|
|
|
(21), (22) Заявка: 2007121767/04, 05.12.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
05.12.2005
(30) Конвенционный приоритет:
14.12.2004 EP 04106556.6
(43) Дата публикации заявки: 27.01.2009
(46) Опубликовано: 27.06.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 02/40487 А, 23.05.2002. RU 2278865 С2, 27.06.2006. RU 940275830 А1, 20.07.1996.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
16.07.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2005/012993 20051205
(87) Публикация PCT:
WO 2006/063708 20060622
Адрес для переписки:
191186, Санкт-Петербург, а/я 230, “АРС-ПАТЕНТ”, пат.пов. И.И.Липатовой, рег. 554
|
(72) Автор(ы):
БЮТТЕЛЬМАНН Бернд (DE),
КНУСТ Хеннер (DE),
ТОМАС Эндрю Уилльям (CH)
(73) Патентообладатель(и):
Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ИМИДАЗО-БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ
(57) Реферат:
Описываются новые производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина формулы
где R1 – водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, возможно замещенные галогеном, нитрогруппа, С3-6циклоалкил, -O(CH2)mO(CH2)mOH или -C C-R ; R2 – водород или метил;
R3 – низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, возможно замещенные галогеном, -(СН2)n-С3-6циклоалкил, -(CRR )m-CH3, фенил, возможно замещенный галогеном, пиридинил, замещенный низшим алкилом, -(СН2)n-NH-С3-6циклоалкил, низший алкенил-С3-6циклоалкил, низший алкинил-(CRR)m-OH, низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо возможно замещено галогеном, CF3, низшим алкилом или низшим алкокси;
R – водород или низший алкил; R – водород, гидрокси- или низший алкил; n – целое число 0, 1 или 2; m – 1, 2 или 3; о – 1 или 2,
их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, лекарственное средство, их содержащее, и применение новых соединений в качестве когнитивного усилителя или для лечения когнитивных расстройств (расстройств познавательных способностей), подобных болезни Альцгеймера. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                          
Формула изобретения
1. Замещенные производные имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепина общей формулы I
где R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкокси, возможно замещенный галогеном, нитрогруппу, С3-6циклоалкил, -O(CH2)mO(CH2)mOH или -СС-R;
R2 представляет собой водород или метил;
R3 представляет собой низший алкил, возможно замещенный галогеном, низший алкенил, возможно замещенный галогеном, низший алкинил, -(СН2)n-С3-6циклоалкил, -(CRR)m-CH3, или представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, или представляет собой пиридинил, замещенный низшим алкилом, или представляет собой -(CH2)n-NH-C3-6циклоалкил, низший алкенил-С3-6циклоалкил, низший алкинил-(CRR)m-ОН, или представляет собой низший алкинил-фенил, где фенильное кольцо незамещено или замещено галогеном, CF3, низшим алкилом или низшим алкокси;
R представляет собой водород или низший алкил;
R представляет собой водород, гидрокси или низший алкил;
n представляет собой 0, 1 или 2;
m представляет собой 1, 2 или 3;
о представляет собой 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкил.
3. Соединения формулы I по п.2, которые представляют собой
10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
10-этил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-этил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
10-этил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-бром-10-пропил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-йод-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
4-хлор-3-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
4-фтор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
4-хлор-10-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
4. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой -(СН2)n-С3-6циклоалкил.
5. Соединения формулы I по п.4, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-циклопропилметил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
6. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкенил.
7. Соединения формулы I по п.6, которые представляют собой
10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-винил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-(Е)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
3-хлор-10-(Z)-пропенил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
8. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкенил-С3-6циклоалкил.
9. Соединения формулы I по п.8, которые представляют собой 3-хлор-10-((Е)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или 3-хлор-10-((Z)-2-циклопропил-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
10. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой низший алкинил.
11. Соединения формулы I по п.10, которые представляют собой
10-этинил-3-фтор-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин или
3-бром-10-этинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
12. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой возможно замещенный низший алкинил-фенил.
13. Соединения формулы I по п.12, которые представляют собой
3-фтор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-хлор-10-фенилэтинил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-фтор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-хлор-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-трифторметил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-метокси-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин,
3-фтор-10-(3-метил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4] бензодиазепин или
3-фтор-10-(3-изопропил-фенилэтинил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
14. Соединения формулы I по п.1, в которых R3 представляет собой низший алкинил-(CRR)mOH.
15. Соединения формулы I по п.14, одно из которых представляет собой 3-хлор-10-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
16. Соединения формулы I по п.1, где R3 представляет собой низший алкенил, замещенный галогеном, или представляет собой низший алкил, замещенный галогеном.
17. Соединения формулы I по п.16, которые представляют собой 10-(2,2-дифтор-винил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][l,4]бензодиазепин или 10-(2,2-дифтор-этил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[1,5-d][1,4]бензодиазепин.
18. Лекарственное средство, проявляющее сродство и селективность к участкам связывания ГАМК А  5 рецептора и содержащее одно или более соединений формулы I по п.1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
19. Лекарственное средство по п.18, являющееся когнитивным усилителем или используемое для лечения болезней, относящихся к ГАМК А 5 субъединице, выбранных из когнитивных расстройств.
20. Лекарственное средство по п.19 для лечения болезни Альцгеймера.
21. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства, являющегося когнитивным усилителем или используемого для лечения когнитивных расстройств.
22. Применение соединения формулы I по п.1 для изготовления лекарства для лечения болезни Альцгеймера.
РИСУНКИ
|
|
