Патент на изобретение №2391347

(54) ВЫСОКОРЕЛАКСИВНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ГАДОЛИНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к высокорелаксивным растворам комплексов гадолиния для создания композиций, применяемых в качестве контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии. Композицию получают при смешении растворов простой соли гадолиния и лиганда, в качестве которого используют стереоизомеры конус и частичный конус производных тиакаликс [4] арена формулы

(где Х – n-трет-бутильный радикал, R – хелатирующий заместитель из числа

-CH₂СОО^–, -CH₂CONHCH₂COO^–, -CH₂CON(CH₂COO^–)₂). При необходимости раствор может содержать неионное ПАВ. Изобретение позволяет получить комплексы гадолиния с высокой релаксационной эффективностью. 2 табл., 4 ил.

Заявленное техническое решение относится к областям химии и медицинской диагностики и может быть использовано для создания композиций на основе растворов комплексов гадолиния с высокой релаксационной эффективностью, применяемых в качестве контрастных препаратов для повышения контрастности изображений живых объектов (в медицине – кровеносной системы, внутренних органов, выявления патологий и т.п.) и неживых объектов (в химической технологии – анализ образцов полимеров, катализаторов и т.д.) с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Известен контрастный препарат для МРТ на основе комплексного соединения гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (формула представлена фиг. 1) [Пат. РФ 2150961. Магнитно-резонансная контрастная композиция]. К недостаткам данного препарата следует отнести низкую величину его релаксационной эффективности (7500 л/моль·с), что приводит к необходимости использования высоких доз препарата, которые оказывают токсическое действие на организм человека.

24. P.4737-4739]. Недостатком данного комплекса является низкая релаксационная эффективность комплекса (9600 л/моль·с в области рН 4-9).

Низкая релаксационная эффективность известных комплексов гадолиния обусловлена следующей совокупностью факторов: малым количеством молекул воды в первой координационной сфере иона гадолиния в результате координации его с лигандом, сохранением быстрого вращения комплекса вследствие малого размера и низкой молекулярной массы лиганда.

Увеличение релаксационной эффективности комплексов гадолиния достигается повышением молекулярной массы лигандов. Известны контрастные вещества для МРТ на основе гадолиниевых комплексов ряда каскадных полимеров [Пат. РФ 2197495. Комплексы каскадных полимеров, содержащее их диагностическое контрастное средство и промежуточные соединения]. Например, 36-мерный каскадный N-(5-DО3А-ил-4-оксо-3-азагексаноил)полиамид образует с гадолинием комплекс, имеющий в воде значение релаксационной эффективности, равное 17500 л/моль·с. Недостатками данных веществ являются сложность и многостадийность синтеза (включая реакцию гидрирования на палладиевом катализаторе), а также недостаточно высокая релаксационная эффективность (17000-18000 л/моль·с).

Другим путем увеличения релаксационной эффективности комплексов гадолиния является повышение их молекулярной массы и замедление вращения за счет самоассоциации в растворе, достигаемой использованием лигандов с алкильными или перфторалкильными заместителями.

Известны комплексы гадолиния с перфторалкилсодержащими лигандами [Пат. РФ 2242477. Перфторалкилсодержащие соединения, способ их получения (варианты) и фармацевтическое средство, содержащее указанные соединения]. Максимальное значение релаксационной эффективности достигалось с использованием 10-[2-гидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфонил)-нонил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом) в качестве лиганда для гадолиния и составило 41000 л/моль·с. Для других комплексов релаксационная эффективность была намного ниже и колебалась в пределах 5200-31500 л/моль·с. Недостатками данного аналога являются длительность и многоступенчатость синтеза лигандов, необходимость стадии синтеза, выделения и очистки гадолиниевых комплексов, и их недостаточно высокая релаксационная эффективность.

Технической задачей заявленного технического решения является разработка композиции(й) на основе растворов комплексов гадолиния, обладающих следующей совокупностью параметров:

– высокой (выше 30000 л/моль·с) релаксационной эффективностью, обеспечивающей понижение токсической нагрузки на организм,

– высокой технологичностью и доступностью исходных веществ при получении лиганда,

– не требующих стадий синтеза комплекса.

Заявленное техническое решение устраняет недостатки, присущие наиболее близкому аналогу, и обеспечивает реализацию поставленной задачи за счет использования тиакаликсареновых комплексов гадолиния(III), обладающих совокупностью таких параметров, как высокая (выше 30000 л/моль·с) релаксационная эффективность, обеспечивающая понижение токсической нагрузки на организм; высокая технологичность и доступность исходных веществ при получении лиганда; отсутствие необходимости стадии синтеза комплекса.

Сущность заявленного технического решения заключается в том, что высокорелаксивные растворы комплексов гадолиния для создания композиций, применяемых в качестве контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии, образующиеся при смешении растворов простой соли гадолиния и лиганда, характеризуются тем, что в качестве лиганда используют стереоизомеры конус и частичный конус производных тиакаликс[4]арена (соединение 2, поясняется фиг.4), при необходимости раствор может содержать неионное ПАВ.

Заявленное техническое решение представляет собой высокорелаксивные растворы комплексов гадолиния для создания композиций, применяемых в качестве контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии, образующиеся при смешении растворов простой соли гадолиния и лиганда (соединение 2, поясняется фиг.4), характеризующееся тем, что заявленные препараты со стереоизомерами конус и частичный конус производных тиакаликс[4]арена (соединения 2б-2и) в качестве лигандов в воде и водных растворах неионного ПАВ Brij-35 обладают высокими (более 30000 л/моль·с) значениями релаксационной эффективности. Препараты количественно получаются смешением растворов соли гадолиния, ПАВ и лиганда, не требуют стадии синтеза комплекса и проявляют высокие значения релаксационной эффективности.

Препараты формируются растворением навески каликсарена 2 в воде при добавлении необходимого количества щелочи, эквивалентного числу кислотных групп в составе лиганда. Затем добавляется раствор соли гадолиния (нитрат, хлорид или другую водорастворимую соль) в той же концентрации, что и каликсарен. В результате при измерении обнаруживали высокие значения релаксационной эффективности. Однако из таких растворов в течение нескольких часов выпадают осадки комплексов гадолиния, что приводит к резкому падению измеренной скорости релаксации. Для получения стабильных прозрачных растворов комплексов гадолиния с каликсаренами 2б-2и, сохраняющих постоянство высоких значений релаксационной эффективности в течение суток и более, было достаточно добавить неионное ПАВ Brij-35 до концентрации не менее 2 ммоль/л.

Заявленное техническое решение поясняется фиг.4, которая представляет формулу тиакаликсаренового лиганда 2, где Х – n-трет-бутильный радикал, R – хелатирующий заместитель из числа приведенных в табл. 1.

Техническая задача решается за счет использования систем, состоящих из соли гадолиния(III), лигандов, представляющих собой производные n-трет-бутилтиакаликс[4]арена, имеющих на нижнем ободе заместители из числа перечисленных в табл.1.

Наиболее эффективным вариантом реализации предложенного технического решения с точки зрения заявителя служит следующий пример.

Пример 1. 0.1 ммоль каликсарена 2б растворяли в 100 мл воды при добавлении 0.4 ммоль щелочи NaOH. К полученному раствору добавляли 0.1 ммоль соли нитрата гадолиния. При необходимости в раствор образовавшегося комплекса добавляли неионное ПАВ Brij-35 до концентрации 10 ммоль/л.

Измерение величины релаксационной эффективности проводили на приборе Minispec mq20 фирмы “Bruker” (поле 0.47 Тл) при 25°С. В табл.2 приведены значения релаксационной эффективности комплексов гадолиния с лигандами 2б-2и и для лиганда 1 из прототипа.

Таблица 2

Величины релаксационной эффективности (л/моль·с) растворов комплексов гадолиния с лигандом (1) (прототип) и со стереоизомерами тиакаликсареновых лигандов 2б-2и в воде и растворах неионного ПАВ Brij-35 (10 ммоль/л).

Таким образом, заявленное техническое решение отличается от прототипа тем, что не требуется специального синтеза комплексов гадолиния и их выделения из растворов, при этом для комплексов с лигандами 2б, 2в, 2д, 2е, 2з получены значения релаксивности значительно выше 30000 л/моль·с (табл.2).

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как в результате исследований не обнаружены технические решения, обладающие совокупностью заявленных признаков, приводящих к реализации поставленной цели.

Заявленное техническое решение может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартных материалов, технологических приемов и оборудования, что доказывает соответствие заявленного технического решения критерию «промышленная применимость».

Формула изобретения

Высокорелаксивные растворы комплексов гадолиния для создания композиций, применяемых в качестве контрастных препаратов для магнитно-резонансной томографии, образующиеся при смешении растворов простой соли гадолиния и лиганда, отличающиеся тем, что в качестве лиганда используют стереоизомеры конус и частичный конус производных тиакаликс [4] арена формулы

(где Х – n-трет-бутильный радикал, R – хелатирующий заместитель из числа -СН₂СОO^–, -CH₂CONHCH₂COO^–, -CH₂CON(CH₂COO^–)₂), при необходимости, раствор может содержать неионное ПАВ.

РИСУНКИ