Патент на изобретение №2384566

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 3-ГИДРОКСИРЕМАНТАДИНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к улучшенному способу получения 3-гидроксиремантадина, который обладает широким спектром биологической активности, применяется для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия. Способ получения заключается в окислении (гидроксилировании) гидрохлорида ремантадина с помощью бромноватистой кислоты-НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана-СВrСl₃ и Н₂О под действием Мо(СО)₆. Процесс проводят при температуре 140-160°С в течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[СВrСl₃]: [Мо(СО)₆]: [Н₂O]=100:100:5:2000÷4000. Способ позволяет получить продукт с высоким выходом и высокого качества. В оптимальных условиях при конверсии ремантадина 90-99% единственным продуктом реакции является гидрохлорид 3-гидроксиремантадин. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола).

Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности, такие лекарственные препараты на основе адамантана, как ремантадин, адапромин нашли применение для профилактики и раннего лечения гриппа. Наличие гидроксильной группы в адамантановом ядре снижает токсичность и расширяет антивирусный спектр действия (Е.И.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с.[1]; В.И.Вотьяков, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко и др. Перспективы развития химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности. – Киев, 1986. С.12-16 [2]).

3-Гидроксиремантадин (1) (гидрохлорид 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) можно получить из 3-бромадамантилкарбоновой кислоты (2). Вначале обработкой 3-бромадамантил-1-карбоновой кислоты (2) SOCl₂, затем EtOMgCH(CO₂Et)₂ и кислотным гидролизом получают 1-ацетил-3-адамантанол (3) (выход 31%). 1-Ацетил-3-адамантанол вовлекается в реакцию с гидроксиламином, давая оксим (4). На последней стадии оксим (4) восстанавливают с помощью водорода никелем Ренея с получением целевого продукта – 3-гидроксиремантадина (выход 70%) (Г.И.Козушко, О.Миздох, В.И.Вотьяков, В.А.Русаев, В.Ф.Даниленко, Г.У.Степанова, К.И.Даниленко. Фарм.журн. (Киев), 1, с.37-40 (1984) (Chem.Abstr. 1984, V.101, 110401t) [3]).

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных реагентов 3-бромадамантанкарбоновой и этоксиброммалоновой кислот.

2. Многостадийность процесса.

3. Использование агрессивного SOCl₂.

4. Токсичность гидроксиламина.

5. Низкий общий выход целевого продукта.

Исходным соединением для получения 3-гидроксиремантадина (1) может служить 3-гидроксиадамантанкарбоновая кислота (5). На первой стадии оксикислоту (5) обрабатывают большим избытком метиллития с получением 1-ацетил-3-адамантанола (3), который при восстановительном аминировании с помощью жидкого аммиака и водорода под давлением в присутствии никеля Ренея при 100°С превращается в целевой 3-гидроксиремантадин с выходом 62% (H.Stetter, J.Meyer. Ber. Vol.95. Р.667 (1962) [4]; М.Л.Багал, В.И.Лантвоев. ЖОрХ Т.9, с.291 (1973) [5]).

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Необходимость использования большого избытка пожароопасного метиллития.

2. Использование абсолютированных растворителей.

3. Труднодоступность исходной гидроксикислоты.

4. Высокое давление водорода (~100 атм).

Более коротким путем (3 стадии) 3-гидроксиремантадин (1) был получен из ремантадина (P.S.Manchand, R.L.Cerrut, J.A.Martin, C.H.Hill, J.H.Merett, E.Keech, R.B.Belshe, E.V.Connell, J.S.Sim. J.Med.Chem. V.33, 7, 1992-1995 (1990) [6]).

Ацетилирование ремантадина (6) ацетилхлоридом привело к образованию ацетамида (7) с 95% выходом, обработка которого избытком брома дает 3-бром-1-ацетамидадамантан (8) (91%). Гидролиз (8) соляной кислотой приводит к целевому продукту с 45% выходом.

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка ядовитого брома.

2. Для проведения реакции гидролиза 3-бром-N-ацетил-1-(1-аминоэтил)адамантана, снятия ацетильной защиты и получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина требуется 10-20-кратный избыток NaOH и НСl, что приводит к образованию значительного количества сточных вод, содержащих NaOH и НСl, NaCl и СН₃СООNа.

3. Низкий выход целевого продукта (суммарный выход (1), считая на 3 стадии, составляет 39%).

Кратчайший путь синтеза 3-гидроксиремантадина заключается в окислении ремантадина смесью азотной и серной кислот (Л.Н.Лаврова, М.К.Индулен, Г.М.Рязанцева, В.С.Корытный, В.Г.Яшунский. Хим.-фарм.журн. Т.24, 1, 29-31 (1990) [7]).

Реакцию проводят по следующей методике.

К 100 мл концентрированной H₂SO₄ прибавляют 10 мл 60% НNО₃ и при 10-15°С порциями добавляют 0.05 моля ремантадина. Смесь перемешивают в течение 6-20 ч, выливают на лед, подщелачивают и экстрагируют с помощью

СНСl₃ 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол в виде основания. Экстракт сушат, растворитель отгоняют, остаток растворяют в спирте, обрабатывают спиртовым раствором HCl. 3-Гидроксиремантадин выделяют либо упариванием спиртового раствора, либо высаживанием эфиром.

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент – ремантадин, образование в результате реакции 3-гидроксиремантадина) за прототип взят метод окисления ремантадина с помощью серной и азотной кислот [7].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка агрессивных концентрированных неорганических кислот (H₂SO₄ и НNО₃).

2. Образование неорганических отходов (Na₂SO₄, NaNO₃) в результате нейтрализации и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

3. Усложнение процедуры выделения и очистки целевого продукта из-за неполной конверсии ремантадина и большого разбавления при смешении 0.05 молей ремантадина (9.55 г) и 100 мл H₂SO₄ (конц.).

4. Значительная продолжительность реакции (до 20 ч).

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) и упрощение технологии его получения.

Авторами предлагается способ получения 3-гидроксиремантадина, не имеющий указанных недостатков.

Сущность способа заключается в окислении (гидроксилировании) ремантадина с помощью НОВr, который в условиях реакции генерируется in situ из бромтрихлорметана СВrСl₃ и Н₂О под действием Мо(СО)₆ при 140-160°С в

течение 6-10 часов, при мольном соотношении [ремантадин]: [СВrСl₃]:[Мо(СО)₆]:[H₂O]=100:100:1÷5:2000÷4000.

В оптимальных условиях при конверсии гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана 90-99% единственным продуктом реакции является 3-гидроксиремантадин гидрохлорид (1)

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения 3-гидроксиремантадина гидроксилированием ремантадина используется система ВrССl₃-Н₂O-Мо(СО)₆, генерирующая in situ сильный окислитель бромноватистую кислоту.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность окислительной системы Н₂О-СВrСl₃.

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Селективность процесса и высокий выход целевого продукта.

4. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика окисления (гидроксилирования) ремантадина

В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) под аргоном помещали 0.1-0.5 ммоль Мо(СО)₆, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 моль ВrССl₃ и 200-400 ммоль Н₂О (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 140-160°С в течение 6-10 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3р), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола. Выход 31-99%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали под аргоном 0.3 ммоль Мо(СО)₆, 10 ммоль ремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантана), 10 ммоль ВrССl₃ и 400 ммоль Н₂О, автоклав закрывали и нагревали при 140°С в течение 10 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 3-гидроксиремантадин (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанол) с выходом 90% (конверсия ремантадина 95%).

Выделенный 3-гидроксиремантадин гидрохлорид имел т.пл. 323-324°С. ИК-спектр, , 2500-3500 мин^-1 (NH и ОН). Спектр ЯМР ¹H (СDСl₃, , м.д., TMS): 1.57 m (2H, H²), 1.51 м (6H, H⁴, Н⁶, Н¹⁰), 2.27 м (2Н, Н⁵, Н⁷), 1.61-1.76 м (4Н, Н⁸, Н⁹), 1.24 (2H, Н⁸, Н⁹), 1.24 д (3Н, СН₃), 3.09 кв (1H, СН), 7.20 с (3Н, NH₃⁺Сl^–). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, , м.д.): 15.76 (СН₃), 33.99 (СН), 35.61 (CH₂), 36.09 (СН₂), 38.08 (СН₂), 44.30 (2×CH₂),

43.74 (C-1), 55.66 (СНNН₃⁺), 62.78 (С-3).

Найдено (%): С 61.98; Н 9.37; Cl 15.32; N 6.09. C₁₂H₂₂ClNO. Вычислено (%): С 62.18; Н 9.57; Cl 15.30; N 6.04; О 6.91.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1 Результаты опытов по синтезу 3-гидроксиремантадина (гидрохлорида 1-(1-аминоэтил)-3-адамантанола) с помощью СВrСl3 и Н2О под действием Мо(СО)6
п/п	Мольное соотношение [Мо]: [гидрохлорид ремантадина]: [СВrСl3]:[Н2O]	Температуpa, °С	Время реакции, ч	Выход гидрохлорида 3-гидроксиремантадина, %
1	2	3	4	5
1.	1:100:100:2000	140	6	31
2.	1:100:100:3000	-«-	-«-	40
3.	1:100:100:4000	-«-	-«-	46
4.	-«-	-«-	8	52
5.	-«-	-«-	10	58
6.	2:100:100:4000	-«-	-«-	65
7.	5:100:100:4000	-«-	-«-	99
8.	-«-	160	6	98

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 3-гидроксиремантадина формулы (I):

окислением гидрохлорида ремантадина в течение 6-10 ч, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента используют бромноватистую кислоту, генерируемую in situ из бромтрихлорметана и воды в присутствии катализатора Мо(СО)₆ при температуре 140-160°С, при мольном соотношении [ремантадин гидрохлорид]:[ВrССl₃]:[Мо(СО)₆]: [Н₂O]=100:100:5:2000÷4000.