Патент на изобретение №2389025

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ЛАРИНГОТРАХЕИТА У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей. Сущность способа заключается в том, что первоначально уточняют анамнестические данные и клинические особенности ларинготрахеита, проводят микробиологическое и вирусологическое исследование в мазке с задней стенки глотки, определяют уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН, ИФН) и общего IgE в периферической крови и при наличии у ребенка следующих признаков: аллергической патологии в анамнезе, выделения Streptococcus agalacticae, вирусно-вирусных и бактериально-бактериальных ассоциаций, развития синдрома крупа до 2 степени, снижения уровня эритроцитов <2,9×10 млрд/л и гемоглобина <89 г/л в общем анализе крови, а также определения уровня цитокинов в периферической крови: ИЛ-4 выше 14,8 нг/мл, ИЛ-6 выше 16,1 нг/мл, ИФН выше 147,8 нг/мл, ИФН ниже 16,9 нг/мл; уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0 прогнозируют рецидивирующее течение. Использование способа позволяет определить особенности течения ларинготрахеитов у детей на ранних этапах, принимать адекватные программы противорецидивирующего лечения и проводить адресную иммунокорригирующую терапию, что будет способствовать снижению частоты рецидивирования ларинготрахеитов у детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей.

В последние годы отмечена явная тенденция к росту частоты повторных эпизодов ларинготрахеита у детей, который не только осложняет течение респираторного заболевания, но и может привести к возникновению угрожающего для жизни состояния («ложного» крупа) [Гришкина Л.Ю., 1995, Карпов В.В., Сафроненко Л.А, 1999, Учайкин В.Ф., с соавт., 1999, Намазова Л.С., с соавт., 2004, Орлова С.Н., Рывкин А.И., 2008, Лекомцева О.И., Гришкин И.Г., 2008, Litmanovitch M., 1990, Nikolai Т., 1996, Kovacevic S., 2000].

Рецидивирование ларингита/ларинготрахеита в детском возрасте способствует формированию хронических воспалительных процессов и гиперреактивности верхних дыхательных путей, отрицательно влияет на созревание иммунной системы ребенка, что приводит к развитию вторичной иммунодепрессии [Коровина Н.А., 2001, Зайцева О.В., 2004, Учайкин В.Ф., 2005, Малахов А.Б., с соавт., 2007, Макарова З.С., с соавт., 2007, Bellanti J.A., 1997]. Каждая новая респираторная инфекция провоцирует все более серьезные нарушения со стороны иммунной системы, способствуя формированию как хронических воспалительных заболеваний глотки, так и респираторных аллергозов [Торшхоева P.M., с соавт., 2006, Егоров В.Б., с соавт., 2008].

В настоящее время в доступных нам источниках отечественной и зарубежной литературы мы не нашли статистически достоверных методов прогнозирования течения ларинготрахеитов у детей. Это может быть связано с тем, что патогенетическая основа рецидивов до настоящего времени остается не до конца раскрытой. Отсутствие способов прогнозирования течения ларинготрахеита делает невозможным разработку адекватных методов противорецидивного лечения.

3 (147). – С.138-141). Кроме того, известны способы определения прогнозирования течения заболевания (острого и рецидивирующего), основанные на оценке уровня цитокинов в периферической крови, в частности способ прогнозирования течения реактивного артрита у детей (Черкасов Н.С., Антонова А.А. Патент на изобретение 2322677 от 20.04.2008 г. «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста»).

Однако для прогнозирования течения ларинготрахеита данный подход не использовался, и отмеченные особенности не являлись статистически достоверными, что не позволило авторам рассматривать их в качестве прогностических факторов, значимых для прогнозирования течения заболевания.

Недостатками известных аналогов являются:

– отсутствие адекватного комплексного подхода, учитывающего значимость анамнестических, микробиологических, клинических и иммунологических факторов для реализации рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей;

– отсутствие объективных прогностических факторов рецидивирующего течения заболевания, рассчитанных с использованием статистических методов исследования.

Заявляемый способ прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита является новым и в литературе не описан.

Целью предлагаемого изобретения является раннее выявление пациентов детского возраста, угрожаемых по развитию рецидивирующего течения ларинготрахеита, обоснование методов противорецидивного, в том числе иммунокорригирующего, лечения и снижение частоты рецидивирования ларинготрахеита у детей.

Поставленная цель достигается тем, что первоначально уточняют анамнестические данные и клинические особенности ларинготрахеита; проводят микробиологическое и вирусологическое исследование в мазке с задней стенки глотки методами ПЦР, серологическим методом или методом люминесцентной микроскопии; определяют уровень цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН, ИФН; определяют уровень общего IgE в периферической крови; проводят общий анализ крови и при наличии аллергической патологии в анамнезе, обнаружении Streptococcus agalacticae, вирусно-вирусных или бактериально-бактериальных ассоциаций, развитии синдрома крупа до 2 степени, снижении уровня эритроцитов <2,9×10 млрд/л и гемоглобина <89 г/л, содержании ИЛ-4 выше 14,8 нг/мл, ИЛ-6 выше 16,1 нг/мл, ИФН выше 147,8 нг/мл, ИФН ниже 16,9 нг/мл, уровня общего IgE выше 47,0 МЕ/мл прогнозируют рецидивирующее течение.

В последнее время отмечается выраженная тенденция к повышению частоты рецидивирования ларинготрахеита у детей. Так, по данным Областной Детской Клинической больницы города Астрахани по поводу рецидивирующего ларинготрахеита госпитализированы за 2005 год – 44 ребенка, за 2006 – 87, за 2007 – 104 ребенка. Заболевания протекают нередко тяжело, осложняются развитием синдрома крупа разной степени тяжести. Тяжелые стадии ларинготрахеита могут приводить к летальному исходу.

Рецидивирующее течение ларинготрахеита у детей способствует поддержанию хронического воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, формированию хронических очагов инфекции, развитию аллергического воспаления, провоцирует нарушения иммунного гомеостаза. В дальнейшем ослабление защитных сил организма приводит к частым повторным инфекционным заболеваниям, задержке физического и психомоторного развития детей.

Вопросы прогнозирования течения ларинготрахеитов у детей были и остаются в настоящее время весьма актуальными. Решение этих вопросов способствовало бы дифференцированному подходу к выбору методов реабилитации и противорецидивного лечения детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита. Кроме того, это позволило бы выделить группу риска среди детей с первым эпизодом заболевания, угрожаемых по возникновению рецидивов ларинготрахеита в дальнейшем.

Ключевым звеном в решении вопроса может служить использование в качестве прогностических критериев определение уровня цитокинов и общего иммуноглобулина Е в периферической крови, поскольку современная концепция патогенеза рецидивирующего крупа предусматривает сочетанное действие множественных триггерных факторов (в том числе инфекционных, аллергических и др.) на фоне нарушения в иммунологическом реагировании с преобладанием Th2 иммунного ответа.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обоснованное выделение среди детей с первым эпизодом ларинготрахеита группы риска по возникновению рецидивов заболевания в дальнейшем, разработка методов противорецидивного лечения, осуществление своевременной и адекватной иммунокорригирующей терапии.

Кроме общепринятых клинико-лабораторных диагностических методов, мы использовали дополнительную схему обследования, включающую определение в мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки РНК и ДНК вирусов методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), в мазке из носа антигенные вещества вирусной природы путем люминесцентной микроскопии, формирование специфических противовирусных антител класса IgM и нарастание их титра с помощью постановки серологических реакций, бактериологическое исследование, определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН, ИФН) и общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.

Выбор иммунологических методов диагностики был обусловлен описанной другими авторами их достаточной информативностью, доступностью для большого числа лабораторий лечебно-профилактических учреждений, сравнительно низкой себестоимостью обследования, что в совокупности должно способствовать широкому практическому использованию результатов нашей работы.

Для составления индивидуального прогноза развития заболевания у детей был использован метод математического моделирования, основанный на принципах расчета прогностических коэффициентов (ПК). Величина ПК вычислялась по информационному варианту формулы Байеса. Компьютерная обработка проводилась по методике, предложенной А.А.Джумагазиевым с соавт. (2001). Прогностические коэффициенты объединялись в прогностическую таблицу.

Нами была оценена прогностическая значимость анамнестических, клинико-лабораторных факторов, а также значимость изменения уровня отдельных цитокинов и общего иммуноглобулина Е в периферической крови для развития повторных эпизодов заболевания.

Изученные факторы с учетом полученных прогностических коэффициентов (ПК) по степени значимости были разделены на: отрицательные, слабоассоциирующие и существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения ларинготрахеита (ЛТ). За слабоассоциирующие принимались признаки с ПК меньше 5,0. Факторы, имеющие ПК более 5,0, определяли как значимые или существенные для реализации рецидивирующего течения ЛТ.

В результате статистической обработки полученных результатов (табл.1) оказалось, что целый ряд факторов играет существенную роль для развития рецидивирующего течения ЛТ. К ним относятся: аллергическая патология в анамнезе (ПК=7,71), развитие синдрома крупа до 2 степени (ПК=8,96), высев при микробиологическом исследовании Streptococcus agalacticae (ПК=7,71) и бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95), выделение с помощью вирусологических методов исследования вирусно-вирусных ассоциаций (ПК=7,71), а также уровень эритроцитов в общем анализе крови ниже 2,9×10 млрд/л (ПК=7,78) и уровень гемоглобина <89 г/л (ПК=8,46).

Существенное влияние на рецидивирующее течение ларинготрахеита оказывает также изменение уровня цитокинов, в частности: уровня ИЛ-4 в периферической крови выше 14,8 нг/мл (ПК=12,64), уровня ИЛ-6 в периферической крови выше 16,1 нг/мл (ПК=6,99), уровня ИФН выше 147,8 нг/мл (ПК=7,11), уровня ИФН ниже 16,9 нг/мл (ПК=8,83), уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0 МЕ/мл (ПК=7,35).

Предлагаемый способ прогнозирования течения ларинготрахеитов успешно апробирован нами у 95-ти детей с острым и рецидивирующим ларинготрахеитом, находящихся на лечении в ГУЗ «ОИКБ» и отделении аллергологии и иммунореабилитации ОДКБ г.Астрахани, в возрасте от 2-х до 13 лет.

Ниже приводятся результаты апробации.

Пример 1. Федор К., 3 года (7.09.2004 г.р.).

Дата поступления: 20.10.2007.

Дата выписки: 01.11.2007.

Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней степени тяжести. Ларинготрахеит. Круп 2 ст. ДН 1 степени.

Поступил с жалобами на затруднение вдоха, кашель, осиплость голоса, высокую температуру, насморк, заложенность носа.

Ребенок из группы часто болеющих детей. Первоначально при поступлении отмечено, что подобный эпизод ларинготрахеита при ОРВИ возник 6 раз в этом году. Мальчик страдает сезонным аллергическим ринитом.

Из анамнеза: заболел остро, с подъема температуры до фебрильных цифр, насморка. Лечились дома самостоятельно симптоматическими средствами. На третий день заболевания появился лающий кашель, осиплость голоса. В ночь состояние ребенка начало ухудшаться: появилось учащенное шумное дыхание, затруднение вдоха. Ребенок на машине Скорой помощи доставлен в ОИКБ.

При поступлении: состояние тяжелое, беспокойный. Капризный, вялый. Аппетит резко снижен. Рвоты нет. Менингеальные симптомы отрицательные. Голос осипший. Температура 38,9°. Ребенок гиперстеничного телосложнения, с явлениями паратрофии. Отмечена выраженная бледность кожных покровов и видимых слизистых, цианоз носогубного треугольника. Дыхание шумное, с участием в акте дыхания межреберной мускулатуры. Отмечается втяжение на вдохе яремной ямки, вдох затруднен. При аускультации в легких выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД – 56 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Тоны сердца приглушены, ЧСС – 144 удара в минуту. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Мочеиспускание свободное. Стул оформленный, без патологических примесей.

При обследовании:

Общий анализ крови: Эр – 2,53×10/л, Нв 86 г/л, Ле 5,2×10/л, э – 5, п – 3, с – 32, л – 54, м – 6, СОЭ – 3 мм/час.

В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружено РНК вируса парагриппа и РНК вируса гриппа А.

В мазке из носа методом люминесцентной микроскопии возбудитель не обнаружен, что, вероятно, связано с поступлением ребенка на 4 день заболевания, в то время как данный метод диагностики информативен только в первые три дня заболевания.

При постановке серологических реакций в крови обнаружено нарастание в 4 раза титра антител к вирусам парагриппа и гриппа А.

В мазке с задней стенки ротоглотки при бактериологическом исследовании обнаружен обильный рост Streptococcus anginosus.

Аллергологическое исследование: методом иммуноферментного анализа (ИФА) выявлено повышение уровня общего IgE в периферической крови до 62,0 МЕ/мл.

Исследование цитокинов в сыворотке крови: ИЛ-4 – 15,2 нг/мл, ИЛ-6 – 18,0 нг /мл, ИФН – 225,3 нг/мл, ИФН – 11,2 нг/мл.

С учетом выявленных прогностически значимых для рецидивирующего течения критериев: аллергической патологии в анамнезе, выделения Streptococcus anginosus, вирусно-вирусных ассоциаций, развития синдрома крупа до 2 степени, снижения уровня эритроцитов до 2,53×10/л и гемоглобина до 86 г/л, уровень ИЛ-4 – 15,2 нг/мл, ИЛ-6 – 18,0 нг /мл, ИФН – 225,3 нг/мл, ИФН – 11,2 нг/мл, а также повышение уровня общего IgE до 62,0 МЕ/мл течение ларинготрахеита расценено как рецидивирующее.

Получал комплексное лечение, включающее противовирусную (имунофан), антибактериальную терапию (вицеф), ингаляции с будесонидом, дезинтоксикационную терапию из расчета по Гроссу, десенсибилизирующие препараты, физиолечение.

Учитывая рецидивирующее течение ларинготрахеита, в комплекс противорецидивных мероприятий при амбулаторном наблюдении рекомендовано включить: гипоаллергенную диету, десенсебилизирующие препараты, повторить курс имунофана, препараты железа для коррекции выявленной анемии.

В обследовании в плановом порядке рекомендовано проведение аллерготестов для выявления причинно-значимых аллергенов, повторное бактериологическое обследование ротоглотки, консультация гематолога, наблюдение в динамике за показателями общего анализа крови.

Пример 2. Полина М., 2 года (23.05.2006 г.р.).

Дата поступления: 1.02.2008 г.

Дата выписки: 12.02.2008 г.

Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней тяжести. Ларинготрахеит.

Поступила с жалобами на температуру до фебрильных цифр, осиплость голоса, кашель.

Первоначально при поступлении выявлено, что подобный эпизод при ОРВИ первый.

Из анамнеза: заболела остро. Заболевание началось с сильной головной боли, подъема температуры тела до фебрильных цифр. На второй день заболевания у девочки появился лающий кашель, осип голос, продолжала лихорадить до 39°. Осмотрена участковым врачом, направлена на госпитализацию в ОИКБ.

При поступлении: состояние средней тяжести. Активная. Температура тела – 37,2°. Кашель лающий, голос осиплый. Кожные покровы и слизистые оболочки газ и щек бледные. Отмечается гиперемия зева, зернистость задней стенки глотки. В легких на фоне жесткого дыхания выслушиваются хрипы проводного характера. При аускультации сердца – тоны приглушены, ритмичные, негрубый систолический шум на верхушке и в V точке, непостоянный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез не изменены.

При обследовании:

Общий анализ крови: Эр – 3,5×10/л, Нв – 122 г/л, Ле – 8,7×10/л, э – 7, п – 2, с – 29, л – 54, м – 8, СОЭ – 5 мм/час.

В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружены РНК вирусов парагриппа.

При люминесцентной микроскопии в мазке из носа обнаружено свечение к вирусам парагриппа.

Методом парных сывороток (серологических реакций) у девочки выявлено диагностическое нарастание титра антител к вирусу парагриппа.

При посеве на селективные среды материала с задней стенки ротоглотки при бактериологическом исследовании обнаружен высев Staphylococcus aureus.

Рентгенография органов грудной клетки: небольшое усиление легочного рисунка за счет периваскулярных и перибронхиальных изменений, неструктурность корней легких, легочная ткань без очаговых и инфильтративных изменений.

Аллергологическое исследование: уровень общего IgE в периферической крови 42,0 МЕ/мл.

Исследование цитокинов: ИЛ-4 – 11,2 нг/мл, ИЛ – 6 – 15,2 нг/мл, ИФН – 125,9 нг/мл, ИФН – 24,2 нг/мл.

Учитывая отсутствие у ребенка прогностически значимых для рецидивирующего течения критериев, течение заболевания у данного ребенка расценивается как острое, с низким риском возникновения повторных эпизодов ларинготрахеита.

Пример 3. Павел К., 3 года (02.11.2003).

Дата поступления: 6.12.2007.

Дата выписки: 14.12.2007.

Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней тяжести. Ларинготрахеит. Круп 2 степени.

Первоначально при поступлении отмечено, что подобный эпизод ларинготрахеита при ОРВИ возник 4 раз в этом году. Мальчик страдает атопическим дерматитом.

Поступил с жалобами на осиплость голоса, лающий кашель, слабость, вялость, температуру до 39°, шумное дыхание, с затруднением вдоха.

Из анамнеза известно, что данное заболевание началось остро с головной боли, подъема температуры тела до 38,6°. В ночь на 6.12 появился лающий кашель, осип голос, ребенок начал задыхаться. Вызвали МСП, госпитализирован в ОИКБ.

При поступлении: состояние тяжелое. Ребенок возбужден, капризен. Температура тела – 39,2°. Аппетит отсутствует. Кашель лающий, голос осиплый. Кожные покровы бледные, выражен цианоз носогубного треугольника. При осмотре ротовой полости отмечается гиперемия зева. Дыхание шумное, с участием в акте дыхания межреберной мускулатуры. Отмечается втяжение на вдохе яремной ямки, вдох затруднен. При аускультации в легких выслушивается жесткое дыхание, проводные хрипы, ЧД – 60 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Тоны сердца приглушены, ЧСС – 148 удара в минуту. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул без патологических примесей. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

При обследовании:

Общий анализ крови: Эр 2,1×10/л, Нв 79 г/л, Ле 9,1×10/л, 6-1, э – 8, п – 2, с – 41, л – 39, м – 9, СОЭ – 15 мм/час.

В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружены ДНК аденовируса и РНК респираторно-синцитиального вируса.

В мазке из носа при люминесцентной микроскопии обнаружено свечение к аденовирусу и респираторно-синцитиальному вирусу.

При постановке серологических реакций обнаружено нарастание титра антител в 4 раза к аденовирусу и респираторно-синцитиальному вирусу.

При бактериологическом исследовании мазка с задней стенки ротоглотки обнаружен высев Streptococcus anginosus и Staphylococcus aureus.

Аллергологическое исследование: уровень общего IgE в периферической крови 56,7 МЕ/мл.

Исследование цитокинов: ИЛ-4 – 15,2 нг/мл, ИЛ-6 – 21,1 нг /мл, ИФН – 154,6 нг/мл, ИФН – 8,1 нг/мл.

У данного ребенка выявлены следующие прогностически значимые признаки: выделение бактериально-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций при бактериологическом и вирусологических методах исследования, снижение уровня эритроцитов до 2,1×10/л и гемоглобина до 79 г/л в общем анализе крови, а также уровень ИЛ-4 – 15,2 нг/мл, ИЛ-6 – 21,1 нг /мл, ИФН – 154,6 нг/мл, ИФН – 8,1 нг/мл, уровень общего IgE – 56,7 МЕ/мл. Таким образом, у данного ребенка прогнозируется высокий риск возникновения последующих рецидивов заболевания.

Ребенку проведено комплексное лечение с включением этиотропного, патогенетического, симптоматического лечения.

Учитывая рецидивирующее течение ларинготрахеита, в комплекс противорецидивных мероприятий решено включить: противовоспалительные препараты (фенспирид), коррекцию анемии препаратами железа.

В обследовании в плановом порядке рекомендовано повторное бактериологическое обследование ротоглотки, консультация гематолога, наблюдение в динамике за показателями общего анализа крови.

Основными преимуществами предложенного способа прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей является высокая степень информативности и достоверности выявленных критериев, объективизация индивидуального прогноза течения заболевания, основанная на углубленном анализе клинико-анамнестических и иммунологических параметров, а также возможность выделения при первом эпизоде заболевания детей, угрожаемых по возникновению рецидивов ларинготрахеита в дальнейшем и разработки дифференцированных методов подхода к противорецидивному лечению.

Высокая степень информативности и достоверности прогностических критериев достигается:

1. Комплексным подходом, учитывающим значимость анамнестических, микробиологических, клинических и иммунологических факторов для реализации рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей.

2. Проведением статистически достоверного анализа, основанного на расчете прогностических коэффициентов.

3. Определением уровня про- и противовоспалительных цитокинов, что позволяет уточнять остроту и характер воспалительного процесса (инфекционный или аллергический).

4. Выявлением дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, что может явиться основанием для выбора адекватной иммунокорригирующей терапии.

Таким образом, нами разработаны критерии для прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеитов у детей, что позволяет определять особенности течения ларинготрахеита на ранних этапах, применять адекватные программы противорецидивного лечения и проводить адресную иммунокорригирующую терапию, что будет способствовать снижению частоты рецидивирования ларинготрахеитов у детей.

Формула изобретения

Способ прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей, характеризующийся тем, что первоначально уточняют анамнестические данные и клинические особенности ларинготрахеита, проводят микробиологическое и вирусологическое исследование в мазке с задней стенки глотки методами ПЦР, серологическим методом или методом люминесцентной микроскопии; определяют уровень цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН, ИФН; определяют уровень общего IgE в периферической крови; проводят общий анализ крови и при наличии аллергической патологии в анамнезе, обнаружении Streptococcus agalacticae, вирусно-вирусных или бактериально-бактериальных ассоциаций, развитии синдрома крупа до 2 степени, снижении уровня эритроцитов <2,910 млрд/л и гемоглобина <89 г/л в общем анализе крови, содержании ИЛ-4 выше 14,8 нг/мл, ИЛ-6 выше 16,1 нг/мл, ИФН выше 147,8 нг/мл, ИФН ниже 16,9 нг/мл; уровня общего IgE выше 47,0 МЕ/мл прогнозируют рецидивирующее течение.