Патент на изобретение №2167162

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОИОДИДА ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, используемого в качестве антибиотического средства. Способ состоит в осуществлении процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина путем взаимодействия соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлор-этил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилфорамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Полученный заявленный продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность – 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178^oС, удельное вращение – +150-155^o. Технический результат – упрощение технологического процесса.

Изобретение относится к получению гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина – антибиотического вещества, используемого для лечения заболеваний, вызванных стрептококками, стафилококками и другими микроорганизмами, чувствительными к пенициллинам.

Известен способ получения диэтиламиноалкиловых эфиров бензилпенициллина, в частности, диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания [Патент Испании N 432241] взаимодействием калиевой или натриевой соли бензилпенициллина с гидрохлоридом хлоралкилдиэтиламина в гетерогенной среде, состоящей из воды и метилэтилкетона, в присутствии солей тетрабутиламмония в качестве катализатора. Реакция проводится при 30-35^oC и pH 6,5 – 7,0, достигаемом за счет дозирования в реакционную массу раствора едкого натра. Выделение целевого продукта в способе по патенту Испании N 432241 из фазы метилэтилкетона осуществляется путем разбавления последней диэтиловым эфиром, с последующими отгонкой растворителя под вакуумом и кристаллизацией диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Способ по патенту Испании N 432241 обеспечивает получение диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания с содержанием основного вещества 85%, но не предназначен для получения диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме гидроиодида.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения эфиров бензилпенициллина [Патент Великобритании N 759603, кл. 2(3), AA (1C2C:2C1)]. Способ состоит в получении хлорангидрида бензилпенициллина при взаимодействии калиевой соли бензилпенициллина с пятихлористым фосфором или хлористым тионилом в среде хлороформа. Затем гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина получают путем введения в реакционную массу, содержащую хлорангидрид бензилпенициллина диэтиламиноэтанола, йодистого натрия и диэтилового эфира. Выделенный технический продукт несколько раз очищают перекристаллизацией. Получают гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с температурой плавления 171-172^oC, активностью около 1000 Ед/мг.

Основными недостатками способа по патенту Великобритании N 759603 являются многостадийность и сложность технологического процесса и низкий выход целевого продукта, вследствие чего для получения 1 г продукта требуется около 2 г калиевой соли бензилпенициллина.

Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат в производстве гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина и упрощение технологического процесса за счет сокращения числа стадий.

Поставленная задача достигается путем осуществления процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N, N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.

Отличительными признаками заявленного способа являются:
проведение реакции в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты,
использование в качестве среды для проведения реакции ацетонитрила или N,N-диметилформамида,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида,
– выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки ацетонитрила или N, N-диметилформамида с последующей кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительных результатов в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
введение щелочной соли иодистоводородной кислоты (йодистого натрия или калия) в реакционную массу обеспечивает не только последующий ионный обмен гидрохлорида на гидроиодид в образовавшемся диэтиламиноэтиловом эфире бензилпенициллина, но и одновременно катализирует процесс этерификации за счет активации хлорэтильной группы N-(2-хлорэтил)-диэтиламина,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида обеспечивает возможность проведения реакции с калиевой или натриевой солью бензилпенициллина без предварительного перевода исходного продукта в хлорангидрид, как это имеет место в способе по прототипу при использовании диэтиламиноэтанола для этерификации бензилпенициллина,
использование ацетонитрила или N,N-диметилформамида в качестве среды для проведения процесса этерификации обеспечивает возможность одностадийного синтеза целевого продукта за счет хорошей растворимости всех вступающих в реакцию компонентов, конечного продукта и малой растворимости хлоридов натрия или калия,
выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки используемого в процессе этерификации растворителя с последующей кристаллизацией его в среде ацетона обеспечивает получение высокоочищенного гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина без проведения дополнительных операций перекристаллизации.

Заявляемый способ обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории (или при расчете выхода аналогично принятому в прототипе методу – более 95% от массы натриевой соли бензилпенициллина, загруженной для проведения процесса синтеза). Полученный заявленным способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность – 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178^oC, удельное вращение – +150-155^o.

Пример 1. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, вместимостью 250 мл загружают 80 мл N,N-диметилформамида, 5,2 г N-(2-хлорэтил)-диэтиламина (5,1 г в пересчете на 100% вещество), 10,8 г натриевой соли бензилпенициллина (10,5 г в пересчете на 100% вещество), 4,6 г иодида натрия (4,5 г в пересчете на 100% вещество). Реакционную смесь нагревают до 52-55^oC и при этой температуре перемешивают в течение 4-4,5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20-25^oC, выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок промывают 10 мл N,N-диметилформамида, промывной N,N-диметилформамид присоединяют к основному раствору.

Из полученного раствора гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина при остаточном давлении не более 20 мм рт.ст и температуре не более 40^oC отгоняют N,N-диметилформамид до практически полного удаления растворителя из реакционной массы.

К кубовому остатку добавляют 40 мл ацетона, образовавшуюся суспензию гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина охлаждают при перемешивании до температуры 5-10^oC и выдерживают при этой температуре и при периодическом перемешивании 8-10 ч.

Выпавший в осадок гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 10-15 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуру 40-50^oC. Получают 9,6 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,4% основного вещества с температурой плавления 176-176,5^oC и величиной удельного вращения 154^o.

Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо натриевой соли бензилпенициллина берут 11,3 г калиевой соли бензилпенициллина (11,05 г в пересчете на 100% вещество). А вместо иодида натрия – 5,09 г иодида калия (4,99 г в пересчете на 100% вещество). Получают 9,3 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с показателями качества, близкими к продукту, полученному в примере 1.

Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо N,N-диметилформамида берут 60 мл ацетонитрила на растворение компонентов реакционной смеси и 15 мл ацетонитрила на промывку осадка хлорида натрия. Получают 9,1 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,8% основного вещества с температурой плавления 176,5-177,0^oC и величиной удельного вращения 150^o.

Формула изобретения

Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с использованием щелочной соли бензилпенициллина, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соли щелочного металла бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в форме гидрохлорида в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 01.03.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 11-2003

Извещение опубликовано: 20.04.2003