Патент на изобретение №2388762
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГАДОЛИНИЯ С 4-ДИГИДРОКСИБОРФЕНИЛАЛАНИНОМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к хелатным комплексам гадолиния (III). Комплексы Gd3+ с 4-дигидроксиборфенилаланином (ДГБФА) имеют формулу Gd(ДГБФА)3, а комплексы Gd3+ с ДГБФА и моносахаридом (М), входящим во внешнюю сферу комплекса, общую формулу М3[Gd(ДГБФА)3]. Молекулы ДГБФА входят в координационную сферу гадолиния через атомы азота и кислорода фрагмента аланина. Моносахариды, например, фруктоза и/или рибоза, образуют внешнесферные комплексы по гидроксильным группам борфенила в составе ГДБФА, встроенного во внутреннюю координационную сферу Gd3+. 2 н.п. ф-лы, 4 ил.
Изобретение относится к хелатным комплексам гадолиния (Gd3+) с 4-дигидроксиборфенилаланином и к композициям на их основе, которые могут найти применение в нейтронозахватной терапии онкологических заболеваний и магнитно-резонансной диагностике. 10В. В то же время известны химические элементы, ядра которых по сечению захвата нейтронов значительно превосходят 10В. Среди них особое место занимает 157Gd, у которого наибольшее сечение захвата тепловых нейтронов среди нерадиоактивных элементов и высокая отдача энергии продуктов ядерной реакции (электронов) в пределах одной клетки. Кроме того, гадолиний обладает парамагнитными свойствами при температурах выше 17°С, поэтому его комплексные соединения широко используются в магнитно-резонансной диагностике. Известны комплексы гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной кислотой (патент США Известны комплексы гадолиния с бициклическими полиаминокислотами (3. Патент РФ (заявка) Известны комплексы гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (4. Патент США Наиболее близким по содержанию изобретением можно считать комплексы гадолиния (Gd3+) с полиамином полиацетатом. Эти комплексы включают в свою структуру Gd и полиаминовое ядро с борсодержащим заместителем у одного из атомов азота или углерода (5. Патент US 5286853 от 15. 01. 1994). Общая формула таких боргадолиниевых соединений представлена ниже
где Æ – полиаминовые координационные структуры, связанные ковалентно с заместителями R1, R2, R3, R4 и образующие комплекс с гадолинием (Gd3+). В приведенной химической формуле заместители R1, R2, R3 могут представлять собой группы -СОО–, -СООН, -СООМе и -COOR, х – число от 0 до 4, a R4 является борсодержащей группой (в частности, карбораналкилом или остатком бороновой кислоты):
Ниже приведен частный пример одной из структур предложенного комплекса
Преимущество таких комплексов перед агентами НЗТ, содержащими только 10В или только 157Gd, состоит в сочетании уникальных свойств изотопов 10В и l57Gd, обеспечивающих не только диагностическую способность обнаружения опухоли, но и наилучший терапевтический эффект. Недостатком является необходимость проведения сложного многостадийного химического синтеза для получения данных соединений. В отличие от прототипа в настоящем изобретении предложен комплекс Gd+3 с 4-дигидроксиборфенилаланином (лигандом). Существенное преимущество изобретения состоит в том, что реакция комплексообразования протекает в водном растворе при комнатной температуре. Все исходные реагенты коммерчески доступны. Сам органический реагент (ДГБФА) уже используется в клинической практике и прошел весь комплекс необходимых исследований. Реагенты и комплекс умеренно растворимы в воде, а при необходимости можно повысить их растворимость путем модификации моносахаридами. Поэтому отпадает необходимость проведения большого количества дополнительных операций, связанных с предварительным синтезом комплекса и выделением его из реакционной среды в чистом виде, а лекарственный препарат можно получать простым смешением водных растворов реагентов в соответствующих пропорциях. Целью настоящего изобретения являются новые хелатные комплексы Gd3+ с ДГБФА формулы Cd(ДГБФА)3 и комплексы общей формулы М3[Gd(ДГБФА)3], где М – моносахарид, входящий во внешнюю сферу комплекса Gd3+ с ДГБФА. В качестве моносахарида используются, например, рибоза – Rz или фруктоза – Fz. Структура комплекса Gd(ДГБФА)k
Структура комплекса, в котором в качестве моносахарида используется фруктоза Fz3[Gd(ДГБФА)3]
На фиг.1 представлена зависимость электропроводности ( На фиг.2 представлены ИК-спектры порошков комплекса Gd(ДГБФА)3 (1) и ДГБФА (2), спрессованных в таблетке CsI. На фиг.3 представлен пик N1s электронов комплекса Сd(ДГБФА)3 (1) и ДГБФА (2). Кривые, проведенные тонкими линиями, – результат Фурье-разложения экспериментальных пиков на составляющие. На фиг.4 представлены электронные спектры комплекса гадолиния с ДГБФА (1), комплекса гадолиния с БФА в присутствии рибозы (2) и фруктозы (3) в воде при рН 10-10,5; концентрация БФА – 6·10-4 М, фруктозы и рибозы – 6.6·10-4 М, Gd(Ac)3-2·10-4M. Протекание ступенчатой реакции комплексообразования с вхождением во внутреннюю сферу комплекса 1, 2 или 3 молекул ДГБФА доказано методом контактной кондуктометрии (фиг.1). Изменение состава координационной сферы металла в процессе комплесообразования редкоземельных элементов с лигандами ведет к изменению электропроводности раствора, а в точке, отвечающей стехиометрии комплекса, наблюдается резкое изменение хода кривой. Кривая зависимости электропроводности от мольного отношения Gd(Ас)3/ДГБФА имеет три резких перегиба с минимумами в точках ДГБФА/Gd(Ас)3=1, 2 и 3. Это свидетельствует о ступенчатом комплексообразовании с вхождением от 1 до 3 молекул ДГБФА в координационную сферу Gd3+. Образование хелатного комплекса гадолиния с ДГБФА также подтверждено методом ИК- и рентгенофотоэлектронной спектроскопии. Форма полос ИК-поглощения молекул ДГБФА в составе комплекса, а также соотношение интенсивностей полос в области 3650-3390 см-1 и 1740-1000 см-1 имеют заметные отличия от поглощения не связанного ДГБФА (фиг.2). При этом как в спектрах ДГБФА, так и в спектрах комплекса остаются неизменными форма и положение полос поглощения валентных колебаний алифатических СН-групп в области 2965-2858 см-1. Если принять интегральную интенсивность этих полос поглощения за 1, то расчет показывает, что при переходе от ДГБФА к комплексу интегральная интенсивность полос поглощения ОН и NH2-групп [9] в области 3700-3100 см-1 уменьшается примерно в 2 раза. Этот факт свидетельствует о вхождении молекул ДГБФА в координационную сферу гадолиния. В обзорном рентгенофотоэлектронном спектре выделенного комплекса наблюдаются линии Сls (284.3 эВ), N1s (400.3 эВ), O1s (531.8 эВ) и Gd5d5/2 (1176.3 эВ), характерные для присутствия в его структуре атомов С, О, N и Gd. Форма и положение пиков O1s и N1s для комплекса Gd(ДГБА)3 и ДГБФА заметно различаются. Образование комплекса приводит к смещению максимумов энергий связи N1s-электронов от 401.1 эВ до 400.3 эВ и O1s-электронов от 531.2 эВ до 531.8 эВ (фиг.3). Эти факты являются прямым подтверждением того, что ДГБФА встраивается в координационную сферу Gd3+ через атомы азота и кислорода фрагмента аланина. Включение остатка моносахарида в состав комплекса подтверждено методом УФ-спектроскопии (фиг.4). В присутствии фруктозы и рибозы наблюдается гипсохромный сдвиг и изменение интенсивности полос поглощения как в области 190-240, так и в области 245-275 нм (фиг.4). Наблюдаемый характер изменения полос поглощения однозначно свидетельствует об образовании вторичного комплекса фруктозы (рибозы) по гидроксильным группам борфенила в составе лиганда, встроенного во внутреннюю координационную сферу Gd3+. Пример 1. Для получения комплекса Gd(ДГБФA)3 смешивали водные растворы ацетата гадолиния и ДГБФА в мольном соотношении реагентов 1:3 при рН=7. Выделение комплекса из раствора осуществляли упариванием до объема 2 мл на 10 мл исходного раствора. Горячий раствор отфильтровывали на стеклянном фильтре и повторно упаривали до начала кристаллизации комплекса и далее до минимально возможного объема. После охлаждения выпавшие кристаллы комплекса Gd(ДГБФА)3 отфильтровывали на бумажном фильтре, промывали дистиллированной водой и сушили на фильтре. Пример 2. Для получения комплексов Fz3[Gd(ДГБФА)3] смешивали водные растворы Gd(ДГБФА)3 и фруктозы в мольном соотношении реагентов 1:3.1 при рН=10-10.5. Выделение комплекса из раствора осуществляли методом упаривания по примеру 1. Пример 3. Для получения комплексов Rz3[Gd(ДГБФА)3] смешивали водные растворы Cd(ДГБФА)3 и рибозы в мольном соотношении реагентов 1:3.1 при рН=10-10.5. Выделение комплекса из раствора осуществляли методом упаривания по примеру 1.
Формула изобретения
1. Комплексные соединения гадолиния (III) с 4-дигидроборфенилаланином формулы Gd(ДГБФА)3, где ДГБФА – 4-дигидроборфенилаланин 2. Комплексные соединения гадолиния (III) с 4-дигидроборфенилаланином, составляющим внутреннюю сферу комплекса, и моносахаридом, входящим во внешнюю сферу, общей формулы М3[Gd(ДГБФА)3], где М – моносахарид, например фруктоза или рибоза
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
5362475 от 08.11.1994), комплексы гадолиния с 1,4,7,10-тетраазоциклододеканбутилтриолами (2. Патент США 
) 3·10-4 М раствора Gd(Ac)3 в воде в присутствии ДГБФА от мольного отношения Gd(Ас)3/ДГБФА (n1/n2).
