Патент на изобретение №2386622
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ ГЛЮКОКИНАЗЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных низкой активностью глюкокиназы, таких как диабет типа 2. В общей формуле (I)
где R1 представляет собой С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкенил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, конденсированный фенил-С3-8-циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R3, R4, R5 и R6; R2 представляет собой С3-8-циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, O или S, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями R30, R31, R32 и R33, и R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из – галогена, гидрокси, оксо, -CF3; либо -NR10R11; либо C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкокси, С1-6-алкил-С(O)-O-C1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R12; либо -C(O)-R27, -S(O)2-R27; либо два заместителя, выбранные из R3, R4, R5 и R6 или R30, R31, R32 и R33, присоединенные к одному и тому же атому или к соседним атомам, вместе образуют радикал -O-(СН2)2-O-; R10 и R11 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, -С(O)-С1-6-алкил, -С(O)-O-С1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил; R27 представляет собой C1-6-алкил, C1-6-алкокси, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, фенил, фенил-С1-6-алкил, 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероарил-C1-6-алкил с 1 атомом азота, 6-членный гетероциклил-С1-6-алкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, R10R11-N-С1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R12; R12 представляет собой галоген, -CF3, C1-6-алкокси, -NR10R11; А представляет собой 5-9-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, который возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R7, R8 и R9; R7, R8 и R9 независимо выбраны из галогена, циано, -CF3; либо C1-6-алкила, С2-6-алкенила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, -С(O)-O-С1-6-алкила, формила, -С1-6-алкил-С(O)-O-С1-6-алкила, -С1-6-алкил-O-С(O)-С1-6-алкила или гидрокси-С1-6-алкила, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R16; либо фенила, 5-членный гетероарил-С1-6-алкилтио с 2-4 атомами азота фенилтио, 5-6-членный гетероарилтио с 1-2 атомами азота, каждый из которых возможно замещен на арильной или гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R17; либо С3-8-циклоалкила; либо 6-членного гетероциклила с 2 атомами азота, 5-7-членного гетероциклил-С1-6-алкилтио с 1-2 гетероатомами, выбранными из N или О, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R16; либо C1-6-алкил-NR19R20, -S(O)2-R21 или -S(O)2-NR19R20; либо -C(O)NR22R23; R16, R17 и R18 независимо представляют собой C1-6-алкил, карбокси, -С(O)-O-С1-6-алкил, -NR19R20, -C(O)NR19R20; R19 и R20 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, фенил, 5-членный гетероарил с 2 гетероатомами, выбранными из N или S, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -С(O)-O-C1-6-алкил или -S(O)2-С1-6-алкил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R24; либо R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно содержит один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R24; R21 выбран из С2-6-алкенила; либо R22 и R23 независимо выбраны из водорода, -С1-6-алкил-С(O)-O-С1-6-алкила, -C1-6-алкил-S(O)2-C1-6-алкила, С3-8-циклоалкила; либо R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R24; R24 представляет собой оксо, C1-6-алкил, карбокси-С1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота, -NH-S(O)2R28 или -S(O)2R28, где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R29; R28 представляет собой C1-6-алкил, -С1-6-алкил-С(O)-O-С1-6-алкил или -NH(СН3)2; R29 представляет собой C1-6-алкил. 1 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение общей формулы (I) 2. Соединение по п.1, где R1 выбран из 3. Соединение по п.2, где R1 выбран из 4. Соединение по п.1, где R2 выбран из 5. Соединение по п.4, где R2 выбран из 6. Соединение по п.1, где R1 и R2 оба представляют собой циклогексил. 7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 8. Соединение по п.1, где R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из 9. Соединение по п.8, где R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, -CF3, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, метокси, этокси, пропокси, -C(O)-R27 или -S(O)2-R27. 10. Соединение по п.1, где R10 и R11 независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, -С(O)-СН3, -С(O)-СН2СН3, -S(O)2СН3. 11. Соединение по п.10, где R10 и R11 независимо представляют собой водород, метил, этил, -С(O)-СН3, -S(O)2СН3. 12. Соединение по п.10, где R27 представляет собой метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклопропилметил, фенил или пиридил, тиофен, имидазол или тиазол. 13. Соединение по п.1, где R12 представляет собой галоген, -CF3. 14. Соединение по п.1, где А представляет собой 15. Соединение по п.1, где R7, R8 и R9 независимо выбраны из Cl, F, Br, -CF3, -S-СН3, -S-СН2СН3, -S-СН2СН2СН3, метила, этила, метокси, этокси, -СН2-С(O)-O-СН2СН3, -С(O)-O-СН3, или -С(O)-O-СН2СН3, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R16; или гетероарилтио, где гетероарил представляет собой пиридил или имидазолил, каждый возможно замещенный на гетероарильной части одним или двумя заместителями, независимо выбранным из R17, или гетероциклил-С1-6-алкилтио, где гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидил, пиперазинил или морфолинил, каждый из которых возможно замещен одним заместителем, независимо выбранным из R16. 16. Соединение по п.1, где R16, R17 и R18 независимо представляют собой метил, этил, пропил, карбокси, -С(O)-O-СН3, -С(O)-O-СН2СН3, -C(O)-O-CH2CH2CH3. 17. Соединение по п.1, где R16, R17 и R18 независимо представляют собой C1-6-алкил, -NR19R20, -С(O)-O-С1-6-алкил или -C(O)NR19R20. 18. Соединение по п.1, где R19 и R20 независимо представляют собой водород, метил, этил или пропил, либо R19 и R20 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пирролидил, пиперидил; где это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R24. 19. Соединение по п.1, где R22 и R23 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо с указанным атомом азота, где это гетероциклическое кольцо представляет собой пиперидил; причем это гетероциклическое кольцо возможно замещено одним заместителем, независимо выбранным из R24. 20. Соединение по п.1, где R24 представляет собой оксо, С1-6-алкил, карбокси-С1-6-алкил, 6-членный гетероциклил с 1 атомом азота или -S(O)2R28, и где каждая циклическая группировка возможно замещена одним заместителем, независимо выбранным из R29. 21. Соединение по п.1, где R28 представляет собой C1-6-алкил, -С1-6-алкил-С(O)-O-С1-6-алкил или -N(CH3)2.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
, 
, 
,
, 
, 
, 
или 
, 
, 
, 
,
, 
, 
или 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
