибронхиального или внутриальвеолярного введения, содержащая фактор свертывания крови, который является активированным фактором VII или его вариантом, для применения в качестве лекарственного средства.