Патент на изобретение №2393754

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом. Проводят реакцию расширения зрачка с использованием 2,5% раствора ирифрина при нормогликемии и гипергликемии при градиенте гликемии не менее 7-8 ммоль/л на фоне одинакового АД и ВГД. Определяют величину разницы амплитуд зрачка в мм. При разнице 0,91 мм и более при сахарном диабете 1 типа и 0,54 мм и более при СД II типа через 35 минут после закапывания ирифрина прогнозируют развитие диабетической ретинопатии. Способ позволяет расширить арсенал средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом при применении простого, неинвазивного, доступного широкому применению способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения осложнений.

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом.

Известны разные способы прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР).

Известен способ, включающий исследование индуцированной хемолюминесценции слезной жидкости и световой чувствительности макулы с помощью фотостресс-теста (RU 2292549, 2007.01.27). Исследование состоит из двух тестов, включает исследование слезы, при котором требуется дополнительное оборудование для изучения хемолюминесценции, вторая часть – агрессивное исследование с помощью фотостресса макулярной зоны.

Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий проведение биохимических исследований, а именно одновременное определение в крови нитритов и в слезной жидкости холестерина, СОД, каталазы (RU 2005112169, 2006.10.27). Данный способ предполагает забор крови из вены и специальный забор слезы. Таким образом, способ является инвазивным, включает использование специальных реактивов, дополнительных обученных специалистов-лаборантов и, в силу этих причин, недоступен для широкого применения.

Известен способ прогнозирования развития ранних стадий ДР путем определения коагуляционной активности и концентрации глюкозы в слезной жидкости (Гаврилова Н.А. и др. Коагуляционная активность слезной жидкости и концентрация в ней глюкозы как критерий диагностики и прогноза развития ранних стадий диабетической ретинопатии. Вестник офтальмологии. 2003, 119, 6, с.27-29). Способ включает обеспечение забора слезы обученными специалистами и ее химический анализ, что доступно не всем лечебным учреждениям.

2. – с.25-28).

Известен способ прогнозирования диабетической ретинопатии, включающий определение наличия полиморфизма на участке сигнального пептида препроNPY человека, причем упомянутый полиморфизм заключается в замене лейцина на пролин в 7-ом положении в составе гена препропоследовательности нейропептида Y, данный полиморфизм является индикатором повышенного риска развития ДР. При данном способе используется животная модель, дорогостоящие генные технологии, главным недостатком является дороговизна и недоступность для широкого применения (RU 2238107, 2004.10.20).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования ДР путем исследования суммарной слезопродукции слезной жидкости (ССП) по Ширмеру у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом, при этом ССП в пределах 14 мм и ниже на обоих глазах или при разнице между двумя глазами более 7 мм является критерием развития или прогрессирования ДР (RU 2279866, 2006.07.20). Тест простой, легко повторяемый, но данный тест не учитывает проявления вегетативной дисфункции, имеющиеся у больных с диабетом, при учете которых разница показателей могла быть более существенной. А также данный тест не учитывает часто встречаемого в настоящее время проявлений «сухого глаза», развивающегося на фоне приема многих медикаментозных средств или временного изменения экологической обстановки мегаполиса, и в силу этого измененная слезопродукция может искажать результаты обследования и привести к их неправильной оценке.

2. – с.44-47).

7. – с.429-432).

5. – с.27-29).

Однако способов прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом по реакции расширения зрачка при применении ирифрина нами в доступной литературе не обнаружено.

Раскрытие изобретения.

Задачей изобретения является разработка простого, эффективного и доступного для широкого применения в практике способа прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является

расширение арсенала средств для прогнозирования развития диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом с помощью применения простого, неинвазивного, экономичного способа обследования для адекватного наблюдения за пациентами с целью своевременного лечения возможных осложнений.

Технический результат достигается за счет оценки зрачковых реакций расширения зрачка под действием ирифрина 2,5% при разных уровнях гликемии с градиентом не менее 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.

При исследовании применяется авторефкератометр, являющийся базовым прибором поликлинической службы или глазного стационара. Медикаментозное обеспечение данной зрачковой реакции доступное – фенилэфрин (торговое название «ирифрин») 2,5%. Уровень гликемии оценивается с помощью глюкометра, то есть техническое обеспечение предлагаемого способа является простым и не требует использования дорогостоящих аппаратуры и медикаментозных средств.

Нами были проведены предварительные исследования зрачковых реакций под действием ирифрина в 2-х группах больных (имеющих и не имеющих диабетическую ретинопатию), причем исследования в обеих группах проведены при разных уровнях гликемии у каждого пациента. Ирифрин обладает стимулирующим симпатомиметическим действием (на -адренорецепторы постсинаптической мембраны), вызывая сокращение дилататора, тем самым расширяя зрачок.

Было обнаружено наличие разных амплитуд зрачка при разных уровнях гликемии у одних и тех же пациентов при исследовании реакции зрачка под влиянием ирифрина (следовательно, вегетативной дисфункции зрачка), что подтверждает нарушения сокращения дилататора (гладко-мышечного образования радужки). Учитывая общность иннервации всех гладких мышц глаза, а также мышц сосудов глаза, можно предположить наличие дисфункции сосудодвигательных мышц в ответ на градиент гликемии. Было найдено уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипершикемии, что говорит о меньшем сокращении дилататора, следовательно, о меньшем сокращении сосудодвигательных мышц глаза, т.е. о расширении сосудов глазного яблока при гипергликемии (в отличие от нормогликемии), что выявлено только у пациентов, страдающих диабетической ретинопатией и не обнаружено у пациентов без ДР.

Эти данные послужили основой для исследований по возможности использования зрачковых реакций для прогнозирования диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом.

Наши исследования показали, что наличаие или отсутствие изменений амплитуды расширения зрачка в ответ на гипергликемию в разных группах больных с диабетом может служить способом прогнозирования развития микрососудистых осложнений при данном заболевании (Сдобникова С.В., Гупало О.Д., Дорохина Н.Ю. Влияние степени гликемии на зрачковые реакции при сахарном диабете. Тезисы в сборнике научных статей VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения-2008», с.7 274).

Проведено клиническое исследование зрачковых реакций под действием ирифрина 2,5% у пациентов с сахарным диабетом I и II типов при разном уровне сахара крови. Обследовано 111 пациентов (209 глаз), которые были разделены на 2 основные группы: 1) пациенты с СД I типа; 2) с СД II типа. Каждая группа в зависимости от наличия или отсутствия ретинопатии была разделена на две подгруппы.

В ходе обследования в условиях нормогликемии и гипергликемии пациентам измеряли исходную величину зрачка в мм при стандартной освещенности (ширина зрачка), закапывали ирифрин 2,5%, через 35 минут повторно измеряли величину зрачка в мм. Время существенно, чтобы: 1) соблюдать одинаковый принцип обследования всех пациентов; 2) через 45 минут или час зрачок достигает другой величины и, соответственно, будет другая разница амплитуд. Мы ограничиваем время исследования, так как на пике гипергликемии время проведения импульса по нервной ткани страдает именно диабетической ретинопатии (ДР) и диабетической нейропатии (ДН), и не наблюдается у диабетиков без ДР и ДН. При расчетах высчитывали амплитуду горизонтального диаметра зрачка в мм (амплитуда – мм) – разницу между исходным диаметром и диаметром зрачка под действием ирифрина 2,5% – на разных уровнях гликемии.

В результате исследования реакции зрачка под действием ирифрина 2,5% выявлена однотипность расширения зрачка у пациентов обоих типов диабета с наличием диабетической ретинопатии – в условиях гипергликемии зрачок в темноте расширяется меньше, чем у тех же пациентов в условиях нормогликемии.

В результате проведения реакции расширения зрачка под действием ирифрина 2,5% выявлено достоверное снижение амплитуды горизонтального диаметра зрачка у пациентов с наличием диабетической ретинопатии при значительном увеличении уровня гликемии как при сахарном диабете 1 типа, так и при сахарном диабете II типа.

2. – с 44-47), можно утверждать, что при гипергликемии наблюдается уменьшение симпатического ответа дилататора при реакции расширения зрачка под действием ирифрина.

Неизменность амплитуды расширения зрачка под действием ирифрина у пациентов без ДР как при нормогликемии, так и при гипергликемии свидетельствует о сохранении симпатического тонуса в этой группе больных (отсутствие симпатической дисфункции зрачка на разных уровнях сахара крови).

В итоге полученные данные показали, что у пациентов с СД I типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,91 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови. У пациентов с СД II типа с наличием диабетической ретинопатии выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,54 мм и более при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня гликемии.

У пациентов с СД I типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л уменьшилась на 0,07 мм. У пациентов с СД II типа без диабетической ретинопатии амплитуда расширения зрачка при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л уменьшилась на 0,19 мм.

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует, что зрачковая реакция на расширение зрачка ирифрином 2,5% может служить тестом для прогнозирования развития диабетической ретинопатии при изменении уровня гликемии в пределах 7-8 ммоль/л у пациентов с сахарным диабетом.

Осуществление изобретения.

Способ осуществляется следующим образом.

1. Тест: измеряют исходную ширину зрачка при нормогликемии с использованием авторефкератометра. Закапывают 2.5% раствор ирифрина. Через 35 минут после закапывания повторно измеряют ширину зрачка. Вычисляют амплитуду расширения зрачка в мм (отнимают от диаметра зрачка в мидриазе исходный диаметр зрачка).

2. Аналогичное исследование проводят при естественной гипергликемии (в пределах 1-1,5 часов после еды у тех пациентов, у которых уровень выявленного сахара крови превышает на 7-8 ммоль/л от уровня нормогликемии при первом исследовании) с вычислением амплитуды расширения зрачка. Условием проведения теста является наличие одинаковым цифр офтальмотонуса и АД при двух исследованиях – нормогликемии и гипергликемии, а также отсутствие ранее перенесенных воспалительных заболеваний радужки, травматической деформации зрачка, артифакии, глаукомы, аномалий рефракции, приема пациентом b-блокаторов и адреномиметиков, что с очевидностью может внести ошибку в полученные данные.

3. Сравнивают амплитуды расширения зрачка при нормогликемии и названных показателях гипергликемии в абсолютных значениях.

Исследование можно проводить и в другой последовательности – сначала при гипергликемии (когда пациенты поступают на стационарное лечение, уровни сахара крови часто бывают декомпенсированными), а затем, по мере подбора эндокринологом сахароснижающей терапии, можно провести исследование при нормогликемии, неизменным условием остается наличие градиента гликемии при двух исследованиях не менее 7-8 ммоль/л, одинаковые уровни АД и ВГД.

Тест считают положительным, если:

1) у пациентов с СД I типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,91 мм и более через 35 минут после закапывания раствора ирифрина 2,5% при повышении уровня гликемии не менее чем на 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови;

2) у пациентов с СД II типа выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка на 0,54 мм и более через 35 минут после закапывания раствора ирифрина 2,5% при повышении уровня гликемии не менее 7-8 ммоль/л от исходного уровня сахара крови.

Пример 1 (СД II типа без ДР)

Пациент Т.А., 55 лет, длительность заболевания 10 лет. Диагноз: Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта. При гликемии 7,4 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 7,5 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. При гипергликемии 18,6 ммоль/л (разница гликемии 11,2 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,1 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 5,6 мм, амплитуда расширения зрачка 0,5 мм. Разница амплитуд зрачка 2,0-0,5 мм =1,5 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.

В динамике через 1 год 10 месяцев у пациента действительно появились признаки непролиферативной диабетической ретинопатии, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.

Пример 2 (СД II типа без ДР)

Больной Ф.И., 53 лет, длительность заболевания 8 лет. Диагноз:

Сахарный диабет II типа, средней тяжести. Гипертонический ангиосклероз сетчатки, начальная возрастная катаракта.

При нормогликемии 5,6 ммоль/л исходный диаметр зрачка 4,9 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 6,9 мм, амплитуда расширения зрачка 2,0 мм. При гипергликемии 13,4 ммоль/л (разница гликемии 7,8 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 4,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 6,2 мм, амплитуда расширения зрачка 1,7 мм. Разница амплитуд зрачка 2,0-1,7 мм =0,3 мм, что не указывает на возможное появление ДР.

При наблюдении через 3,0 года у пациента изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.

Пример 3 (СД I типа без ДР).

Больной Е.А., 47 лет, длительность заболевания 15 лет. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.

При нормогликемии 3,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 2,5 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 6,5 мм, амплитуда расширения зрачка 4,0 мм. При гипергликемии 16,7 ммоль/л (разница гликемии 13,2 ммоль) исходный диаметр зрачка 2,8 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 5,3 мм, амплитуда расширения зрачка 2,5 мм. Разница амплитуд зрачка 4,0-2,5 мм =1,5 мм, что больше пограничной величины и позволяет прогнозировать развитие ДР.

В динамике через 2,3 года у пациента обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатия, что подтверждает прогностическую значимость предложенного способа.

Пример 4 (СД I типа без ДР).

Больная Б.И., 49 лет, длительность заболевания 33 года. Диагноз: Сахарный диабет I типа, средней тяжести. Диабетическая периферическая полинейропатия, ангиопатия нижних конечностей.

При нормогликемии 5,5 ммоль/л исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 5,5 мм, амплитуда расширения зрачка 0,5 мм. При гипергликемии 24,7 ммоль/л (разница гликемии 19,2 ммоль/л) исходный диаметр зрачка 5,0 мм, в мидриазе через 35 минут после инстилляции ирифрина 2,5% – 5,6 мм, амплитуда расширения зрачка 0,6 мм. Разница амплитуд зрачка 0,6-0,5 мм =0,1 мм, что не указывает на возможное появление ДР.

При динамическом наблюдении через 3,0 года изменений на глазном дне, характерных для ДР, не выявлено.

Таким образом, предложенный способ позволяет осуществлять прогнозирование развития диабетической ретинопатии простым, неинвазивным и экономичным способом, с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития ДР и своевременной диагностики ДР.

Формула изобретения

Способ прогнозирования диабетической ретинопатии, отличающийся тем, что определяют величину разницы амплитуд расширения зрачка в мм при проведении фармакологической пробы на расширение под действием 2,5%-ного раствора ирифрина при нормогликемии и при гипергликемии при градиенте гликемии не менее 7-8 ммоль/л на фоне одинакового артериального и внутриглазного давления, и при величине разницы амплитуд расширения зрачка 0,91 мм и более при сахарном диабете 1 типа и 0,54 мм и более при сахарном диабете II типа через 35 мин после закапывания ирифрина прогнозируют диабетическую ретинопатию.