|
|
(21), (22) Заявка: 2007108674/04, 15.07.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
15.07.2005
(30) Конвенционный приоритет:
09.08.2004 US 60/608,932
11.03.2005 US 60/660,555
14.07.2005 US 11/181,639
(43) Дата публикации заявки: 20.09.2008
(46) Опубликовано: 27.04.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
Гринев А.Н. и др. Синтез и биологическая активность аминоацетильных и аминоэтильных производных индоло[1,2-с]хиназолина. Химико-фармацевтический журнал, т.ХII,  2, 1978, с.97-101. ЕА 004035 В1, 25.12.2003. СА 2136913 A1, 31.05.1995. WO 03010141 A2, 06.02.2003.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
09.03.2007
(86) Заявка PCT:
US 2005/025234 20050715
(87) Публикация PCT:
WO 2006/020082 20060223
Адрес для переписки:
119034, Москва, Пречистенский пер., 14, стр.1, 4 этаж, “Гоулингз Интернэшнл Инк.”, В.Н.Дементьеву
|
(72) Автор(ы):
ХУДИМА Томас У. (US),
ЖЕНГ Ксиаофан (US),
ХЕ Фенг (US),
ДИНГ Мин (US),
БЕРГСТРОМ Карл П. (US),
ХЕВАВАСАМ Пиясена (US),
МАРТИН Скотт У. (US),
ДЖЕНТЛЗ Роберт Г. (US)
(73) Патентообладатель(и):
БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
|
(54) ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, представленных формулой (I)
где n равно 0,1 или 2, А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR4R5)-карбонил и оксо; R1 выбран из -C(O)NR4R5 – CO2R4, 5-тетразолил, циано; каждый R2 независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси; R3 представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо; значения остальных радикалов указаны в формуле настоящего изобретения. Изобретение также относится к способу получения, способу ингибирования функции HCV репликона, способу ингибирования функции HCV NS5B белка. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где n равно 0, 1 или 2,
А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR4R5)-кapбoнил и оксо;
R1 выбран из -(C(O)NR4R5 – CO2R4, 5-тетразолил, циано,
каждый R2 независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси;
R3 представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, замещенный 2 заместителями, выбранными из C1-С6-алкокси, гидрокси, (NR6R7)карбонил, -S(O)2R8, -S(O)2NR6R7,
 ,  ,  и 
или NR4R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил. гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
R8 выбран из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из С1-С6-алкила;
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота;
R11 представляет собой С3-С7-циклоалкил, фенил, пятичленное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила, карбокси-С1-С6-алкила и пятичленного ароматического кольца, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С7-алкенила, карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила, карбоксиалкила и гидрокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой фурил, фенил или пиридинил.
3. Соединение по п.1, где В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR4R5)-кapбoнилa и оксо.
4. Соединение по п.1, где В представляет собой семичленное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR4R5)-кapбoнилa и оксо.
5. Соединение по п.4, где R4 выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, R5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, (NR6R7)-кapбoнил, -S(O)2R8, S(O)2NR6R7, или NR4R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила.
6. Соединение по п.1, где R1 выбран из -C(O)NR4R5 и -CO2R4.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой -C(O)NR4R5, R4 является водородом, а R5 представляет собой -S(O)2R8 или -S(O)2NR6R7.
8. Соединение по п.1, в котором R1 является -C(O)NR4R5, R4 является водородом, R5 является
 выбрано из группы, состоящей из
 ,  ,  , ,  ,  ,  ,  ,  ,  .
9. Соединение по п.1, где каждый R2 независимо выбран из гало и гидрокси.
10. Соединение по п.1, где n равно 0 или n равно 1, a R2 представляет собой гало.
11. Соединение по п.1 формулы (II) 
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А выбрано из фурила, фенила или пиридинила,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Cl-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR4R5)-карбонила и оксо;
R1 выбран из -C(O)NR4R5 и -СО2R4;
R2 выбран из бензилокси, гидрокси;
R4 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R5 выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, -S(O)2R8, -S(O)2R6R7,  и
или NR4R5 вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С6-алкила;
R8 выбран из С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из C1-С6-алкила;
R9 и R10 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; и
R11 представляет собой фенил, пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила и карбокси-С1-С6-алкила, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
 ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;   ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  и  .
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
 ;  ;  ;  ;  ;
 ;  ;  ;
 ;  ;  ;  ;  ;
 ;  ;  ;  ;  ;
 ;  ;  ;  ;  ;  и 
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Способ получения
где Ra представляет собой C1-С6-алкил, a R2 отсутствует или представляет собой С1-С6-алкокси или гало, включающий взаимодействие
в щелочных условиях в непротонном растворителе.
15. Способ ингибирования функции HCV репликона, включающий контактирование HCV репликона с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Способ ингибирования функции HCV NS5B белка, включающий контактирование HCV NS5B белка с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
РИСУНКИ
|
|
