Патент на изобретение №2167864

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИН-2-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

(57) Реферат:

Описываются новые производные индолин-2-она формулы I, в которой W означает группу -СН₂– или SO₂, Cy вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода; Т означает алкилен с 1-4 атомами углерода или Т означает простую связь, Z означает особенно аминогруппу; R₁ и R₂, также как R₃ и R₄, являются либо водородом, либо заместителями, такими, как, например, галоген, алкил и т.д. Новые производные обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина, и, следовательно, могут представлять собой действующие начала фармацевтических композиций. Описывается также способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции. 4 с. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные индолин-2-она, способ их получения. Эти новые производные обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина и, следовательно, могут представлять собой действующие начала фармацевтических композиций.

Вазопрессин является гормоном, известным своим антидиуретическим действием и своим воздействием на регуляцию артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: V₁ (V_1a, V_1b или V₃), V₂. Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почках, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Окситоцин имеет структуру, близкую к таковой вазопрессина. Рецепторы окситоцина находятся также в гладкой мышце матки, кроме того, они находятся в миоэпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почках. Локализация различных рецепторов описывается в следующих источниках: Jard S. etal. , “Vasopressin and oxytocin receptors: an overview in Progress”, Endocrinology, под ред. lmura H. и Shizurne K., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; также, как в следующих статьях: Press Medicale, 16(10), 481-485 (1987); J.Lab.Clin.Med., 114(6), 617-632 (1989) и Pharmacol. Rev. , 43(1), 73-108 (1991). Таким образом, вазопрессин проявляет гормональные, сердечно-сосудистые, печеночные, почечные, антидиуретические, агрегирующие эффекты и оказывает воздействия на центральную и периферическую нервную системы, на маточную и интерстинальную сферы и на легочную и глазную системы. Окситоцин принимает участие в процессах родов, лактации и сексуальном поведении.

Антагонисты рецепторов V₂ вазопрессина (называемые также “AVP-2-антагонисты” или “антагонисты V₂“) рекомендуются в качестве эффективных акваретических средств, которые специфически вмешиваются в почечную реабсорбцию воды, не вызывая электролитических потерь (Na⁺, K⁺), как это происходит в случае используемых в клинической практике классических диуретических средств, таких, как фуросемид или гидрохлортиазид. Эти последние вызывают необходимость затем длительного лечения гипокалиемий и гипонатриемий.

Первый антагонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина (ниже называется AVP) – OPC-31260 – в настоящее время находится в процессе внедрения в клиническую практику. Сравнение эффектов OPC-31260 с таковыми классических диуретиков, таких, как фуросемид, показывает, что, как в случае животного (Yoshitaka Y. и др., Br.J. Pharmacol., 105-7, 787-791 (1992)), так и в случае человека (Akihiro О. и др., J.Clin. Invest., 92, 2653-2659 (1993); Akihiro О. и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 272, 546-551 (1995)), такое соединение селективно благоприятствует водному диурезу и не вызывает, или вызывает в очень незначительной степени при сильных дозах, выделения ионов.

Производные индолин-2-она описаны в литературе. В качестве примера можно указать патент Южно-Африканской Республики 830952, в котором описываются производные, пригодные в качестве гипотензивных средств, которые ингибируют ангиотензин; патент Франции 1509373, в котором описываются диуретические соединения, способные воздействовать на выделение калия.

В нескольких заявках на патент или патентах также описывается ряд непептидных соединений, обладающих сродством к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина. В этом отношении можно указать, например, европейский патент 382185, в котором описываются карбостирильные производные, являющиеся антагонистами вазопрессина, которые пригодны в качестве сосудорасширяющих средств, гипотензивных средств, диуретиков и тромбоцитарных антиагрегантов; европейский патент 444945, в котором описываются спиропиперидиновые производные, пригодные в особенности в случае дисменореи; европейский патент 514667, в котором описываются производные бензазепина, пригодные, в особенности, в случае нарушений почечной функции, при гипонатриемии, диабете или еще при лечении и профилактике гипертонии и для предотвращения агрегации тормбоцитов; патент Японии 03127732, в котором описываются индольные производные в качестве антагонистов вазопрессина.

Также описываются бензильные или сульфонилиндолиновые и индольные производные в качестве антагонистов вазопрессина. В этом отношении можно указать европейские патенты NN 469984, 526348, 636608Б, 636609, а также международные заявки 93/15051 и 95/18105, однако в этих документах не описываются соединения, обладающие селективной активностью по отношению к рецептору AVP-2.

В настоящее время найдено, что некоторые индолиноны обладают отличным сродством по отношению к рецепторам вазопрессина и/или окситоцина. Эти новые индолин-2-оны являются эффективными и селективными антагонистами AVP-2. Более того, учитывая их структуру и, в особенности, наличие различных полярных функциональных групп, особенно солеобразующих функциональных групп, эти молекулы способны хорошо диспергироваться и/или растворяться в воде, что придает им улучшенную фармакологическую активность и позволяет также легко получать галеновые формы для инъекций.

Таким образом, согласно одному из его аспектов, настоящее изобретение относится к новым индолин-2-онам, отвечающим формуле (I):

в которой R₁ и R₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, галоген, алкил с 1-7 атомами углерода, бензилоксигруппу;
R₃ и R₄, независимо друг от друга, являются однократными заместителями фенильной группы и означают, каждый из них, независимо друг от друга, водород, группу -NR₅R₆, группу OR₇, группу -COOR₈, группу -CONR₉R₁₀, причем по крайней мере один из радикалов R₃ и R₄ отличается от водорода;
R₅ и R₆ каждый (независимо друг от друга, означают водород, карбамоил, незамещенный или замещенный с помощью R₉ и R₁₀;
R₇ означает алкил с 1-7 атомами углерода;
R₈ означает водород, бензил;
R₉ и R₁₀, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть замещен гидроксиалкильной группой с 1-4 атомами углерода;
W означает группу -CH₂– или -SO₂-;
Cy вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода;
T означает алкилен с 1-4 атомами углерода;
Z означает группу -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил(A^–), где (A^–) означает анион, предпочтительно Cl^–, Br^–, I^– или CH₃SO₄^–; -N(O)R₁₁R₁₂; группу COOR₁₁; группу NR₁₁COR₁₂; группу CONR₁₁R₁₂; при условии, что, когда T означает метилен, Z не может означать -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил; -N(O)R₁₁R₁₂; NR₁₁COR₁₂;
R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы незамещены или могут быть одно- или многократно замещены с помощью R₁₃; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый среди пиперидинового, пиперазинового, морфолинового, тиоморфолинового гетероциклов, который незамещен или может быть однократно или многократно замещен с помощью R₁₃; или R₁₂ означает пирролидоновую группу;
R₁₃ означает гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, бензилокси- или гидроксиалкилоксигруппу, группу -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или бензилоксикарбонил; карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, бензилоксикарбонил, карбамоил; а также к их солям, сольватам или гидратам.

Следует заметить, что соединения формулы (I), в которых R₃ и R₄ означают водород, являются известными соединениями, и соединения, в которых -O-T-Z означает группу -O-CH₂-N<, являются нестабильными и, следовательно, не являются частью изобретения.

Из этих соединений предпочтительны соединения нижеприводимой формулы (Iа):

в которой R₁-R₄, W, T и Cy имеют указанное выше для соединений формулы (I) значение;
Za означает группу -NR₁₁R₁₂, -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил(A^–), где (A^–) означает анион, предпочтительно Cl^–, Br^–, I^– или CH₃SO₄^–; -N(O)R₁₁R₁₂, группу – COOR₁₁, группу -NR₁₁COR₁₂, группу -CONR₁₁R₁₂;
R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы незамещены или могут быть однократно или многократно замещены с помощью R₁₃; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый среди пиперидинового, пиперазинового, морфолинового, тиоморфолинового гетероциклов, который незамещен или может быть однократно или многократно замещен с помощью R₁₃;
R₁₃ означает гидроксил, алкоксил с 1-4 атомами углерода, группу -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅, каждый, независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода, карбоксил, карбамоил; а также их соли.

Предпочтительными являются также сольваты и гидраты соединений формулы (Ia).

В соединениях формулы (Ia), когда T означает метиленовую группу, Z не может означать -NR₁₁R₁₂; -N⁺R₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил, -N(O)R₁₁R₁₂, NR₁₁COR₁₂.

Согласно настоящему изобретению под термином “алкил с 1-7 атомами углерода” или “алкил с 1-6 атомами углерода” понимают линейный или разветвленный алкил с 1-7 атомами углерода или, соответственно, с 1-6 атомами углерода.

Неароматические насыщенные углеводородные циклы с 3-12 атомами углерода включают моно- или полициклические, конденсированные или мостиковые, в известных случаях терпеновые радикалы. Эти радикалы могут быть однократно или многократно замещены алкилом с 1-4 атомами углерода. Моноциклические радикалы включают циклоалкилы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил. Полициклические радикалы включают, например, остаток норборнана, адамантана, гексагидроиндана, норборнена, дигидронафталина, бицикло[2.2.1]гептана, бицикло[3.3.1]нонана, трицикло[5.2.1.^2,6] декана.

Фенильная группа, входящая в состав заместителей R₁₁ и R₁₂, может быть незамещена, моно- или дизамещена алкилом с 1-7 атомами углерода, предпочтительно метилом, трифторметилом, алкоксилом с 1-7 атомами углерода, предпочтительно метокси- или этоксигруппой, галогеном, или тризамещена алкилом с 1-7 атомами углерода, алкоксилом с 1-7 атомами углерода или галогеном.

Согласно настоящему изобретению под галогеном понимают атом, выбираемый среди фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно он означает фтор или хлор.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, то оптические изомеры этого соединения являются составной частью изобретения.

Когда соединение согласно изобретению обладает стереоизомерией, например, типа аксиально-экваториальной или Z-E-изомерии, изобретение включает все стереоизомеры этого соединения.

Соли соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению представляют собой таковые с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять соответствующее разделение или соответствующую кристаллизацию соединений формулы (I), такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, как например, винная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота или камфосульфокислота, а также такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, п-толуолсульфонат.

Соли соединений формулы (I) представляют собой также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны натриевые и калиевые соли, или с амином, таким как трометамол, или еще соли аргинина, лизина или любого физиологически приемлемого амина.

Функциональные группы, которые могут присутствовать в молекуле соединений формулы (I) и в промежуточных реакционных продуктах, могут быть защищены, либо постоянно, либо временно, защитными группами, которые обеспечивают направленный синтез целевых соединений.

Под временной защитой группой аминов, спиртов, фенолов, тиолов или карбоновых кислот понимают такие защитные группы, как описанные в книге “Защитные группы в органическом синтезе” Greene T.W. и Wuts P.G.M., изд. John Wiley et Sons, 1991 г., и в книге “Защитные группы”, Kocienski P.J., изд. Georg Thieme, 1994 г.

Можно назвать, например, временные защитные группы бензиламинов, карбаматов (такие как трет.-бутоксикарбонильные группы, отщепляемые в кислой среде; бензилоксикарбонильные группы, отщепляемые путем гидрогенолиза), карбоновых кислот (образующие сложные алкиловые эфиры группы, такие как метил или этил, трет.-бутильные группы, гидролизуемые в основных или кислых средах, гидрогенолизуемые бензильные группы), спиртов или фенолов (такие как простые эфирные тетрагидропиранильные или метилоксиметильные или метилэтоксиметильные группы, трет.-бутильная и бензильная группы) и использовать общие, хорошо известные способы, описанные в книге “Защитные группы”, указанной выше.

Согласно настоящему изобретению предпочтительны временные защитные группы, отщепляемые в кислой или нейтральной среде и путем гидрогенолиза.

Постоянными защитными группами являются такие, которые устойчивы в вышеуказанных условиях отщепления и которые могут присутствовать в целевых продуктах. Такими O-защитными группами или N-защитными группами являются алкил с 1-7 атомами углерода и фенил, причем N-защитные постоянные группы включают также алканоильные группы с 1-5 атомами углерода и ароильные группы, например, такую, как бензоил.

Соединения формулы (I) могут содержать группы, являющиеся предшественниками других функциональных групп, которые образуются в дальнейшем в процессе одной или нескольких других стадий.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых различные полярные функциональные группы, особенно солеобразующие функциональные группы, которые улучшают растворимость и/или диспергируемость в воде, предпочтительно представлены группой -T-Z.

Соединения формулы (I), в которых заместитель R₁ находится в положении 5 индолин-2-она, и в которых R₂ означает водород, являются предпочтительными соединениями.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которых R₁ находится в положении 5 и означает атом хлора или этоксигруппу и R₂ означает водород.

Соединения формулы (I), в которых R₃ означает водород или метоксигруппу, и R₄ означает метоксигруппу, диэтилуреидогруппу, трет.-амилкарбамоил и трет. -бутилкарбамоил в положении 4 бензольного кольца, представляют собой предпочтительные соединения. Из этих соединений предпочтительны такие, в которых R₃ находится в положении 2.

Также предпочтительны соединения формулы (I), в которой Cy означает циклогексан и группа -O-T-Z находится в положении 4 вышеуказанного циклогексана по отношению к спироуглероду.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I.1):

в которой R₁, R₃, R₄, W, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения,
и их соли, сольваты и гидраты.

В особенности предпочтительны соединения формулы (I.2):

в которой R₁, R₃, R₄, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения,
и их соли, сольваты или гидраты.

Еще более особенно предпочтительны соединения формулы (I.3)

в которой R₁, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы (I) значения, T означает алкилен с 1-3 атомами углерода и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу,
и их соли, сольваты или гидраты.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I.4):

в которой R₁, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения,
и их соли, сольваты и гидраты.

Соединения формул (I. 1), (I. 2), (I.3) или (I.4), в которых Z имеет указанное для Za значение, и их соли также представляют собой предпочтительные соединения. То же самое относится к их сольватам и гидратам.

Особенно предпочтительны соединения формул (I.1), (I.2), (I.3) или (I. 4), в которых R₁ означает атом хлора или этоксигруппу, T означает алкилен с 1-3 атомами углерода, и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу.

Также предпочтительными являются соединения формул (I.1), (I.2) или (I. 3), в которых
R₁ означает атом хлора или этоксигруппу;
R₃ означает водород или метоксигруппу;
R₄ означает метоксигруппу, диэтилуреидогруппу, трет.-амилкарбамоил и трет.-бутилкарбамоил.

Из этих соединений предпочтительны такие, в которых T означает алкилен с 1-3 атомами углерода и Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси)этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или карбоксильную группу.

В высшей степени предпочтительны продукты формул (I), (I.1), (I.2), (I. 3) или (I.4), в которых Cy означает циклогексан, в которых группа -O-T-Z находится в положении 4 вышеуказанного циклогексана по отношению к спиро-углероду, особенно нижеуказанные соединения:
5-хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолил-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-аминоэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензил]индолин-2-он;
5-этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-(4-карбоксиметилоксициклогексан)-1-(4-N-трет.-бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонил)индолин-2- он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-карбоксиэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-1-[4-(N’, N’-диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-диметиламиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(4-этоксипиперидино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-глициламиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N, N-диметилглициламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-хлор-3-спиро-[4-(N-(3-диметиламинопропил)карбамоилметилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-4-диметиламинобутиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L--глутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L-пироглутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(2-гидроксиэтилокси)этиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
также, как их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, особенно пригодные для использования в фармацевтических композициях.

Соединения согласно изобретению могут быть получены согласно приводимой Схемы 1.

Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединений формулы (I) согласно изобретению, отличающийся тем, что
соединение формулы (IIB):

где R₁, R₂, Cy, T и Z имеют указанные для формулы (I) значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы (2)

где W, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы (I) значения и Hal означает атом галогена,
в присутствии гидрида металла, как, например, гидрид натрия, или алкоголята щелочного металла, как, например, трет.-бутилат калия, при температурах в диапазоне от -40^oC до 25^oC, в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения формул (IIA) и (IIB) можно получать из соединений формулы (III) согласно следующей Схемы 2.

Соединения формулы (IIA) могут быть получены из индолин-2-она формулы (III) путем введения его во взаимодействие с бензолсульфонилгалогенидом, когда W означает группу -SO₂-, или с бензилгалогенидом, когда W означает группу -CH₂-, в безводном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии гидрида металла, такого как гидрид натрия, или алкоголята щелочного металла, как например, трет.-бутилат калия, при температурах в диапазоне от -40^oC до 25^oC.

Соединения формулы (IIA) также можно получить из спиртов формулы (II’A) согласно общеизвестным способом. Можно указать, например, системы трифенилфосфин/тетрахлорид углерода, согласно Angew. Chem. Int. Ed., 14, 801 (1975), или трифенилфосфин/C (Hal)₄, где Hal означает галоген, в присутствии пиридина, согласно Carbohyd. Res., 61, 511 (1978), или путем взаимодействия с арил- или алкилсульфонилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе. Группы X могут обмениваться: например, сульфонатную группу можно превращать в галогенид-группу, такую как иодид-группа, путем введения во взаимодействие с иодидом щелочного металла, таким как иодид натрия, согласно J.Chem.Soc., 326 (1949). Когда X означает галоген, то галогенид формулы (IIA) можно превращать в спирт формулы (II’A) путем замещения нитрат-ионом, который затем восстанавливают в присутствии металлического катализатора, такого как палладий-на-угле, по способу, описанному в J.Med.Chem., 38, 130-136 (1995).

Соединения формулы (II’A) также можно получать из соответствующих индолин-2-онов формулы (III’) путем введения их во взаимодействие с реагентами формулы (2) в условиях, уже описанных для превращения соединений формулы (III) в соединения формулы (IIA). Спиртовую функцию соединения формулы (III’) временно защищают [соединения формулы (III’P)], например, с помощью защитной группы, такой как метил или тетрагидропиранил, согласно европейскому патенту 636608.

Соединения формулы (IIB) могут быть получены из индолин-2-она формулы (III) путем замещения нуклеофильной группы X производным ZH(1), таким как, например, первичный или вторичный амин, в полярных растворителях, таких как диметилформамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, при температурах от 0^oC до 120^oC, в зависимости от природы нуклеофила и нуклеофуга.

Соединения формулы (IIB), в которых -TZ означает -T-COOH, получают из спирта формулы (III’), где T’ означает группу T-CH₂-, путем окисления спирта формулы (III’) в условиях, описанных для превращения соединения формулы (II’A) в соединение формулы (I).

Соединения формулы (III) являются принципиально новыми и составляют часть изобретения. Их можно получать согласно приводимой реакционной Схемы 3.

Таким образом, индолин-2-оны формулы (III) могут быть получены путем восстановления ацеталей формулы (IV) в мягких условиях, например, по способу, описанному в J.Org.Chem., 52, 2594-2596 (1987), путем воздействия боргидрида цинка в присутствии триметилсиланхлорида в простых эфирах или хлорированных растворителях, таких как, например, дихлорметан, или путем воздействия комплекса диметилсульфид.BH₃ в присутствии триметилсилилтрифлата в простых эфирах или в дихлорметане по способу, описанному в J.Org.Chem., 58, 6756-6765 (1993), или исходя из спиртов формулы (III’);

в которой R₁, R₂, Cy и T имеют указанные для формулы (I) значения,
по способам, указанным выше для превращения соединений формулы (II’A) в соединения формулы (IIA).

Ацетали формулы (IV) получают с помощью хорошо известных реакций, например, исходя из кетона формулы (V), путем введения его во взаимодействие со спиртом при использовании кислотного катализа в дегидратирующей среде. Можно осуществить азеотропную отгонку воды или работать в присутствии молекулярных сит согласно методике, описанной в Synthesis, 419 (1972).

Кетоны формулы (V) могут быть получены из соответствующих вторичных спиртов формулы (VI) согласно хорошо известным специалисту многочисленным способам, используя, например, окислители, такие как оксид хрома в уксуснокислой среде, или комплексы оксида хрома, такие как пиридинийхлорхромат в инертных растворителях, таких как этилацетат или дихлорметан, или путем гидролиза ацеталей формулы (IV’).

Спирты формулы (VI) могут быть получены из соответствующих соединений, гидроксильная функция которых защищена, например, метоксиметильной или тетрагидропиранильной группой. Эти соединения описываются в европейском патенте 636608 или их получают подобным образом. Таким образом защищенные соединения формулы (XI):

подвергают гидролизу с помощью хлороводорода в спирте, таком как метанол или этанол, или в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от -5^oC до 70^oC.

Соединения формулы (III’) могут быть получены согласно приводимой Схемы 4.

Как и в случае получения соединений формулы (III) из ацеталей формулы (IV), соединения формулы (III’) можно получать из циклического ацеталя формулы (IV’), такого как диоксолан, который, в свою очередь, получают из гидразида формулы (VII).

Галогенид формулы (III) можно также превращать в соединение формулы (III’) согласно способам, уже указанным для превращения соединений формулы (IIA) в соединения формулы (II’A).

Наоборот, и как в случае способов, уже указанных для превращения соединений формулы (II’A) в соединения формулы (IIA), спирты формулы (III’) также можно превращать в соединения формулы (III), в которых X означает нуклеофугную группу, такую как алкил или бензолсульфонатная группа, путем введения во взаимодействие с алкил- или фенилсульфонилгалогенидом в инертных растворителях в присутствии третичного амина или в пиридине.

Соединения формулы (III’) могут быть превращены в соединения формулы (III’P), спиртовая функция которых защищена как указано выше. Соединения формулы (III’P) с помощью вышеописанных реакций также могут быть превращены в соединения формулы (IIA), в которых X означает временно защищенный спирт.

Соединения формулы (IV’), в которых T, по крайней мере, означает -CH₂CH₂-, могут быть получены из кетонов формулы (V) путем введения их во взаимодействие с диолом формулы HO-T-OH в условиях, указанных для превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (IV). Соединения формулы (IV’) также могут быть получены непосредственно из соответствующих гидазидов формулы (VII) по реакции Брюннера, описанной Moore R.F. и др., J.Chem.Soc., 3475-3478 (1951), например, путем нагревания в растворителях, таких как хинолин, в присутствии оксида металла или оксида щелочноземельного металла, такого как оксид кальция. Можно также осуществлять нагревание в инертных растворителях, таких как тетралин, нафталин или 1,2,3,4-тетраметилбензол, согласно способу, описанному Wolff J. и др., Tetrahedron, 42, (15), 4267-4272 (1986), исходя из литиевой соли, предварительно получаемой в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре.

Эти фенилгидразидные производные формулы (VII) могут быть получены из фенилгидразинов формулы (IX), которые представляют собой известные или получаемые по известным способам соединения, и производных карбоновых кислот формулы (VIII), таких как сложные эфиры, хлорангидриды или смешанные ангидриды, которые получают путем реакции с алкилхлорформиатом, предпочтительно изобутилхлорформиатом, в присутствии основания, согласно хорошо известным специалисту классическим способам. Кислоты формулы (VIII) известны или их получают известными способами.

Альтернатива синтезу соединений формулы (I), в которых T означает -CH₂– и Z означает группу -COOZ₁, где Z₁ означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода или бензил, заключается в использовании спирта формулы (IIC):

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, W и Cy имеют указанные для формулы (I) значения,
причем эти спирты представляют собой известные или получаемые согласно европейскому патенту 636609 продукты, которые алкилируют с помощью эффективного алкилирующего средства, такого как трифторметансульфонат формулы: CF₃SO₂O-CH₂-COOAlk (3), получаемый in situ путем взаимодействия трифлата серебра с соответствующим галогенированным производным, в котором Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода, в галогенированных растворителях, таких как дихлорметан или тетрахлорид углерода, в присутствии основания, такого как 2,6-ди-трет.-бутилпиридин, согласно способу, описанному для получения алкилтрифторметансульфонатов в Carbohydrate Research, 44, с. 5-7 (1975).

Таким образом полученный сложный эфир может быть подвергнут реакции обмена или расщепления в уже указанных общих условиях.

Спирты формулы (IIC) могут быть получены согласно следующей Схеме 5.

Спирты формулы (IIC) могут быть получены из защищенных соединений формулы (X) путем удаления защитных групп в тех же условиях, что и в случае превращения соединений формулы (XI) в соединения формулы (VI).

Соединения формулы (X) получают из соединений формулы (XI) по способу, описанному в европейском патенте 636608, путем введения их во взаимодействие с галогенидами формулы (2) в условиях, уже описанных для превращения соединений формулы (IIB) в соединения формулы (I) и соединений формулы (III) в соединения формулы (IIA).

Соединение формулы (I) также можно превращать в другое соединение формулы (I), содержащее полифункциональный остаток, такой, какой указан для Z, в особенности -NR₁₁COR₁₂ или -CONR₁₁R₁₂, следуя известным способам синтеза пептидов, описанным, например, в руководстве Bodansky М. “Принципы синтеза пептидов”, второе издание, 1993 г; и в книге Bodansky М. “Химия пептидов”, изд. Springer, причем эти способы позволяют избегать рацемизации асимметрических центров, которые могут быть в аминокислотах.

Реагенты ZH формулы (I) являются продажными или их получают известными способами.

Производные формулы (2):

также получают известными способами. В особенности бензолсульфонилгалогениды, в которых W означает -SO₂– и R₃ и R₄ имеют указанные выше для формулы (I) значения, получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получают по способу Sukenik C.N. и др., J. Am. Chem.Soc., 99, 851-858 (1977). Вообще, бензолсульфонилгалогениды, замещенные диметиламиногруппой, известны или их получают известными способами; 4-бензилоксибензолсульфонилхлорид получают согласно европейскому патенту 229566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из алкоксибензолсульфоната натрия, который в свою очередь получают путем воздействия алкилгалогенида на гидроксибензолсульфонат натрия.

Бензолсульфонилгалогениды получают согласно Col. Czechoslov.Chem.Commun. , 49, 1184 (1984), исходя из производных анилина, замещенных одной и той же группой, причем вышеуказанные производные анилина, в свою очередь, получают из соответствующих нитропроизводных.

Бензолсульфонилгалогенид формулы (2), где заместитель в положении 4 означает группу -NHCON(CH₂CH₃)₂, может быть получен путем воздействия хлорсульфоновой кислоты на N’,N’-диэтил-N-фенилмочевину, которую, в свою очередь, получают путем взаимодействия анилина с диэтилкарбамоилхлоридом.

В случае, где R₃ и R₄ обозначают N-замещенный карбамоил, можно конденсировать соединение формулы (2), в котором R₃ является предшественником карбоновой кислоты, таким как N-бензилкарбамоил, удалять защитную группу путем гидрогенолиза, затем конденсировать с желательным амином, или получать непосредственно соединение формулы (2), в котором R₃ имеет целевое значение. Обычно исходят из корректно выбранных анилинов, которые в свою очередь получают путем восстановления соответствующих нитропроизводных.

Анилины диазотируют в классических условиях с помощью азотистой кислоты и вводят во взаимодействие с SO₂ в присутствии хлорида двухвалентной меди, согласно способу, описанному в J.Heterocyctic Chem., 23, 1253 (1986).

Бензолгалогениды, в которых W означает -CH₂-, известны или их получают известными способами. Например, можно указать J.V.Rajanbabu, J.Org. Chem., 51, 1704-1712 (1986) и публикации, цитированные в европейском патенте 636609.

Вообще галогенметилбензольные производные могут быть получены путем воздействия N-галогенсукцинимидов на соответствующие метилбензольные производные и согласно европейскому патенту 229566.

Реакцию проводят в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, в присутствии дибензоилпероксида. Галогенметилбензольное производное также можно получать из соответствующего гидроксиметилбензольного производного путем воздействия трибромида фосфора в простом эфире или путем воздействия тионилхлорида.

Соединения формулы (3) получают из алкилиодацетата и соли трифторметансульфокислоты, такой как соль серебра, согласно Chem.Reviews, 77 (1977).

Четвертичные аммониевые производные, N-оксидные производные, S-оксидные производные и сульфоны соединений формулы (I) составляют часть изобретения и их получают классическим путем, соответственно, путем взаимодействия с алкилгалогенидом, окисления пероксидом водорода или надкислотой, такой как надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота, в инертных растворителях.

Соединения формулы (I) могут содержать аминогруппы или кислотные группы, которые могут быть превращены в амидные функции путем взаимодействия, соответственно, с производными кислот или амидов, которые могут включать асимметрические атомы углерода. Тогда используют не вызывающие рацемизации реакции сочетания, хорошо известные специалисту, особенно в синтезе пептидов, и сведения на этот счет можно получить в следующих литературных источниках: Wunsch E., “Методы органической химии (синтез пептидов)”, 15, том 1+2, изд. Thieme, Штутгарт, 1974 г., или Jones J.H., “Пептиды”, 1, 65-104, Gross Е., Meienhofer J. , Academic Press, 1979 г., или М. Bodansky “Принципы синтеза пептидов и химия пептидов”, изд. Springer, 1993 г.

Соединения вышеприведенной формулы (I) также включают такие, в которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, особенно хлора или фтора, заменены радиоактивным изотопом, например, тритием или углеродом-14. Такие маркированные (меченые) соединения пригодны в качестве лигандов рецепторов для научно-исследовательских работ в отношении метаболизма или фармакокинетики, а также в биохимических испытаниях.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам V₁ вазопрессина определяют in vitro, используя способ, описанный Lynch C.J. и др., J.Biol. Chem. , 260 (5), 2844-2851 (1985). Этот способ состоит в изучении вытеснения меченого тритием вазопрессина, фиксированного в сайтах V₁ мембран печени крысы.

Точно также, сродство соединений формулы (I) согласно изобретению к рецепторам окситоцина определяют in vitro по вытеснению меченого радиоактивным иодом аналога окситоцина, фиксированного на рецепторах мембранного препарата грудных желез беременных крыс, согласно способу, близкому к таковому, описанному Elands J. и др., Eur.J.Pharmacol., 147, 197-207 (1987).

Сродство соединений формулы (I) согласно изобретению к рецепторам V₂ определяют на мембранном препарате бычьей почки по способу, разработанному Crause P. и др. Molecular and Cellular Endocrinology, 28, 529-541 (1982), и Stassen F.L. и др., J.Pharmacol.Exp.Ther., 233, 50-54 (1982).

Соединения согласно изобретению ингибируют фиксацию меченого тритием аргинин-вазопрессина на рецепторах мембранного препарата. ИК₅₀ соединений согласно изобретению незначительные, обычно составляющие от 10^-5 до 10^-9 моль.

Агонистическую или антагонистическую активность по отношению к рецепторам вазопрессина соединений согласно изобретению, вводимых перорально, оценивают у крыс (линии Sprague-Dawley) с нормальным водным балансом по способу, описанному в Br.J.Pharmacol., 105, 787-791 (1992). Диуретический эффект, наблюдаемый обычно для соединений формулы (I) и для некоторых из этих соединений в дозах ниже или равных 10 мг/кг, показывает, что соединения формулы (I) представляют собой ряд эффективных антагонистов V₂.

Соединения согласно изобретению активны после введения различными путями, особенно перорально.

Не наблюдают никакого симптома токсичности в случае этих соединений в фармакологически эффективных дозах, и их токсичность, следовательно, приемлема для их использования в медицине в качестве лекарственных средств.

Соединения согласно изобретению позволяют либо сводить к минимуму, либо ингибировать селективным образом воздействия вазопрессина и/или окситоцина. Из этих соединений антагонисты рецепторов вазопрессина могут оказывать влияние на регуляцию центрального и периферического круга кровообращения, особенно коронарного кровообращения, почечного кровообращения и желудочного кровообращения, также как на водную регуляцию и высвобождение адренокортикотропного гормона (ACTH). Агонисты вазопрессина предпочтительно могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; они также могут быть использованы при лечении энуреза и при регуляции гемостаза: лечение гемофилии, болезни Виллебранда, в качестве антипода тромбоцитарных агрегатов (Laszlo F.A., Pharmacol. Rev., 43, 73-103 (1991); Drug Investigation, 2 (дополнение 5), 1-47 (1990)). Что касается самих гормонов, то вазопрессин и окситоцин, также как некоторые из их пептидных или непептидных аналогов, используют в терапии и показана их эффективность [“Вазопрессин”, Gross P. и др. , изд. John Libbey Eurotexst,1993 г., в особенности с. 243-257; 549-562; Laszlo F. A., “Клинические перспективы для антагонистов вазопрессина”. Drug News Perspect. , 6(8), 1993; North W.G., J.CIin.Endocrinol., 73 1316-1320 (1991); Legros J.J. и др., Prog. Neuro-Pharmacoi.Biol.Psychiat., 12, 571-586 (1988); Andersson K.E. и др. Drugs Today, 24(7), 509-528 (1988); Stump D.L. и др., Drugs, 39, 38-53 (1990); Caltabiano S., и др. Drugs Future, 13, 25-30 (1988); Mura Y. и др., Clin. Nephrol., 40, 60-61 (1993); Faseb J., 8, (5), A587:3398 (1994)].

Этот тип молекул-антагонистов V₂ с акваретическим профилем обладает широким диапазоном терапевтических показаний и представляет собой основное новшество при лечении сердечной недостаточности, гипонатриемий, нарушений водного баланса, удерживаний воды и т.д. Этот тип соединения предпочтительно может заменять классические диуретики при любых патологиях, при которых их рекомендуют человеку и животному. Также можно предусматривать лечение гипертонии с помощью таких молекул в сочетании с гипотензивными средствами других терапевтических классов, как, например, -блокаторы, ингибиторы ангиотензина или еще антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны при лечении поражений центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной и относящейся к печени системы, почечной сферы, желудочной и кишечной и легочной сферы, в офтальмологии и при нарушениях сексуального поведения у человека и животных.

Следовательно, предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой (приемлемого) соли, сольвата или гидрата, и соответствующие эксципиенты.

Эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, локального, внутритрахеального, внутриносового, чрескожного, ректального или внутриглазного введения действующие начала вышеприведенной формулы (I) или их возможные соли, сольваты и гидраты могут вводиться в унитарных формах введения, в смеси с классическими фармацевтическими носителями, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний. Соответствующие унитарные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, подъязычные, трансбуккальные, внутритрахеальные, внутриносовые формы введения; подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения и ректальные формы введения. Для локального применения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, мазях, лосьонах или примочках для глаз.

Для достижения желательного профилактического или терапевтического эффекта дозу действующего начала можно изменять от 0,1 до 50 мг на 1 кг массы тела и в день.

Каждая разовая доза может содержать 0,5-1000 мг, предпочтительно 1-500 мг, активных ингредиентов в комбинации с фармацевтическим носителем. Эту разовую дозу можно вводить 1-5 раз в день, чтобы ввести суточную дозу 0,5-5000 мг, предпочтительно 1-2500 мг.

Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные вещества. Таблетки можно покрывать оболочкой из сахарозы, производного целлюлозы или других соответствующих веществ или еще можно их обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и непрерывно высвобождали заданное количество действующего начало.

Лекарственную форму в виде желатиновых капсул с лекарством получают путем смешения активного ингредиента с разбавителем и заполнения полученной смесью мягких или твердых желатиновых капсул.

Лекарственная форма в виде сиропа или эликсира или для введения в виде капель может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающим, предпочтительно некалорийным, веществом, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, также как с придающим вкус компонентом и соответствующим красителем.

Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергаторами или смачивателями, или с суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, точно также, как с подслащивающими веществами или корригирующими неприятный вкус лекарства компонентами.

Для ректального используют суппозитории, которые получают со связующими, плавящимися при ректальной температуре, как например, масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и вводимые путем инъекции растворы, которые содержат фармакологически приемлемые диспергаторы и/или смачиватели, как например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало также может быть использовано для приготовления лекарственной формы в виде микрокапсул, при необходимости вместе с одним или несколькими носителями или добавками, или еще с матрицами, такими как полимер или циклодекстрин (пластырь, формы с пролонгированным высвобождением).

Композиции согласно изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики различных вазопрессинзависимых или окситоцинзависимых заболеваний, также как при дисфункциях выделения вазопрессина или окситоцина; для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, легочная гипертония, сердечная недостаточность, циркуляторная недостаточность, инфаркт миокарда, атеросклероз или коронарный вазоспазм, в особенности у курильщика, нестабильные стенокардии и чрезкожная внутрипросветная коронарная ангиопластика (PTCA), ишемия сердца, нарушения гемостаза, особенно гемофилия, болезнь Виллебранда; для лечения или профилактики поражений центральной нервной системы, например мигрень, церебральный вазоспазм, апоплексия, отеки мозга, депрессия, беспокойство, булимия, психотические состояния, нарушения памяти; для лечения или профилактики нефропатий и дисфункций почек, как отеки, почечный вазоспазм, некроз коркового вещества почки, нефротический синдром, гипонатриемии, гипокалиемия, диабет, синдром Шварца-Баттера или почечный литиаз; для лечения или профилактики заболеваний желудочной системы, таких как желудочный вазоспазм, портальная гипертензия, цирроз печени, язвы, патология рвот, например тошнота, включая тошноту, вызываемую химиотерапией, укачивание, или еще аномальная секреция антидиуретического гормона (SIADH), несахарный диабет и энурез; для лечения или профилактики заболеваний печеночной системы, таких как циррозы печени; для лечения или профилактики абдоминальных асцитов и любых нарушений, провоцируемых аномальным удерживанием воды; для лечения или профилактики нарушений функционирования надпочечников (болезнь Кушинга) и в особенности гиперкортицизма и гиперальдостеронемии. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения нарушений сексуального поведения, в случае избытка веса или превышения веса и при ожирении, предпочтительно заменяя классические диуретики, уже используемые при этом показании. У женщин композиции согласно изобретению могут быть использованы для лечения дисменореи или при преждевременных родах. Композиции согласно изобретения также можно использовать для лечения рака легких малых клеток, гипонатриесмических энцефалопатий, болезни Рейно, болезни Меньера, легочного синдрома, глаукомы и для предупреждения катаракты, а также для послеоперационных лечений, особенно после абдоминальной, сердечной или вызывающей кровотечение хирургии.

Композиции согласно настоящему изобретению, кроме продуктов вышеприведенной формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, могут содержать другие действующие начала, которые могут быть пригодны для лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие несколько действующих начал в комбинации друг с другом, одним из которых является предлагаемое согласно изобретению соединение.

Так, согласно настоящему изобретению можно получать фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению в комбинации с соединением, воздействующим на ренин-ангиотензиновую систему, таким как ингибитор ангиотензина II, ингибитор ренина. Соединение согласно изобретению также можно комбинировать, например, с периферическим сосудорасширяющим средством, кальциевым ингибитором, бета-блокатором, альфа-1-блокатором или диуретиком. Такие композиции пригодны, в особенности, для лечения гипертонии или сердечной недостаточности. Также можно комбинировать два соединения согласно изобретению: специфический антагонист рецептора V₁ со специфическим антагонистом окситоцина или антагонист V₁ с антагонистом V₂ или антагонист V₂ с агонистом V₁.

Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат продукт вышеуказанных формул (I.1), (I.2), (I.3) или (I.4) или одну (один) из его фармацевтических приемлемых солей, сольватов или гидратов. Каждое из этих соединений также может находиться в комбинации со специфическим антагонистом ангиотензина II, предпочтительно с ирбесартаном.

Эти комбинации позволяют усилить терапевтическую активность соединений согласно изобретению.

Нижеследующие Препаративные примеры и Примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивая его объема охраны.

Спектры ядерного магнитного резонанса снимают в гексадейтерированном диметилсульфоксиде, если не указано ничего другого, при 200 МГц, и химические сдвиги выражают в миллионных долях (м.д.).

Нижеследующие аббревиатуры имеют следующие значения:
s = синглет,
d = дуплет,
m = мультиплет,
t = триплет,
q = квинтуплет.

Препаративный пример 1: Спирты формулы (VI)
5-Этокси-3-спиро-(4-гидроксициклогексан)индолин-2-он.

Соединение (VI.1)
Раствор 22 г 5-этокси-3-спиро- (4-метоксиметилоксициклогексан)индолин-2-она, полученного согласно европейскому патенту 636608, в 130 мл метанола и 9 мл концентрированной (36%-ной) соляной кислоты нагревают в течение трех часов при температуре 40^oC. Реакционную смесь охлаждают, затем осадок последовательно отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получая полярный изомер целевого продукта, т.пл. = 225^oC. К фильтрату добавляют 50 мл воды, после чего последовательно выпаривают метанол, остаток экстрагируют дихлорметаном, органические фазы промывают водой, сушат и выпаривают, получая целевой продукт в виде смеси изомеров, т.пл. = 170^oC.

5-Хлор-3-спиро-(4-гидроксициклогексан)индолин-2-он
Соединение (VI.2)
Следуют вышеприведенной методике, исходя из 5-хлор-3-спиро-(4-метоксиметилоксициклогексан)индолин-2-она, полученного из 5-хлориндолин-2-она согласно способу, описанному в европейском патенте 636608. После экстракции дихлорметаном целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров; т.пл. = 260^oC.

Препаративный пример 2: Кетоны формулы (V)
5-Этокси-3-спиро-(4-оксоциклогексан)индолин-2-он.

Соединение (V.1)
3,8 г 5-этокси-3-спиро-(4-гидроксициклогексан)индолин-2-она (VI. 1) (смесь изомеров) и 5,8 мл пиридина растворяют в 250 мл этилацетата и добавляют 6,3 г пиридинийхромата, адсорбированного на 29 г нейтрального оксида алюминия. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре 25^oC, после чего отфильтровывают и выпаривают растворитель из фильтрата. После перекристаллизации из толуола в присутствии активного угля выделяют 3,4 г целевого продукта, т.пл. = 168^oC.

5-Хлор-3-спиро-(4-оксоциклогексан)индолин-2-он.

Соединение (V.2)
Это соединение получают по методике, указанной для получения соединения (V. 1), исходя из 5-хлор-3-спиро- (4-гидроксициклогексан)индолин-2-она (VI. 2); т.пл. = 220^oC.

Препаративный пример 3: Ацетали формулы (IV)
5-Этокси-3-спиро-[4,4-ди-(2-хлорэтилокси)циклогексан]индолин-2-он
Соединение (IV.1)
3 г 5-этокси-3-спиро-(4-оксоциклогексан)индолин-2-она (V.1) растворяют в 30 мл толуола и добавляют 4,6 мл 2-хлорэтанола, 20 г молекулярного сита 5 и 0,22 г метансульфокислоты. Реакционную смесь медленно перемешивают в течение 18 часов при температуре 20^oC, затем отфильтровывают и молекулярное сито промывают дихлорметаном. Растворитель выпаривают, затем целевой продукт кристаллизуют из диэтилового эфира; т.пл. = 170^oC.

5-Этокси-3-спиро-[4,4-ди-(3-хлорпропилокси)циклогексан]индолин-2-он
Соединение (IV. 2)
Следуют методике, указанной для получения соединения (IV.1), исходя из того же самого кетона (V.1) и 3-хлорпропанола; т.пл. = 147^oC.

5-Хлор-3-спиро-[4,4-ди-(2-хлорэтилокси)циклогексан]индолин-2-он.

Соединение (IV. 3)
Следуют методике, указанной для получения соединения (IV. 1), исходя из соединения (V.2) и 2-хлорэтанола; т.пл. = 174^oC.

Препаративный пример 4: Производные формулы (III)
5-Этокси-3-спиро[4-(3-хлорпропилокси)циклогексан]индолин-2-он (смесь изомеров).

Соединение (III.1)
При температуре 0^oC, 2,2 мл 0,29 М раствора боргидрида цинка в диэтиловом эфире (получают по способу, описанному в Chem.Pharm.Bull., 32 (4), 1411-1415 (1984)) медленно добавляют к раствору 0,55 г ацеталя (IV.2) в 3 мл дихлорметана, затем 0,34 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре 20^oC, затем последовательно добавляют 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания получают 0,4 г масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 8:2). Выделяют целевой продукт (смесь изомеров) в виде смолы.

¹H ЯМР-спектр, дейтерохлороформ, 200 МГц: 7.75 (с, 1H), 7.03 (д, 0.25H), 6.83 (д, 0.75H), 6.79-6.65 (м, 3H), 4.06-3.9 (кв, 2H), 3.72-3.58 (м, 4H), 3.54-3.50 (м, 1H), 2.18-1.53 (м, 10H), 1.37 (т, 3H).

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-хлорэтилокси)циклогексан]индолин-2-он (смесь изомеров).

Соединение (III.2)
Следуют методике, указанной для получения соединения (III.1), исходя из соединения (IV.1).

¹H ЯМР-спектр, дейтерохлороформ, 200 МГц: 8 (с, 1H), 6.85-6.63 (м, 3H), 4.03-3.93 (кв, 2H), 3.81-3.74 (м, 2H), 3.70-3.58 (м, 3H), 2.21-1.55 (м, 8H), 1.4 (т, 3H).

5-Хлор-3-спиро-[4-(2-хлорэтилокси)циклогексан]индолин-2-он (смесь изомеров).

Соединение (III.3)
Следуют методике, указанной для получения соединения (III.1), исходя из соединения (IV.3).

¹H ЯМР-спектр, DMSO-d₆, 200 МГц: 10.49 (с, 0,25H), 10.39 (с, 0.75H), 7.40 (с, 1H), 7.21-7.16 (д, 1H), 6.81-6.77 (д, 1H), 3.7 (м, 4H), 3.55 (м, 1H), 1.96-1.61 (м, 8H).

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-тозилокси) циклогексан]индолин-2-он
Соединение (III.4)
При температуре 0^oC 17,97 г тозилхлорида добавляют к 19,25 г соединения (Ill’1), описанного в Препаративном примере 10, в 130 мл пиридина. Перемешивают в течение трех часов при температуре 20^oC. Реакционную смесь выливают в 650 мл воды, затем перемешивают в течение 30 минут. После фильтрации, промывки водой и высушивания при температуре 40^oC в вакууме в присутствии фосфорного ангидрида, выделяют 28,06 г целевого продукта. Продукт, полученный из полярного изомера (Ill’1), плавится при 152^oC.

Препаративный пример 5: Производные формулы (IIA)
5-Этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2- метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-хлорэтилокси) циклогексан]индолин-2-он (смесь изомеров)
Соединение (IIA.1).

0,29 г трет.-бутилата калия добавляют к охлажденному до температуры -60^oC раствору 0,75 г хлорированного производного (III.2) и 0,75 г 4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2- метоксибензолсульфонилхлорида в 90 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют стоять для повышения температуры до 20^oC, перемешивают в течение двух часов, затем добавляют 30 мл 15%-ного раствора хлорида натрия и последовательно экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают 15%-ным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан : этилацетат (в объемном соотношении 85:15), выделяя целевой продукт в виде смолы.

¹H-ЯМР-спектр, гексадейтеродиметилсульфоксид, 200 МГц: 8 (м, 2H), 7.5 (м, 3H), 7.04 (с, 0.75H), 6.85 (м, 1.25H), 4.0 (кв, 2H), 3.6 (с, 3H), 3.66 (с, 4H), 3.58 (с, 3H), 3.5 (м, 1H), 1.9-1.6 (м, 8H), 1.34 (с, 9H), 1.28 (т, 3H).

5-Этокси-1-[4-(N’, N’-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-тозилоксиэтил) циклогексан]индолин-2-он.

Соединение (IIA.2)
При температуре 0^oC 0,25 г тозилхлорида добавляют к раствору 0,18 мл триэтиламина и 0,25 г 5-этокси-1-[4-(N’,N’-диэтилуреидо) -2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-гидроксиэтилокси) циклогексан] индолин-2-она (получают согласно европейскому патенту 0636608) в 3 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре 20^oC, добавляют 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем последовательно экстрагируют этилацетатом, органические фазы сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 99:1-95: 5); т.пл. = 80^oC.

5-Этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро- [4-(2-тозилоксиэтилокси)циклогексан]индолин-2-он.

Соединение (IIA.3)
Следуя методике, указанной для получения соединения (IIA.2), и исходя из 5-этокси-1-[4-(2-гидроксиэтилокси)циклогексан] индолин-2-она, или путем воздействия 4-(N-трет. – бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонилхлорида на соединение (III. 4) в условиях, описанных для получения соединения (IIA.1), получают целевой продукт; т.пл. = 142^oC.

Препаративный пример 6: Спирты формулы (II’A)
5-Этокси-3-спиро-[4-(2-гидроксиэтилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он.

Соединение (II’A.1)
а) 5-Этокси-3-спиро-[4-(2-нитрооксиэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он
Соединение (II’A.1)
Смесь 0,6 г соединения (IIA.1), 0,8 г нитрата серебра и 0,25 г иодида натрия в 10 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Соли отфильтровывают и растворители выпаривают. Выделяют целевой продукт путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 80:20); т.пл. = 80^oC (гидрат).

б) 0,5 г вышеупомянутого нитрата, 0,5 мл циклогексана, 0,5 г 10%-ного палладия-на-угле в 15 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение часа, затем катализатор отфильтровывают, выпаривают растворитель из фильтрата и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 99:1). Выделяют смесь изомеров целевого продукта; т. пл. = 120^oC (полугидрат), затем полярный изомер, который кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом (в объемном соотношении 1:1); т.пл. = 189^oC (гидрат).

5-Этокси-3-спиро-[4-(3-гидроксипропилокси)циклогексан] -1- [4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин- 2-он.

Соединение (II’A.2)
а) 5-Этокси-3-спиро-[4-(3-метоксиметилоксипропилокси) циклогексан]-1-[4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он.

По методике, описанной в Препаративном примере 5,5-этокси-3-спиро-[4-(3-метоксиметилоксипропилокси)циклогексан]индолин-2-он (III’2P) из Препаративного примера 10 конденсируют с N-трет.-амилкарбамоил-2-метоксисульфонилхлоридом, получая целевой продукт, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

б) Смесь 0,5 г полученного в стадии а) соединения в 1,5 мл метанола и 0,2 мл концентрированной (36%-ной) соляной кислоты нагревают при температуре 50^oC в течение часа. Добавляют 5 мл воды, экстрагируют этилацетатом, затем растворители выпаривают и после хроматографии остатка на силикагеле, элюируя смесью циклогексан, этилацетат (в объемном соотношении 1:1), выделяют целевой продукт; т.пл. = 120^oC.

Препаративный пример 7: Индолин-2-он формулы (II.b)
5-Хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] индолин-2-он (смесь изомеров). Соединение (IIB.1)
Смесь 0,57 г соединения (III.3), 0,5 г морфолина и 0,27 г иодида натрия в 6 мл диметилформамида нагревают в течение 24 часов при температуре 85^oC. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем последовательно экстрагируют два раза этилацетатом, органические фазы сушат над сульфатом магния, выпаривают растворитель и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол (в объемном соотношении 98:2), и получают 0,5 г целевого продукта в виде масла.

¹H-ЯМР: 10,4 (с, 1H), 7,4 (с, 1H), 7,2 (д, 1H), 6,8 (д, 1H), 3,6 (м, 7H), 2,4 (м, 6H), 1,9-1,6 (м, 8H).

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-N-трет.-бутилоксикарбонил-N- (бензилоксикарбонилметил)амино)этилокси)циклогексан] индолин-2-он (смесь изомеров).

Соединение (IIB.2)
1,5 г Тозилата (III.4) (смесь изомеров), 0,66 г гидрохлорида бензилглицината и 0,35 г карбоната натрия в 80 мл ацетонитрила нагревают в течение 48 часов при температуре 60^oC. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают с помощью 40 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 99: 1) и выделяют остаток, который растворяют в 20 мл диоксана. При температуре 5^oC добавляют 0,13 г оксида магния и 0,539 г ди-трет.-бутилдикарбоната в виде раствора в 10 мл диоксана и перемешивают в течение 16 часов при температуре 20^oC. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, органическую фазу промывают последовательно буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. После счистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: циклогексан (в объемном соотношении 5:5), получают целевой продукт в виде смолы.

¹H ЯМР: 10.12 (с, 0,3H), 10,03 (с, 0,7H), 7,30 (м, 5H), 6,88 (д, 1H), 6,70 (д, 2H), 5,14 (с, 0,7H), 5,12 (с, 0,3H), 4,05 (м, 2H), 3,95 (кв, 2H), 3,3-3,6 (м, 5H), 1,4-2,1 (м, 8H), 1,2-1,4 (м, 12H).

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(N-трет. -бутилоксикарбониламино) этилокси)циклогексан]индонил-2-он. Соединение (IIB.3)
а) 5-Этокси[-3-спиро-[4-(2-аминоэтилокси)циклогексан] индолин-2-он
Смесь 1,5 г соединения (III.4) получают из полярного изомера (III’1), 0,23 г азида натрия в 15 мл диметилформамида нагревают в течение 16 часов при температуре 50^oC. Добавляют 30 мл воды, экстрагируют два раза этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель частично выпаривают при пониженном давлении до объема около 20 мл. Этот раствор гидрируют при температуре 60^oC при давлении 10⁶ Па в присутствии 0,6 г катализатора Линдлара (палладий-на-карбонате кальция). Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 90:10). После перекристаллизации основания из этилацетата, затем хлоргидратации в этилацетате, получают гидрохлоридгидрат целевого продукта; т.пл. = 168^oC.

б) К 0,27 г полученного выше соединения в 20 мл диоксана при температуре около +5^oC последовательно добавляют 0,4 мл 2 н. раствора гидроксида натрия, 0,05 г оксида магния и 0,19 г ди-трет.-бутилдикарбоната в виде раствора в 7 мл диоксана. После перемешивания в течение двух часов при температуре 20^oC растворитель выпаривают, остаток затем обрабатывают с помощью, 10 мл этилацетата, органическую фазу промывают последовательно буферным раствором с pH 2, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают и получают целевой продукт в виде смолы.

¹H ЯМР: 10,02 (с, 1H), 6,91(с, 1H), 6,68 (с, 2H), 3,92 (кв, 2H), 3,55-3,35 (м, 3H), 3,05 (м, 2H), 2,05-1,45 (м, 8H), 1,36 (с, 9H), 1,27 (т, 3H).

Препаративный пример 8: Гидразиды формулы (VII)
N’-(4-этоксифенил)-4,4-этилендиоксициклогексан карбогидразид.

Соединение (VII.1)
При температуре -40^oC, 1,65 мл изобутилхлорформиата добавляют к смеси 2,63 г 4,4-этилендиоксициклогексаноата натрия в 20 мл тетрагидрофурана, затем 1,8 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при температуре 0^oC, после чего при температуре -20^oC добавляют 2,4 г 4-этоксифенилгидразингидрохлорида, реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при температуре 0^oC, затем добавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают последовательно водой, раствором гидросульфата калия (pH 2), насыщенным раствором карбоната калия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. После кристаллизации из диэтилового эфира получают целевой продукт; т.пл. = 158^oC.

N’-Фенил-4,4-этилендиоксициклогексанкарбогидразид.

Соединение (VI 1.2)
Таким же образом получают соединение (VII.2), исходя из фенилгидразина, т.пл. = 158^oC.

Препаративный пример 9: Ацетали формулы (IV’)
5-Этокси-3-спиро-(4,4-этилендиоксициклогексан)индолин-2-он.

Соединение (IV’.1)
При температуре -50^oC 2,15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане добавляют к суспензии 1 г гидразида (VII.1) в 16 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и добавляют 16 мл тетралина. Тетрагидрофуран отгоняют и смесь нагревают в течение 45 минут при температуре 180^oC. Затем при комнатной температуре добавляют 20 мл этилацетата, после чего последовательно промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворители отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 7:3). Целевой продукт выделяют путем кристаллизации из диэтилового эфира; т. пл. = 183^oC.

Тот же продукт также получают путем взаимодействия 5-этокси-3-спиро-(4-оксоциклогексан)индолин-2-она (соединение V. 1) с этиленгликолем в циклогексане в присутствии молекулярного сита 5 и п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора.

5-Этокси-3-спиро-(4,4-пропилендиоксициклогексан)индолин-2-он

Соединение (IV’.2)
Следуют методике, описанной выше для получения соединения (IV’.1), исходя из соответствующего гидразида, или соединение получают путем взаимодействия 5-этокси-3-спиро-(4-оксоциклогексан) индолин-2-она (соединение V.1) с пропан-1,3-диолом в циклогексане в присутствии молекулярного сита 5 и п-толуолсульфокислоты в каталитическом количестве; т.пл. = 216^oC.

3-Спиро-(4,4-этилендиоксициклогексан)индолин-2-он.

Соединение (IV’.3)
Следуют методике, описанной выше для получения соединения (IV.1), исходя из соответствующего гидразида (VII.2), т.пл. = 218^oC.

Препаративный пример 10: Спирты формул (III’) и (III’P)
5-Этокси-3-спиро-[4-(2-гидроксиэтилокси)циклогексан] индолин-2-он
Соединение (III’.1)
При температуре 0^oC 20,2 мл 0,25 М раствора боргидрида цинка в диэтиловом эфире (получают по способу, описанному в Chem.Pharm. Bull., 32(4), 1411-1415 (1984)) медленно добавляют к 3,1 г ацеталя (IV’.1) в 20 мл дихлорметана, затем добавляют 2,8 мл триметилсиланхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре 20^oC, затем добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и последовательно выпаривают растворители, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 67:34). Выделяют смесь изомеров целевого продукта, затем полярный изомер, который кристаллизуют из диэтилового эфира, т.пл. = 125^oC.

5-Этокси-3-спиро-[4-(3-гидроксипропилокси) циклогексан] индолин-2-он
Соединение (III’.2)
Следуют методике, указанной выше для получения соединения (III’.1), исходя из ацеталя (IV’.2), и получают полярный изомер целевого продукта; т. пл. = 180^oC (полугидрат).

5-Этокси-3-спиро-[4-(3-метоксиметилоксипропилокси) циклогексан] индолин-2-он. Соединение (III’.2P)
В течение 24 часов при комнатной температуре перемешивают раствор 1 г 5-этокси-3-спиро-[4-(3-гидроксипропилокси) циклогексан]индолин-2-она (III’. 2), 7,7 мл диметоксиэтана, 0,065 г бромида лития и 0,07 г п-толуолсульфокислоты в 15 мл дихлорметана и затем добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и после хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацет (в объемном соотношении 1:1), получают полярный изомер целевого продукта; т.пл. = 89^oC.

Препаративный пример 11: Защищенные спирты формулы (X)
5-Этокси-3-спиро-(4-метоксиметилоксициклогексан)-1- [(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он.

Соединение (X.1)
0,283 г трет.-Бутилата калия добавляют к охлажденному до температуры -40^oC раствору 5-этокси-3-спиро- (4-метоксиметилоксициклогексан)индолин-2-она (соединение формулы XI), полученное согласно европейскому патенту 636608) в 80 мл тетрагидрофурана. Оставляют стоять для повышения температуры до 0^oC, затем смесь охлаждают до температуры -40^oC и добавляют 0,73 г (2-метокси-4-N-трет. -бутилкарбамоил)бензолсульфонилхлорида в 7 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, затем последовательно добавляют 20 мл воды, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и полученное масло очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 8:2). Выделяют наименее полярный изомер целевого продукта; т.пл. = 165^oC; затем выделяют полярный изомер; т.пл. = 156^oC.

Препаративный пример 12: Спирты формулы (IIc)
5-Этокси-3-спиро-(4-гидроксициклогексан)-1-[(4-N-трет. – бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он. Соединение (IIc.1)
Смесь полярного изомера соединения (X.1) в 1,2 мл метанола и 0,24 мл концентрированной (36%-ной) соляной кислоты нагревают в течение 1 часа при температуре 50^oC. К реакционной смеси добавляют 8 мл воды, затем последовательно экстрагируют дихлорметаном, органические фазы сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, получают целевой продукт; т. пл. = 268^oC (полярный изомер).

Таким же образом, исходя из наименее полярного изомера, полученного согласно (X. 1), выделяют наименее полярный изомер целевого продукта; т.пл. = 130^oC (полугидрат). Соединение (II с.2)
Препаративный пример 13: Реагенты формулы (2)
2-Метокси-4-N-трет.-амилкарбамоилбензолсульфонилхлорид.

Реагент (2).1
а) N-трет.-амил-(3-метокси-4-нитро)бензамид
При температуре 10^oC 30 мл трет.-амиламина добавляют к раствору 27 г 3-метокси-4-нитробензоилхлорида (получают из 25 г соответствующей кислоты и тионилхлорида при кипячении с обратным холодильником в течение четырех часов с последующим выпариванием в вакууме) в 250 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 20^oC, затем добавляют 100 мл 1 н. раствора соляной кислоты, органическую фазу декантируют, промывают и сушат над сульфатом магния, затем растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, при получении 31 г целевого продукта; т.пл. = 65^oC.

Таким же образом, исходя из N-трет.-бутиламина, получают N-трет.-бутил(3-метокси-4- нитро) бензамид; т.пл. = 118^oC.

6) N-трет.-амил(3-метокси-4-амино)бензамид
В течение трех часов кипятят с обратным холодильником смесь 31 г полученного в стадии а) N-трет.-амил(3-метокси-4-нитро)бензамида, 20 г 10%-ного палладия-на-угле, 76 мл циклогексана в 310 мл этанола. Отфильтровывают, фильтрат выпаривают и получают 25 г целевого продукта, т.пл. = 108^oC.

Таким же образом, исходя из N-трет.-бутил(3-метокси-4-нитро)бензамида, получают N-трет.-бутил- (3-метокси-4-амино)-бензамид; т.пл = 160^oC.

в) 2-Метокси-4-трет.-амилкарбамоилбензолсульфонилхлорид
При температуре 0^oC раствор 7,9 г нитрита натрия в 31 мл воды добавляют к раствору 25 г N-трет.-амил(3-метокси-4-амино)бензамида в 103 мл уксусной кислоты и 187 мл 36%-ной соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 0^oC, затем этот раствор, поддерживаемый при температуре 0^oC, добавляют к суспензии 6,8 г хлорида двухвалентной меди в 25 мл воды и 140 мл уксусной кислоты, насыщенной при температуре 0^oC с помощью примерно 69 г диоксида серы. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0^oC в течение трех часов, затем при температуре 20^oC в течение 16 часов и реакционную среду выливают на 750 г льда, перемешивая затем в течение 1 часа при температуре 20^oC. Затем осадок последовательно промывают водой, сушат в вакууме в течение 48 часов, получая 19 г целевого продукта; т.пл. = 104^oC.

4-N-трет.-бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонилхлорид.

Реагент (2).2
Таким же образом, исходя из N-трет.-бутил(3-метокси-4- амино)бензамида, получают целевой реагент; т.пл. = 148^oC.

3-Метокси-4-бензилоксикарбонилбензолсульфонилхлорид.

Реагент (2).3
Используя предыдущую методику и исходя из бензилового эфира 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (т.пл. = 72^oC; получается путем восстановления соответствующего нитропроизводного с помощью олова в солянокислой среде; т.пл. = 88^oC), получают целевой реагент; т.пл. = 55^oC.

N-трет.-бутил-4-бромметил-3-метоксибензамид.

Реагент (2).4
Смесь 3 г N-трет.-бутил-4-метил-3-метоксибензамида, 2,4 г N-бромсукцинимида, 0,16 г бензоилпероксида в 40 мл тетрахлорида углерода перемешивают в течение 48 часов при температуре 30^oC и при облучении с длиной волны в видимой части спектра. Растворитель выпаривают, затем последовательно добавляют 25 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 8:2). После кристаллизации из диизопропилового эфира получают целевой реагент; т.пл. = 114^oC.

Пример 1.

5-Этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₄; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

(наименее полярный изомер)
Смесь 0,6 г хлорпроизводного (IIA.1), полученного согласно Препаративному примеру 5, 0,26 г морфолина, 0,15 г иодида натрия в 6 мл диметилформамида в инертной атмосфере нагревают при температуре 60^oC в течение 40 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, затем остаток последовательно обрабатывают с помощью 20 мл водного 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают органические фазы с помощью 10%-ного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и получают смолу, которую хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан : метанол (в объемном соотношении 98:2).

Выделяют наименее полярный изомер целевого продукта (R_f = 0,5; тонкослойная хроматография на диоксиде кремния; дихлорметан/метанол в объемном соотношении 95: 5). Фумарат получают в ацетоне и кристаллизуют его из диэтилового эфира; т.пл. = 153^oC (Пример 1).

¹H ЯМР-спектр, гексадейтеродиметилсульфоксид, 200 МГц: 8.0 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,4 (с, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,6 (с, 2H; фумаровая кислота), 4,0 (кв, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,55 (м, 7H), 2,45 (м, 6H), 2-1,4 (м, 8H), 1,34 (с, 9H), 1,3 (т, 3H).

Пример 2.

5-Этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2- метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси) циклогексан]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃, W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

(наиболее полярный изомер)
Выделяют наиболее полярный изомер продукта, полученного согласно Примеру 1 в указанных выше условиях; R_f = 0,43; т.пл. – 212-216^oC.

¹H-ЯМР-спектр, гексадейтеродиметилсульфоксид, 200 МГц: 8,0 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,4 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,6 (с, 2H; фумаровая кислота), 4,0 (кв, 2H), 3,6 (с, 3H), 3,5 (м, 6H), 3,40 (м, 1H), 2,45 (м, 6H), 1,9-1,6 (м, 8H), 1,34 (с, 9H), 1,3 (т, 3H).

Фумарат получают в ацетоне и кристаллизуют его из диэтилового эфира; т. пл. = 172^oC (Пример 2).

Моногидрат дигидрофосфата получают путем взаимодействия моногидратированной фосфорной кислоты с основанием в этаноле; т.пл. = 170^oC. Нитрат получают путем воздействия водной азотной кислоты на основание в этаноле; т.пл. = 155^oC.

5-Этокси-1-[4-(N’, N’-диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-диметиламиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂;


Смесь 0,23 г тозильного производного (IIA.2), полученного выше согласно Препаративному примеру 5, в 3,3 мл ацетонитрила и 0,23 мл 40%-ного водного раствора диметиламина перемешивают в течение 48 часов при температуре 20^oC. Добавляют 1 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол и аммиаком (в объемном соотношении 245:5:0,2); (R_f = 0,5; тонкослойная хроматография на диоксиде кремния; дихлорметан/метанол/аммиак в объемном соотношении 85:15:1); т.пл. = 103^oC.

Пример 4.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-аминоэтилокси)циклогексан] -1-[4- (4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он (смесь изомеров)
(I): R₁ = 5-OC₂H₅; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃; T-Z = -CH₂CH₂NH₂
a) 5-Этокси-3-спиро[4-(2-азидоэтилокси)циклогексан]-1- [4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он (смесь изомеров)
Смесь 0,5 г хлорпроизводного (IIA.1), полученного выше согласно Препаративному примеру 5, 0,06 г азида натрия и 0,126 г иодида натрия в 5 мл диметилформамида в инертной атмосфере нагревают в течение двух часов при температуре 100^oC. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, затем экстрагируют этилацетатом и последовательно органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель частично удаляют вплоть до объема 20 мл для получения раствора азида, который используют таким, какой есть, в следующей реакции.

б) Полученный в стадии а) раствор гидрируют при температуре 40^oC в течение 60 часов при давлении 10⁶ Па в присутствии 0,2 г палладия/CaCO₃ (катализатор Линдлара; 5% палладия). Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан : метанол (в объемном соотношении 8:2). Целевой продукт выделяют в виде основания, которое превращают в соль с помощью фумаровой кислоты в ацетоне и кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая целевой продукт; т.пл. – 138^oC (моногидрат).

Таким же образом, исходя из соединения (IIA.3) и путем такой же последовательности операций, выделяют полярный изомер целевого продукта, гидрохлорид x 3/2 H₂O которого плавится при 174^oC.

Пример 5.

5-Хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂; R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

0,073 г Трет.-бутилата калия добавляют к охлажденному до температуры -30^oC раствору 0,21 г соединения (IIB.1), полученного выше согласно Препаративному примеру 7, в 24 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют стоять для повышения температуры до 0^oC, затем ее охлаждают до температуры -40^oC и добавляют 0,19 г [2-метокси-4-(N-трет.-бутилкарбамоил)]бензолсульфонилхлорида в 2 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при температуре -10^oC, добавляют 15 мл воды, затем последовательно экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем смесью дихлорметан: метанол (в соотношении 96:4). Выделяют полярный изомер целевого продукта, который превращают в соль с помощью фумаровой кислоты в ацетоне. Фумарат кристаллизуют из диизопропилового эфира; т.пл. – 107^oC (x 3/2 H₂O).

Пример 6.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-карбоксиэтилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;

T-Z = -CH₂CH₂-COOH
При температуре 0^oC 1 г оксида хрома добавляют к смеси 1,5 г соединения (II’A. 2), полученного согласно Препаративному примеру 6, в 9 мл уксусной кислоты и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при температуре 20^oC, затем добавляют 80 мл воды и последовательно экстрагируют этилацетатом, органические фазы сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и целевой продукт выделяют после хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (в объемном соотношении 99:1); т. пл. = 108^oC (полугидрат).

Пример 7.

5-Этокси-3-спиро-(4-этоксикарбонилметилоксициклогексан)-1-[(4-N-трет. -бутилкарбамоил-2-метокси)бензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂-COO-C₂H₅
При температуре 0^oC к раствору 0,75 г 5-этокси-3-спиро-(4-гидроксициклогексан)-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-она (II. C₁) в 30 мл дихлорметана добавляют 0,47 г 2,6-ди-трет.-бутилпиридина, 0,54 г трифторметансульфоната серебра, затем 0,27 мл этилиодацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре 20^oC, затем последовательно отфильтровывают, растворитель выпаривают и целевой продукт выделяют после хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, затем смесью циклогексан:дихлорметан (в объемном соотношении 20:80), и перекристаллизации из изопропанола; т.пл. = 165^oC.

Пример 8.

5-Этокси-3-спиро-(4-карбоксиметилоксициклогексан)-1-(4-N-трет. -бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонил)индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂COOH
В течение 16 часов нагревают при температуре 65^oC 0,34 г полученного в Примере 1 продукта и 0,01 г п-толуолсульфокислоты в 3 мл бензилового спирта. Растворитель выпаривают, затем последовательно добавляют 1 мл воды и 1 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают, затем добавляют 5 мл изопропанола, 0,25 г 10%-ного палладия-на-угле и 0,25 мл циклогексена. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при температуре 80^oC, затем последовательно отфильтровывают, катализатор промывают дихлорметаном, растворители выпаривают, выделяют целевой продукт и очищают его путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 98:2). Часть целевого продукта перекристаллизуют из смеси диизопропиловый эфир:этилацетат (в объемном соотношении 8:2); т.пл. = 175^oC (полугидрат).

Следуя методикам вышеприведенных Примеров 1 – 8, получают соединения Примеров 9 – 23, описываемые в таблице 1.

Пример 32.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он (полярный изомер)
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂OH
а) К охлажденному до температуры 5^oC раствору 0,9 г гидрохлорида амина из Примера 4 (полярный изомер) в 8 мл тетрагидрофурана добавляют 0,33 г бензилоксиацетальдегида, затем 0,46 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при температуре 20^oC, добавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан : метанол (в объемном соотношении 98:2).

б) К полученному выше простому бензиловому эфиру, растворенному в 5 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 0,4 мл 1,4-циклогексадиена, 0,3 г 10%-ного палладия-на-угле и нагревают в течение 16 часов при температуре 60^oC при пропускании путем барботирования азота, согласно способу, описанному в J.Org.Chem., 43, 21 (1978).

Катализатор отфильтровывают, к реакционной среде добавляют 10 мл воды, нейтрализуют ее с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан:метанол (в объемном соотношении 98:2). Целевой продукт выделяют в виде гидрохлоридгидрата путем хлоргидратации с помощью раствора хлороводорода в изопропаноле и кристаллизации из диэтилового эфира; т.пл. = 130^oC.

Пример 33.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(2-гидроксиэтилокси)этиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он.

Путем дебензилирования соединения Примера 31 по методике, описанной в Примере 32 б), в этаноле и хлоргидратации в диэтиловом эфире получают целевое соединение в виде гидрохлорида с 3/2 H₂O; т.пл. = 159^oC.

Пример 34.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(4-бензилоксипиперидино)этилокси)циклогексан] -1-[4-карбокси-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-COOH;

(получают путем селективного дебензилирования согласно Tetrah.Letters, 3753 (1986)).

0,62 мл Трет. -бутилдиметилсилана и 0,06 мл триэтиламина добавляют к раствору 0,03 г ацетата палладия в 4 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 20^oC. Медленно добавляют раствор 1 г соединения, описанного в Примере 29, в 2,6 мл дихлорметана и перемешивают в течение 4 часов при температуре 20^oC. Добавляют 1 мл уксусной кислоты, отфильтровывают, промывают дихлорметаном и фильтрат промывают водным раствором хлорида аммония, затем водой. Целевой продукт выделяют после выпаривания растворителя, кристаллизации из пентана и высушивания при температуре 50^oC в вакууме в течение 5 часов; т.пл. = 120^oC.

Пример 35.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(4-бензилоксипиперидино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-(1-гидроксиметил)циклопентилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;


К суспензии 0,7 г соединения, полученного в Примере 34, в 7 мл толуола и 2,5 мл дихлорметана добавляют 1,27 г оксалилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при температуре 20^oC. Растворители выпаривают, остаток высушивают в течение двух часов при температуре 20^oC в вакууме и растворяют его в 20 мл толуола, затем этот раствор добавляют к охлажденному до температуры -40^oC раствору 1,16 г 1-амино-1-циклопентанметанола в 30 мл толуола. Перемешивают в течение двух часов при температуре 20^oC, добавляют 30 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Целевой продукт выделяют после хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 95:5); т.пл. = 103^oC.

Пример 36.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(4-гидроксипиперидино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-(1-гидроксиметил)циклопентилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;


Следуя описанной в Примере 32 б) методике и исходя из соединения, полученного в Примере 35, целевой продукт выделяют в виде гидратированного основания после хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан:метанол (в объемном соотношении 92:8); т.пл. = 109^oC.

Пример 37.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(бензилоксикарбонилметиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он (смесь изомеров)
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCH₂COOCH₂C₆H₅
Следуя описанной в Примере 5 методике и исходя из соединения (IIB.2) и 2-метокси-4-(N-трет. -бутилкарбамоил)бензолсульфонилхлорида, выделяют остаток, который перемешивают в течение двух часов при температуре 20^oC в 3 мл насыщенного газообразным хлороводородом этилацетата. Целевой продукт получают после подщелачивания и хроматографии на силикагеле, элюируя смесью циклогексан : этилацетат (в объемном соотношении 8:2); гидрохлорид-моногидрат плавится при 160^oC.

Пример 38.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(карбоксиметиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] индолин-2-он (смесь изомеров)
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCH₂COOH
В течение полутора часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,6 г соединения, полученного в Примере 37, 6 г циклогексена, 0,05 г 10%-ного палладия-на-угле в 10 мл этанола, катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Целевое соединение выделяют в виде дигидрата после хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан; метанол (в объемном соотношении 90:10); т.пл. = 199^oC.

Пример 39.

Гидрокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он (смесь изомеров)
(I): R₁ = 5-OН;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

Следуя описанной в Примере 38 методике и исходя из соединения, полученного в Примере 30, выделяют целевой продукт в гидратированной форме; т. пл. = 125^oC.

Пример 40.

5-Этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил] -3-спиро-[4-(2-оксидморфолиноэтилокси) циклогексан]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

0,8 мл 30%-ного пероксида водорода добавляют к 0,5 г описанного в Примере 2 соединения, растворенного в 10 мл метанола, и реакционную смесь нагревают в течение 16 часов при температуре 45^oC. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (в объемном соотношении 85:15). Целевой продукт выделяют в форме полугидрата после перекристаллизации из смеси циклогексан: этилацетат (в объемном соотношении 40:60); т.пл = 189^oC.

Пример 41.

Метилсульфат 5-этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-N-метилморфолинийметилокси)циклогексан]индолин-2-она
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

CH₃SO₄
0,05 мл Диметилсульфата добавляют к 0,25 г описанного в Примере 2 соединения, растворенного в 2,5 мл ацетонитрила, и реакционную смесь нагревают в течение 24 часов при температуре 60^oC. Растворитель выпаривают и целевой продукт выделяют в форме полугидрата после кристаллизации из диэтилового эфира и высушивания при температуре 40^oC в вакууме в течение 5 часов; т.пл. = 190^oC.

Пример 42.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(N-трет.-бутоксикарбонилглицил)амино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂-NHCOCH₂NHCOOC(CH₃)₃
К раствору 0,11 г N--трет.-бутилоксикарбонилглицина в 2 мл ацетонитрила при температуре 5^oC добавляют 0,28 г бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата и 0,24 мл триэтиламина, затем 0,35 г гидрохлорида, полученного в Примере 4 соединения (полярный изомер) и перемешивают в течение 4 часов при температуре около 20^oC.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом и органическую фазу промывают последовательно буферным раствором KHSO₄/K₂SO₄, pH 2, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой, после чего ее сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан:метанол (в объемном соотношении 99:1). Выделяют целевой продукт; т.пл = 158^oC.

Пример 43.

5-Хлор-3-спиро-[4-(N-(3-диметиламинопропил)карбамоилметокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H;
R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CONH(CH₂)₃N(CH₃)₂
Следуя методике, описанной в Примере 42, и исходя из полученной в Примере 25 карбоновой кислоты и 3-диметиламинопропана, получают целевое соединение в форме гидрохлорида моногидрата; т.пл. = 135^oC.

Следуя описанным в Примерах 42 и 43 методикам, путем взаимодействия надлежащим образом выбранных аминов или кислот получают соединения Примеров 44 – 50, представленные в таблице 2.

Пример 51.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-глициламиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃;
W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCOCH₂NH₂
При температуре 5^oC 3 мл насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этилацетате добавляют к суспензии 0,3 г полученного в Примере 42 соединения в 3 мл этилацетата и перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, сушат в вакууме, получая целевой продукт в форме гидрохлорида-дигидрата; т.пл. = 169^oC.

Пример 52.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-(4-карбоксибутиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCO(CH₂)₃COOH
Из полученного в Примере 45 соединения и, следуя описанной в Примере 8 методике, путем переэтерификации при использовании бензилового спирта, затем путем гидрогенолиза получают целевой продукт; т.пл. = 117^oC.

Пример 53.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-L--глутамиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CH(NH₂)COOH
Следуя описанной для получения соединения Примера 51 методике и исходя из полученного в Примере 48 соединения, получают целевой продукт в виде гидрохлорида; т.пл. = 230^oC.

Пример 54.

5-Этокси-3-спиро-[4-(2-L-пироглутамиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-OC₂H₅;
R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

Смесь 0,245 г полученного в Примере 49 соединения, 0,5 мл циклогексадиена и 0,25 г 10%-ного палладия-на-угле в 2 мл этилацетата нагревают при 80^oC. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают этилацетатом и органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан : метанол (в объемном соотношении 98:2). Полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и отфильтровывают; т.пл. = 171^oC.

Пример композиции по изобретению
Соединение примера 2 – 30,0 мг
Модифицированный крахмал кукурузы – 40,0 мг
Моногидратная лактоза – 172,9 мг
Безводная коллоидная двуокись кремния – 0,1 мг
Стеарат магния – 2,0 мг
Для капсулы размера 3 общим весом 200 мг
Пример 55.

5-Хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)бензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = H; W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;

F = 86^oC.

Пример 56.

5-Хлор-3-спиро-[4-{ 2-[(2-амино-2-оксоэтил)амино] -2-оксоэтокси} циклогексан)-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он
(I): R₁ = 5-Cl; R₂ = H; R₃ = 2-OCH₃; W = SO₂;
R₄ = 4-CONHC(CH₃)₃;
T-Z = -CH₂-CO-NHCH₂-CONH₂
F = 232^oC.

Документы EP 636608 (D1) и EP 636609 (D2) действительно отражают наиболее близкие аналоги уровня техники в том отношении, что описанные в них соединения обладают сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина и структурно отличаются от заявленных соединений формулы (I) только природой заместителя в положении 3 индолин-2-она.

Учитывая уровень техники, задачей, решаемой заявленным изобретением, является получение соединений, обладающих столь же высоким или более высоким сродством к рецепторам V₂ вазопрессина при избирательности к рецепторам V₂ вазопрессина за счет рецепторов V₁; эта задача решается за счет введения полярной и/или способной образовывать соль цепочки O-T-Z в положение 3 индолин-2-она.

В уровне техники уже были известны соединения, содержащие полярную и/или способную образовывать соль функциональную группу в положении 3 индолин-2-она. Сродство этих соединений к рецепторам V₂ оценивали на препарате мембран бычьей почки согласно методике, адаптированной Crause P. и др., Molecuiar and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 и Stassen F. L. и др., J. Pharmacol, Exp. Ther., 1982, 233, 50-54.

Ниже представлены протестированные соединения; а также процент ингибирования фиксации меченного тритием аргинин-вазопрессина к рецепторам V₂ при концентрации 10^-6 моль/л.

Процент ингибирования для этих соединений составляет менее 30%, следовательно, они обладают незначительным сродством к рецепторам V₂. Таким образом, эти результаты не могли навести специалиста на мысль о введении полярной и/или способной образовывать соль группы в положение 3 индолин-2-она для решения поставленной задачи.

Однако было обнаружено, что эта задача решается с помощью соединений формулы (I) по пункту 1 формулы изобретения. Действительно, эти соединения продемонстрировали более высокое сродство к рецепторам V₂ вазопрессина, а также избирательность в отношении этих рецепторов V₂ за счет рецепторов V₁.

Сродство V₂: при концентрации 10^-6 моль/л соединения по изобретению демонстрируют процент ингибирования фиксации меченного тритием аргинин-вазопрессина к рецепторам V₂ от 70 до 100%, что соответствует IC₅₀ (концентрации, соответствующей 50%-му ингибированию) от 4,10^-6 до 10^-9 моль/л. Соединения формулы (I) обладают, следовательно, очень высоким сродством к рецепторам V₂.

Сродство к V₁: сродство соединений по изобретению к рецепторам V₁ было оценено in vitro согласно методике, описанной Linch C. J. и др. в J. Biol. Chem., 1985, 260(5), 2844-2851. Все соединения приведенных в заявке примеров были таким образом протестированы и для всех них была показана степень ингибирования фиксации меченного тритием аргинин-вазопрессина к рецепторам V₁ менее 40% при концентрации 10^-6 моль/л, что соответствует IC₅₀ более 10^-6 моль/л. Таким образом, сродство этих соединений соответственно к одному и второму виду рецепторов находится по разные стороны от порога 50, что очевидно свидетельствует о наличии избирательности соединений формулы (I) по отношению к рецепторам V₂ за счет рецепторов V₁.

Эти данные показывают наличие изобретательского уровня заявленного изобретения в сравнении с документами D1 и D2.

Формула изобретения

1. Производные индолин-2-она формулы I

в которой R₁ и R₂, каждый независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, галоген, бензилоксигруппу, C₁-C₇-алкокси;
R₃ и R₄, каждый независимо друг от друга, являются однократными заместителями фенильной группы и означают водород, группу -NR₅R₆, группу OR₇, группу -COOR₈, группу -CONR₉R₁₀, причем по крайней мере один из радикалов R₃ и R₄ отличается от водорода;
R₅ и R₆, каждый независимо друг от друга, означают водород, карбамоил, незамещенный или замещенный с помощью R₉ и R₁₀;
R₇ означает алкил с 1-7 атомами углерода;
R₈ означает водород, бензил;
R₉ и R₁₀, каждый независимо друг от друга, означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, который может быть замещен гидроксиалкильной группой с 1-4 атомами углерода;
W означает группу -СН₂– или -SO₂-;
Су вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода;
Т означает алкилен с 1-4 атомами углерода;
Z означает группу -NR₁₁R₁₂; –⁺NR₁₁R₁₂(C₁-C₄)алкил(А^–), где (А^–) означает анион; -N(O)R₁₁R₁₂; группу -COOR₁₁; группу -NR₁₁COR₁₂; группу -CONR₁₁R₁₂, при условии, что, когда Т означает метилен, Z не может означать -NR₁₁R₁₂, –⁺NR₁₁R₁₂(C₁ – C₄)алкил, -N(O)R₁₁R₁₂, NR₁₁COR₁₂;
R₁₁ и R₁₂, каждый независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкиленфенил с 1-3 атомами углерода в алкиленовой части, причем вышеуказанные группы не замещены или могут быть одно- или многократно замещены с помощью R₁₃; или R₁₁ и R₁₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать гетероцикл, выбираемый среди пиперидинового, пиперазинового, морфолинового, тиоморфолинового гетероциклов, который не замещен или может быть моно- или полизамещен с помощью R₁₃; или R₁₂ означает пирролидоновую группу;
R₁₃ означает гидроксил, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, бензилокси- или гидроксиалкилоксигруппу, группу -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅, каждый независимо друг от друга, означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода или алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или бензилоксикарбонил; карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, бензилоксикарбонил, карбамоил,
а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.

2. Производные индолин-2-она по п.1 формулы I.1

в которой R₁, R₃, R₄, W, Т и Z имеют указанные для формулы I в п.1 значения,
или одна (один) из их солей, сольватов или гидратов.

3. Производные индолин-2-она по п.1 формулы I.2

в которой R₁, R₃, R₄, W, T и Z имеют указанные для формулы I в п.1 значения,
или одна (один) из их солей, сольватов или гидратов.

4. Производные индолин-2-она по п.1 формулы I.3

в которой R₁, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы I в п.1 значения;
Т означает алкилен с 1-3 атомами углерода;
Z означает аминогруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 2-(2-гидрокси) этилоксиэтиламиногруппу, морфолинил или группу карбоновой кислоты, и их соли, сольваты или гидраты.

5. Производные индолин-2-она по п.1 формулы I.4

в которой R₁, Т и Z имеют указанные для формулы I в п.1 значения,
или одна (один) из их солей, сольватов или гидратов.

6. Производное индолин-2-она по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой одно из нижеуказанных соединений:
5-хлор-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-аминоэтилокси)циклогексан] -1-(4-(4-N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-амино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси) циклогексан]-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензил]индолин-2-он;
5-этокси-1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-(4-карбоксиметилоксициклогексан)-1-(4-N-трет.-бутилкарбамоил-2-метоксибензолсульфонил)индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-морфолиноэтилокси) циклогексан]-1-[4-(N-трет.-амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4- (2-кapбoкcиэтилoкcи) циклогексан] -1-(4- (N-трет. -амилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонилил]-индолин-2-он;
5-этокси-1-[4-(N’ , N’ -диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-[4-(2-диметиламиноэтилокси) циклогексан]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-(4-(2-(4-этоксипиперидино)этилокси)-циклогексан] -1-(4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензол-сульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-(4-(2-глициламиноэтилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(N, N-диметилглициламино)-этилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-хлор-3-спиро-[4-(N-(3-диметиламинопропил)карбамоилметилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил) -2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-(4-(2-(4-диметиламинобутириламино)-этилокси)циклогексан]-1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-гидроксиэтиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L--глутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(-L-пироглутамиламино)этилокси)-циклогексан] -1-[4-(N-трет.-бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он;
5-этокси-3-спиро-[4-(2-(2-(2-гидроксиэтилокси)-этиламино)этилокси)циклогексан] -1-[4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]индолин-2-он,
или их фармацевтически приемлемые соли, соль ваты или гидраты.

7. Производное индолин-2-она по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой 5-этокси-1-(4-(N-трет. -бутилкарбамоил)-2-метоксибензолсульфонил]-3-спиро-(4-(2-морфолиноэтилокси)циклогексан]индолин-2-он в форме смесей энантиомеров или чистых энантиомеров, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.

8. Производное индолин-2-она по любому из пп.l – 5, отличающееся тем, что оно используется для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения вазопрессинзависимых или оцитоцинзависимых заболеваний.

9. Производное индолин-2-она по любому из пп.1 – 5, отличающееся тем, что оно используется для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения глаукомы.

10. Производные индолин-2-она формулы III

в которой R₁ и R₂, каждый независимо друг от друга, означают водород, галоген или алкоксигруппу с 1-7 атомами углерода;
Т означает алкиленовую группу с 1-4 атомами углерода;
X означает галоген или тозилоксигруппу;
Су вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует неароматический насыщенный углеводородный цикл с 3-6 атомами углерода,
или одна (один) из их солей, сольватов или гидратов.

11. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1 – 7, отличающийся тем, что соединение формулы IIB

в которой R₁, R₂, Су, Т и Z имеют указанные для формулы I значения,
вводят во взаимодействие с соединением формулы 2

в которой W, R₃ и R₄ имеют указанные для формулы I значения;
Hal означает атом галогена, в безводном растворителе, в присутствии гидрида металла или алкоголята щелочного металла при температурах в диапазоне от -40 до 25°С.

12. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования вазопрессина, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение формулы 1 по п.1 или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в сочетании с соответствующим эксципиентом.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение формулы I.1 по п.2 или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в сочетании с соответствующим эксципиентом.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение формулы I.2 по п.3 или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в сочетании с соответствующим эксципиентом.

15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение формулы I.3 по п.4 или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в сочетании с соответствующим эксципиентом.

16. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение формулы I.4 по п.5 или одну (один) из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов в сочетании с соответствующим эксципиентом.

17. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего начала соединение по п.6 в сочетании с соответствующим эксципиентом.

РИСУНКИ

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 9-2002

(73) Новое наименование патентообладателя:

САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR)

Извещение опубликовано: 27.03.2002

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Санофи-Авентис (FR)

Извещение опубликовано: 27.01.2006 БИ: 03/2006