Патент на изобретение №2389728
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛОПИРИДИНА
(57) Реферат:
Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV)
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формулы: 2. Соединение по п.1, имеющее формулу 3. Соединение по п.2, где R19 означает галоген. 4. Соединение по п.2, где R19 независимо означает метил, этил, -CH2CN, CF3 или CH2OtBu. 5. Соединение по п.2, где R19 независимо означает ОН, SMe, -СОСН3, CONH2, ОМе, OCF3, OEt, O-изопропил или O-пропил. 6. Соединение по п.2, где R19 выбран из метила, этила, -CH2CN, CF3, CH2OtBu, ОН, Cl, F, SMe, -СОСН3, CONH2, ОМе, OCF3, OEt, O-изопропил или O-пропил. 7. Соединение по п.2, где группа R19, присоединенная в положении 1, вместе с группой R19, присоединенной в положении 2, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол. 8. Соединение по п.2, где группа R19, присоединенная в положении 2, вместе с группой R19, присоединенной в положении 3, образуют замещенный или незамещенный индазол, индол, дигидробензофуран, метилендиоксибензол или 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол. 9. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R19 присоединена в положении 1 или 2. 10. Соединение по п.2, где х равно 1, а группа R19 присоединена в положении 1. 11. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5, и по крайней мере одна группа R19 присоединена в положении 1. 12. Соединение по п.2, где х равно целому числу от 2 до 5 и по крайней мере одна группа R19 присоединена в положении 2. 13. Соединение по п.2, где А2 имеет формулу 14. Соединение по п.2, где А2 имеет формулу 15. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из F, Cl, Me, iPr, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2NMeCH2CH2N(Me)2, 16. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из ОН, ОМе, ОСН2(С6Н4ОМе), OCH2CH2N(Me)2, OCH2CH2OMe, OCH2CO2H, OCH2CH2CH2CO2H, OCH2CONH2, 17. Соединение по п.13 или 14, где R20 выбран из NH2, N(Et)2, NHCH2CH2N(Me)2, NMeCH2CH2N(Me)2, 18. Соединение по п.13 или 14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3′. 19. Соединение по п.13, где у равно 2, а группа R20 присоединена в положении 3′ и в положении 4′. 20. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3′. 21. Соединение по п.13 или 14, где у равно 0. 22. Соединение по п.13 или 14, где R1 выбран из Cl, F, ОН, CN, NO2, ОМе, SMe, SO2NH2, SO2Me, NHSO2Me и 23. Соединение по п.13 или 14, где R1 выбран из -CH2NMeCH2CH2N(Me)2, 24. Соединение по п.13 или 14, где R1 означает -C(O)NR14R15. 25. Соединение по п.24, где NR14R15 выбран из NH2, NMe2, NEt2, NHMe, NHEt, NHCH2CH2NMe2, NHCH2CH2NMe2, NHCH(Me)2, NHCH2CH(Me)2, 26. Соединение по п.24, где у равно 0. 27. Соединение по п.24, где R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, выбранный из 28. Соединение по п.13 или 14, где R1 означает -C(NH)NR14R15; a R14 и R15 выбраны из NMe2, NEt2, N(Me)iPr, NHiPr, NHCH2C(H)Me2, 29. Соединение по п.2, где А2 выбран из 30. Соединение по п.13, где х равно 1 и у равно 0. 31. Соединение по п.30, где группа R19 присоединена в положении 1. 32. Соединение по п.30, где группа R19 присоединена в положении 2. 33. Соединение по п.13, где х равен 2, у равно 0, а группа R19 присоединена в положении 1 и 4. 34. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а группа R19 присоединена в положении 1 и 5. 35. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 1, группа R19 присоединена в положении 1, а группа R20 присоединена в положении 3′. 36. Соединение по п.13, где х равно 1, у равно 2, группа R19 присоединена в положении 1, а группа R20 присоединена в положении 3′ и 4′. 37. Соединение по п.13, где х равно 2, у равно 0, а одна группа R19 присоединена в положении 2. 38. Соединение по п.14, где у равно 1, а группа R20 присоединена в положении 3′. 39. Способ модуляции активности протеинкиназы, включающий контактирование указанной протеинкиназы с соединением по п.1. 40. Способ по п.39, где протеинкиназа представляет собой тирозинкиназу Абельсона, рецепторную тирозинкиназу Ron, рецепторную тирозинкиназу Met, тирозинкиназу-3 типа Fms, киназы Aurora, p21-активированную киназу-4 и 3-фосфоинозит-зависимую киназу-1. 41. Способ по п.39, где в соединении по п.1 R1 означает -C(O)NR14R15 или -С(NH)NR14R15. 42. Способ по п.41, где R1 означает -C(O)NR14R15. 43. Способ по п.40, где протеинкиназа означает Bcr-Ab1 киназу, имеющую мутацию, выбранную из группы, включающую M244V, L248V, G250E, G250A, Q252H, Q252R, Y253F, Y253H, Е255К, E255V, D276G, F311L, T315I, T315N, Т315А, F317V, F317L, М343Т, М351Т, E355G, F359A, F359V, V379I, F382L, L387M, Н396Р, H396R, S417Y, Е459К и F486S. 44. Способ по п.43, где протеинкиназа имеет мутацию T315I. 45. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака. 46. Применение по п.45, где рак представляет собой лейкоз или миелопролиферативное нарушение. 47. Фармацевтическая композиция, обладающая моделирующей активностью в отношении протеинкиназы, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение по п.1.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
11
или 
;
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
;
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
и 
; или
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
; или
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
; и
, 
, OCH2CH2N(Me)2, OCH2CH2OMe, OCH2CO2H, OCH2CH2CH2CO2H, OCH2CONH2,
, 
, 
и 
; где у равен целому числу от 0 до 4.
.
.
.
.
, 
и 
, 
и 
.