Патент на изобретение №2391109

(54) СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИЗОТОПА КАЛЬЦИЙ-41

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства для лечения и профилактики онкологических заболеваний. Средство представляет собой таблетированную форму и содержит карбонат кальция, витамин D₃, оксид цинка, Ca⁴¹Cl₂ с наведенной активность 0,1 мкКи, витамин Е. Средство оказывает противоопухолевое действие, повышает эффективность лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к области лучевой терапии – лечению онкологических заболеваний с использованием ионизирующих излучений.

Известны способы применения в лучевой терапии закрытых и открытых радиоактивных источников. Закрытые источники – это радиоактивные препараты, помещенные в специальную защитную герметичную упаковку (как правило, стальную), – предназначены для работ без вскрытия защитной оболочки. При этом в молекулярно-биологических и биохимических исследованиях используют открытые источники – твердые, жидкие или газообразные радиоактивные вещества или их растворы. Практически все радиоактивные препараты, применяемые в life science – это растворы соединений, меченных радиоактивными изотопами.

В основе использования ионизирующих излучений для лечения злокачественных опухолей лежит их повреждающее действие на клетки и ткани, приводящее их к гибели. Способы облучения можно разделить на две основные группы: методы дистанционного и методы контактного облучения. При контактных способах облучения источник располагают в непосредственной близости к опухоли или вводят прямо в опухоль. Своеобразной формой внутриопухолевого облучения является введение некоторых препаратов per os или парентерально с последующим адсорбированием их в определенных опухолях. Радиоактивный фосфор ³²P, адсорбируемый преимущественно ретикулоэндотелиальной и костной тканью, может вводиться внутривенно при множественных метастазах в кости. Радиоактивный йод ¹³¹I, избирательно поглощаемый тканью щитовидной железы, используется при раке щитовидной железы.

Одним из перспективных в настоящее методов лечения онкологических заболеваний является брахитерапия с применением ¹²⁵I. Технология появилась как альтернатива радикальной простатэктомии, но затем была забыта до конца 1980-х годов. При постоянной имплантации источники остаются в простате и обеспечивают радиацию в течение нескольких недель или месяцев. ¹²⁵I имеет период полураспада 60 дней и обычно рекомендованная минимальная периферическая доза составляет 160 г на объем, который включает капсулу простаты плюс 2 или 3 мм запаса. Это значит, что 80 г доставляется в первые 60 дней и остальное в уменьшающейся дозе в течение следующих 4-6 месяцев (D.Ash, DM Bottomley and BM Carey Yorkshire Regional Center for Cancer Treatment, Cookridge Hospital, Leeds).

Соединения кальция в фармакологии и медицине используются для изготовления витаминов, таблеток, инъекций, антибиотиков, а также для изготовления ампул, медицинской посуды. Кальция в организме взрослого человека 1,3-1,5 кг. Как известно, он один из биогенных элементов, необходимых для нормального протекания жизненных процессов, присутствует во всех тканях и жидкостях, составляет основу костной ткани, хрящей и зубов. Усваивается и доставляется кальций в костную ткань с помощью магния. Кальций в плазме крови влияет на ее свертываемость, управляет очищением кровотока, регулирует поток крови в сосудах. Он же передает команду мышцам расслабляться или сокращаться, он же активизирует деятельность важнейших ферментов в поджелудочной железе. В сердечно-сосудистой системе он управляет биением сердца, в нервной – передает сигналы от мозга в каждую конкретную точку тела, в иммунной системе – стабилизирует защитные механизмы, повышает устойчивость организма к болезням и действию неблагоприятных внешних факторов. Без кальция все жиры, липиды и холестерин осели бы на стенках сосудов. Он способствует выделению из организма солей тяжелых металлов и радионуклидов, выполняет антиоксидантные функции.

Человеку ежедневно (для нормальной жизнедеятельности организма) необходимо потреблять 800-1200 мг кальция. Этот кальций содержится в молочных продуктах, сыре, капусте, чесноке, рыбных продуктах, крупе, сельдерее, салате, петрушке, яйцах (особенно в скорлупе), крыжовнике, смородине, клубнике, черешне, бобовых и т.п.

В ряде исследований установлена взаимосвязь между потреблением высоких доз кальция и снижением риска развития рака толстой кишки и рака молочной железы (U.Peters, N.Chatterjee, K.A.McGlynn, R.Е.Schoen, Т.R.Church et. al. Calcium intake and colorectal adenoma in a US colorectal cancer early detection program.- American Journal of Clinical Nutrition, Vol.80, No.5, 1358-1365, November 2004; Jennifer Lin, PhD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; I-Min Lee, MBBS, ScD; Nancy R. Cook, ScD; Julie E. Buring, ScD; Shumin M. Zhang, MD, ScD. Intakes of Calcium and Vitamin D and Breast Cancer Risk in Women.- Arch Intern Med. 2007:167:1050-1059; Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. – Am J Clin Nutr. 2007 Jun; 85(6):1586-91).

Известно средство, обладающее противоопухолевой активностью, содержащее инертный растворитель и действующее начало, при этом в качестве растворителя оно содержит водный солевой раствор, а в качестве действующего начала – метиленгликоль при следующем соотношении компонентов, мас.%:

(RU 2282438, A61K 31/115, A61K 9/08, A61K 33/14, А61Р 35/00, опубл. 2006.08.27).

Недостатком данного средства является его недостаточная эффективность в части длительности действия.

Настоящее изобретение направлено на решение технической задачи повышения противоопухолевой активности средства для лечения и профилактики онкологических заболеваний.

Достигаемый при этом технический результат заключается в повышении эффективности лечения онкологического заболевания путем накопления кальция в организме и его длительном удержании для обеспечения противоопухолевого эффекта за счет взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с предназначенной для лечения тканью тела, а также для повышения иммунитета.

Настоящее изобретение рассматривает средство для лечения и профилактики онкологических заболеваний, представляющее собой таблетированную форму, оно включает в себя карбонат кальция, витамин D₃, оксид цинка, Ca⁴¹Cl₂ с наведенной активностью 0,1 мкКи, витамин E, в весовом количестве на одну таблетку, массой 620,006-720,02 мг:

Кальций-41 является одним из радиоактивных изотопов кальция, получаемых искусственным путем. Его радиоактивность связана с так называемым электронным захватом (или К-захватом, поскольку электрон захватывается с К-оболочки). Атом при электронном захвате переходит в возбужденное состояние с внутренней оболочкой без электрона. Снятие возбуждения происходит путем перехода на нижний уровень электрона с одной из верхних оболочек. В результате ряда переходов электронов с орбиты на орбиту образуется новое состояние (устойчивый изотоп калия) и испускается рентгеновский квант (от 25 до 35 кЭв). Клиническая эффективность кальция-41 является исключительно следствием взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с предназначенной для лечения тканью тела. Распределение дозы излучения вокруг является изотропным, что облегчает вычисление распределения дозы радиации.

Период полураспада изотопа кальция-41 составляет 1,4×10⁵ лет (это долгоживущий изотоп), что является значительным преимуществом по сравнению с йодом – 125, у которого период полураспада – 59,4 дня.

Описано несколько возможных механизмов действия кальция, приводящих к снижению риска развития онкологических заболеваний. Первый – за счет изменения концентрации 1,25-дигидроксивитамина D₃ (1,25-dihydroxyvitamin D₃), который может ингибировать клеточную пролиферацию и индуцировать дифференпировку клеток (Chan JM, Giovannucci EL. Dairy products, calcium, and vitamin D and risk of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23: 87-92; Giovannucci Е, Rimm ЕВ, Wolk A, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Calcium and fructose intake in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 1998; 58:442-7). Вторым возможным механизмом принято считать повышение концентрации в плазме инсулинозависимого фактора роста I (insulin-like growth factor-1) в ответ на увеличение концентрации кальция (Stem JS, et al. Dietary changes favorably affect bone remodeling in older adults. J AmDietAssoc 1999:99: 1228-33; Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, Donovan JL, Persad R, Maynard M, et al. Are dietprostate cancer associations mediated by the TGF axis? A crosssectional analysis of diet, IGF-I and IGFBP-3 in healthy middle-aged men. Br J Cancer 2003; 88: 1682-6).

Изотоп кальция-41 настоящее время широко применяется в ряде научных и клинических центров в качестве маркера поражения костей скелета при раке молочной железы и раке простаты (Freeman, S.P.H.T. and Beck, В. and Bierman, J.M. and Caffee, M.W. and Heaney, R.P. and Hollo-way, L. and Marcus, R. and Southon, J.R. and Vogel, J.S. The study of skeletal calcium metabolism with Ca-41 and Ca-45. – Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B-Beam Interactions with Materials and Atoms 172: pp.930-933; Detecting Bone Cancer. – Lawrence Livermore National Laboratory., Cancer S&TR December 2006). Определено избирательное накопление изотопа в метастатических очагах, а также в первичной опухоли.

Данное средство получено путем аналитического анализа практики использования препаратов с включением изотопа кальций-41 и проведения экспериментов. При этом установлено, что:

1. Карбонат кальция – 600-700 мг – обеспечивает антиоксидантное действие препарата, приводящее к снижению свободных радикалов.

2. Витамин D₃ (колекальциферол) – 0,005-0,01 мг – обеспечивает усиление всасывания кальция в кишечнике, повышает проницаемость клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия, облегчая чрезмембранный транспорт катионов кальция.

3. Оксид цинка – 15 мг – обеспечивает антиоксидантное действие препарата.

4. Ca⁴¹Cl₂ c наведенной активностью 0,1 мкКи, – 0,001-0,01 мг (изотопа кальций-41) – обеспечивает противоопухолевый эффект за счет взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с предназначенной для лечения тканью тела.

5. Витамин Е – 5 мг.

Совокупное действие средства на организм проявляется в противоопухолевом действии за счет изотопа Ca⁴¹ и антиоксидантном действии (Са, Zn).

Предлагается следующая схема применения препарата: первый месяц через день (всего 15 таблеток) с последующим проведением радиометрии и подтверждением накопления препарата в опухоли, в дальнейшем – продолжение приема препарата по той же схеме еще 2 месяца.

Пример 1

Пациент Н., 56 лет. Выполнено хирургическое лечение по поводу пигментной меланомы кожи спины pT₂N₀M₀ в 2004 году. В 2005 году проведено лечение препаратом в течение трех месяцев. При ежегодных контрольных обследованиях данных за прогрессирование заболевания не выявлено.

Пример 2

Пациентка А., 64 лет. В 2005 году по поводу рака правой молочной железы pT₂N₁M₀ выполнена правосторонняя мастэктомия (РЭ и РП – отрицательные). В 2006 и 2007 гг. проведено 2 курса лечения препаратом по 3 месяца. Находится под наблюдением, данных за прогрессирование заболевания не выявлено.

Пример 3

Пациент И., 68 лет, в 2004 г диагностирован рак простаты T₂N₀M₀, Хирургическое лечение не проводилось, от предложенной лучевой терапии пациент отказался. Было предложено лечение препаратом в виде таблетки, содержащей кальций (в виде карбоната кальция) 600 мг, витамин D₃ 0,005 мг, оксид цинка 15 мг, Ca⁴¹Cl₂ с наведенной активностью 0,1 мкКи 0,001 мг и витамин Е 5 мг. Была предложена схема применения препарата в течение 3 месяцев по 1 таблетке. Препарат накапливался в опухоле и при длительном удержании его он обеспечивал повышение эммунитета и создавал противоопухолевый эффект за счет взаимодействия испускаемого ионизирующего излучения с опухолью предстательной железы. Проводим контрольное ультразвуковое исследование предстательной железы, определяем динамику размеров опухоли, а затем продолжаем лечение вышеуказанным препаратом 2 месяца. Обследование проводилось через 6 месяцев 1 год без признаков прогрессирования (размеры опухоли уменьшены).

Пример 4

Пациентка К., 56 лет, в 2003 году диагностирован рак щитовидной железы с локализацией в правой доли Т₂N₀M₀. Проводим курс терапии препаратом в виде таблетки, содержащей кальций (в виде карбоната кальция) 700 мг, витамин D₃ 0,005 мг, оксид цинка 15 мг, Ca⁴¹Cl₂ c наведенной активностью 0,1 мкКи 0,01 мг и витамин Е – 5 мг. Была предложена схема применения препарата в течение 3 месяцев по 1 таблетке, в течение 3-х месяцев, а затем лечение проводилось по схеме примера 3.

Настоящее изобретение промышленно применимо.

Формула изобретения

Средство для лечения и профилактики онкологических заболеваний, характеризующееся тем, что представляет собой таблетированную форму, включающую карбонат кальция, витамин D₃, оксид цинка, Са⁴¹Сl₂ с наведенной активностью 0,1 мкКИ и витамин Е в весовом количестве на одну таблетку, массой 620,006-720,02 мг, мг: