|
|
(21), (22) Заявка: 2006130684/04, 15.02.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
15.02.2005
(30) Конвенционный приоритет:
18.02.2004 GB 0403593.7
16.06.2004 GB 0413386.4
16.10.2004 GB 0423039.7
(43) Дата публикации заявки: 27.03.2008
(46) Опубликовано: 20.06.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
RU 2002110296 А, 27.12.2003. WO 03000267 A1, 03.01.2003. WO 03015774 A1, 27.02.2003.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
18.09.2006
(86) Заявка PCT:
GB 2005/000545 20050215
(87) Публикация PCT:
WO 2005/080359 20050901
Адрес для переписки:
191036, Санкт-Петербург, а/я 24, “НЕВИНПАТ”, пат.пов. А.В.Поликарпову
|
(72) Автор(ы):
ДЖОНСТОН Крейг (GB),
МАККЕРРЕЧЕР Даррен (GB),
ПАЙК Кёрт Гордон (GB)
(73) Патентообладатель(и):
АстраЗенека АБ (SE)
|
(54) БЕНЗАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВИРУЮЩИХ ГЛЮКОКИНАЗУ АГЕНТОВ
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают свойствами активатора глюкокиназы (GLK). В формуле (I)
 ,
R1 представляет собой метоксиметил; R2 выбран из -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)PR4 и НЕТ-2; R3 выбран из галогено, фторметила, метокси и циано; НЕТ-1 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное посредством атома С гетероарильное кольцо, содержащее атом азота в положении 2 и возможно 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, которое возможно замещено по доступному атому углерода или по кольцевому атому азота, при условии, что это не приводит к его кватернизации, 1 заместителем, независимо выбранным из R6. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение изобретения, к способам получения соединения формулы (I). 6 н.и 13 з. п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                                                                      
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 представляет собой метоксиметил;
R2 выбран из -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 и НЕТ-2;
НЕТ-1 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное посредством атома С гетероарильное кольцо, содержащее атом азота в положении 2 и возможно 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, которое возможно замещено по доступному атому углерода или по кольцевому атому азота, при условии, что это не приводит к его кватернизации, 1 заместителем, независимо выбранным из R6;
НЕТ-2 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное посредством атома С гетероциклильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О и N;
R3 выбран из галогено, фторметила, метокси и циано;
R4 выбран из водорода, (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2 или -OR5] и НЕТ-2;
R5 представляет собой водород или (1-4С)алкил;
или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3;
R6 независимо выбран из (1-4С)алкила, галогено, групп гидрокси(1-4С)алкил, (1-4С)алкокси(1 -4С)алкил;
НЕТ-3 представляет собой присоединенное посредством атома N 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклильное кольцо, возможно содержащее 1 дополнительный гетероатом (в дополнение к соединительному атому N), независимо выбранный из О и N, которое возможно замещено по доступному атому азота 1 заместителем, независимо выбранным из R8;
R8 выбран из (1-4С)алкила;
р равен (независимо в каждом случае) 0, 1 или 2;
m равен 0 или 1;
n равен 0,1 или 2;
при условии, что когда m равен 0, тогда n равен 1 или 2;
и при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой:
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид;
N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид;
N-[4-(1-гидрокси-этил)-тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид;
N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-бензамид; или
3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-(пиразол-3-ил)-бензамид.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 имеет (S)-конфигурацию.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где m равен 1, n равен 0, и R2 находится в пара-положении относительно простой эфирной связи.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-1 представляет собой 5-членное кольцо.
5. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из -C(O)NR4R5 и -SO2NR4R5, и R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклильную кольцевую систему, как она определена для НЕТ-3.
6. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где НЕТ-3 представляет собой 4-6-членное кольцо.
7. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из -C(O)NR4R5 и -SO2NR4R5, и R4 выбран из (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2, -OR5] и НЕТ-2.
8. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой -SO2R4, и R4 выбран из (1-4С)алкила [замещенного 1 заместителем, независимо выбранным из НЕТ-2, -OR5] и НЕТ-2.
9. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой НЕТ-2.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами активатора глюкокиназы (GLK), содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
11. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами активатора глюкокиназы (GLK).
12. Соединение по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства, обладающего свойствами активатора глюкокиназы (GLK).
13. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные такие, как они определены в п.1, если не указано иное), включающий:
взаимодействие кислоты формулы (III) или ее активированного производного с соединением формулы (IV)
 
и затем, если необходимо:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
2) удаление любых защитных групп; и/или
3) образование соли.
14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные такие, как они определены в п.1, если не указано иное), включающий:
взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX)
 
где X3 представляет собой уходящую группу или металлоорганический реагент, а X4 представляет собой гидроксильную группу, либо X3 представляет собой гидроксильную группу, а X4 представляет собой уходящую группу или металлоорганический реагент;
[или взаимодействие (VIII) с промежуточным сложным эфиром формулы (X) с последующим гидролизом сложного эфира и образованием амида]
и затем, если необходимо:
1) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
2) удаление любых защитных групп; и/или
3) образование соли.
15. Соединение формулы (I), представляющее собой:
3-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-(4-{[(1H-имидазол-2-илметил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенокси}-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-(3-{[(2-метоксиэтил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-(3-{[(1H-имидазол-2-илметил)амино]карбонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенокси}-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(морфолин-4-ил карбонил)фенокси]бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенокси]бензамид;
3-[4-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{2-хлор-4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(2-хлор-4-{[(1-метилэтил)амино]сульфонил}фенил)окси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{[2-хлор-4-({[2-(метилокси)этил]амино}сульфонил)фенил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-({2-хлор-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{4-[(диметиламино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}окси)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{4-[((1-метилэтил)амино)сульфонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-(4-{[(2-метоксиэтил)амино]сульфонил}фенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-(4-цианофенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-{[4-(аминокарбонил)фенил]окси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[4-(этилсульфонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-{[3-(метилтио)фенил]окси}бензамид;
3-({4-[(1-метилэтил)тио]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[3-(метилсульфинил)фенокси]бензамид;
3-({4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}окси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;
N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;
3-(3,5-дифторфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(3,5-дифторфенокси)-5-[(1S)-2-метокси-(1-метил этил)окси]бензамид;
3-(3,5-дифторфенокси)-N-[4-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-1Н-пиразол-3-илбензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-[4-(метоксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;
3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]карбонил}фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-(трифторметил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид и
3-{4-[(диметиламино)карбонил]фенокси}-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)бензамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение формулы (I), представляющее собой: 3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-1H-пиразол-3-илбензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-хлорфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-2-фторфенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-1Н-пиразол-3-илбензамид;
3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид; или
3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-[4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]бензамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[4-(азетидин-1-илкарбонил)фенокси]-5-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 3-[(1S)-2-метокси-(1-метилэтил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенокси]-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
РИСУНКИ
|
|
