Патент на изобретение №2395488
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЕС-ГЛАУЦИНА
(57) Реферат:
Изобретение относится к улучшенному способу получению фармацевтически приемлемых солей 1-[2-(N-метиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена (дес-глауцина) формулы I
Способ заключается в том, что фармацевтически приемлемую соль глауцина вводят во взаимодействие с водой при температуре 200-300°С в герметических условиях (среда субкритической воды). Возможное соотношение соли глауцина и воды (мас. частей) составляет 1:1-1000, преимущественно 1:10-150. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способам получения фенантреновых алкалоидов, а именно, к получению фармацевтически приемлемых солей (хлоридов, бромидов, фосфатов, цитратов и др.) 1-[2-(N-метиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена, то есть солей дес-глауцина (secoglaucine), формулы I
проявляющего противокашлевую активность. Известен способ получения бензил дес-глауцина, из болдина, действием на него хлористым бензилом в среде ДМФА (патент США Недостатком способа является длительность процесса и необходимость использования органического растворителя и катализатора. Наиболее близким по выполнению является способ получения трифторацетильного производного дес-глауцина (I) 1-[2-(N-метил-N-трифторацетиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена, (J.L.Castro et al., J.Org.Chem., 1987, 52, 3579-3584), действием на глауцин ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине в атмосфере аргона. Последующим гидролизом может быть получен дес-глауцин. Недостатком способа является необходимость использования высокотоксичных реагентов, инертной атмосферы и сложного оборудования. Техническим результатом является упрощение процесса за счет отсутствия необходимости использования токсичных органических реагентов, инертной атмосферы и сложного оборудования. Технический результат достигается тем, что глауцин изомеризуют водой в герметических условиях при температуре 200-300°С, то есть в субкритической воде (при температуре выше 100°С). Компоненты могут быть взяты в соотношении соответственно 1:1-1000 частей, предпочтительно 1:10-150 частей
Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как не известно проведение изомеризации, в том числе превращение глауцина в дес-глауцин (изомерную форму), в среде субкритической воды. Ниже приведен пример получения гидрохлорида дес-глауцина (secoglaucine). Пример. Раствор 0,3 г (0,001 моля) гидрохлорида глауцина в 6 мл (0,33 моля) воды нагревают в реакторе объемом 10 см3 в течение 2 часов при температуре 250°С. Теплый раствор отфильтровывают от механических примесей. Образовавшийся после охлаждения кристаллический осадок отфильтровывают и промывают. Выход зеленых кристаллов составляет 53% (0,16 г). Т.пл. 136-137°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, ИК-спектр, см-1: 1150, 1590, 1600. Найдено, %: С 77,10, Н 5,79. Брутто-формула C21H26O4N. Вычислено, %: С 76,98, H 6,1 Аналогичные результаты получают при использовании соотношений глауцин:вода 1:1, 1:10, 1:150, 1:1000 частей и температуре 200°С и 300°С.
Формула изобретения
1. Способ получения фармацевтически приемлемых солей 1-[2-(N-метиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена (дес-глауцина) формулы I 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль глауцина вводят во взаимодействие с водой в соотношении частей соответствующих компонентов 1:1-1000. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль глауцина вводят во взаимодействие с водой в соотношении частей соответствующих компонентов 1:10-150.
|
||||||||||||||||||||||||||
Partialsynthetische Aristolochiasauren und ihre Homologen, II.Mitt.:3,4,6,7-tetramethoxy-10-nitrophenanthren-1-carbonsauer “Monatsheftefur Chemie, v.106, no.5, s.1185-1190. SpringerLink 17.09.2009: А.З.Турмухамбетов и др. “Синтез и антимикробная активность четвертичных солей алкалоида глауцина “Химико-фармацевтический журнал, 2009, т.43, N5.
5594033, С07С 213/02, 1997 г.).
, м.д.): 3,53 (м., 4Н, 2СН2), 3,82 (с, 12Н, 6OСН3), 4,80 (д, 3Н, 3СН2), 6,80-7,30 (6Н, аром). 9,53 (кв., 2Н, NH2)