|
|
(21), (22) Заявка: 2007110946/04, 26.08.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
26.08.2005
(30) Конвенционный приоритет:
27.08.2004 GB 0419160.7
(43) Дата публикации заявки: 10.10.2008
(46) Опубликовано: 27.07.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 03078404 А1, 25.09.2003. WO 2004080980 А1, 23.09.2004.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
27.03.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2005/009255 20050826
(87) Публикация PCT:
WO 2006/021457 20060302
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. 11
|
(72) Автор(ы):
КАВАХАРА Эйджи (JP),
МИЯКИ Такахиро (JP),
РЁЗЕЛЬ Иоганнес (CH)
(73) Патентообладатель(и):
НОВАРТИС АГ (CH)
|
(54) ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK) формулы (I)
где R0 означает водород; R1 означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (С1-С7)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С1-С7)алкилом, пиперазинилом, (С1-С7)алкилпиперазинилом; R2 и R3 образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С1-С7)алкилом и/или оксогруппой; R4 означает водород; R5 означает галоид; R6 означает водород; R7 означает водород; R8 означает водород; галоид, (С1-С7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С1-С7)алкилом; (С1-С7)алкокси(С1-С7)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С1-С7)алкила, моно- или ди(С1-С7)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С1-С7)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С1-С7)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С1-С7)алкилом; R9 означает водород; R10 означает водород, галоид или (С1-С7)алкокси; или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и применению соединения формулы (I). 4 н. и 3 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                    
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где R0 означает водород;
R1 означает насыщенный 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, который может быть замещен пиперидинилом, (C1-С7)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С1-С7)алкилом, пиперазинилом, (C1-С7)алкилпиперазинилом;
R2 и R3 образуют вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, 5-или 6-членный гетероцикл, включающий один гетероатом, выбранный из атома азота, который является замещенным (С1-С7)алкилом и/или оксогруппой;
R4 означает водород;
R5 означает галоид;
R6 означает водород;
R7 означает водород;
R8 означает водород; галоид, (С1-С7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С1-С7)алкилом; (С1-С7)алкокси(С1-С7)алкокси; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один, два гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и является незамещенным или замещенным заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С1-С7)алкила, моно- или ди(С1-С7)алкиламино, 6-членного гетероцикла, включающего один или два кольцевых атомов азота, незамещенных или замещенных (С1-С7)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл(С1-С7)алкокси, включающий один кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (C1-С7)алкилом;
R9 означает водород;
R10 означает водород, галоид или (С1-С7)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1,
где R0 означает водород;
R1 означает пиперидинил, пиперазинил или пиразинооксазинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным пиперидинилом, (C1-С7)алкилпиперидинилом, гидрокси, (С1-С7)алкилом, пиперазинилом, (С1-С7)алкилпиперазинилом;
R2 и R3 вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С1-С7)алкилом и/или оксогруппой;
R4 означает водород;
R5 означает галоид;
R6 означает водород;
R7 означает водород;
R8 означает водород; (С1-С7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (C1-С7)алкилом; (С1-С7)алкокси(С1-С7)алкокси; пиперазинил(С1-С7)алкокси; морфолино; пиперидинил; бипиперидинил; пирролидинил; пиперазинилпиперидинил; где пиперазинил(С1-С7)алкокси, морфолино, пиперидинил, бипиперидинил, пирролидинил, пиперазинилпиперидинил являются незамещенными или замещенными заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С1-С7)алкила, моно-или ди(С1-С7)алкиламино;
R9 означает водород;
R10 означает водород, галоид или (С1-С7)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы (I) по п.1,
где R0 означает водород;
R1 означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, (С1-С7)алкилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, (С1-С7)алкилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R2 и R3 вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают индолил или изохинолинил, которые являются замещенными (С1-С7)алкилом и оксогруппой;
R4 означает водород;
R5 означает галоид;
R6 означает водород;
R7 означает водород;
R8 означает водород; (С1-С7)алкокси; (С1-С7)алкилкарбамоил незамещенный; (C1-С7)алкокси(С1-С7)алкокси; (С1-С7)алкилпиперазинил(С1-С7)алкокси; морфолино; гидроксипиперидинил; (С1-С7)алкилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; ди(С1-С7)алкиламинопирролидинил;
R9 означает водород;
R10 означает водород, галоид или (С1-С7)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение формулы (I) по п.1,
где R0 означает водород;
R1 означает гидроксипиперидинил, пиперидинилпиперидинил, пиперазинил, метилпиперазинил, изопропилпиперазинил, пиперазинилпиперидинил, метилпиперазинилпиперидинил или пиразинооксазинил;
R2 и R3 вместе с углеродом и азотом, с которыми они соединены, означают метилизоиндолон или метилизохинолинон;
R4 означает водород;
R5 означает хлор;
R6 означает водород;
R7 означает водород;
R8 означает водород; метокси; незамещенный метилкарбамоил; метоксиэтокси; метилпиперазинилэтокси; морфолино; гидроксипиперидинил; метилпиперазинилпиперидинил; бипиперидинил; диметиламинопирролидинил;
R9 означает водород;
R10 означает водород, фтор или метокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ получения соединения формулы (I) согласно любому из пп.1-4, включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где R0, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют такие значения, как определено в п.1, и Y означает уходящую группу, с соединением формулы (III)
 ,
где R7, R8, R9 и R10 имеют такие значения, как определено в п.1;
и при необходимости превращение соединения формулы (I), где заместители имеют значения, как определено в п.1, в другое соединение формулы (I), как определено в п.1;
и выделение полученного соединения формулы (I) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли,
и, если необходимо, превращение полученного соединения формулы (I), полученного в свободной форме, в требуемую фармацевтически приемлемую соль или полученной фармацевтически приемлемой соли в свободную форму.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK), включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, которое отвечает на ингибирование киназы фокальных контактов (FAK) и/или киназы клеток анапластической лимфомы (ALK).
РИСУНКИ
|
|
