|
|
(21), (22) Заявка: 2007102224/04, 13.06.2005
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
13.06.2005
(30) Конвенционный приоритет:
21.06.2004 EP 04102839.0
(43) Дата публикации заявки: 27.07.2008
(46) Опубликовано: 27.02.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 01/74773 А2, 11.10.2001. БР 0978512 A1, 09.02.2000. EP 0624575 A1, 17.11.1994. WO 2004/000831 A1, 31.12.2003. WO 02/072548 А2, 19.09.2002. BI00RGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, v.7,  21, 1997, 2793-8. RU 2225397 C2, 10.03.2004.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
22.01.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2005/006303 20050613
(87) Публикация PCT:
WO 2005/123716 20051229
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., 10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. 11
|
(72) Автор(ы):
МАКАРТУР Силвия Гатти (CH),
ХЕРТЕЛЬ Корнелия (CH),
НЕТТЕКОВЕН Маттиас Генрих (DE),
РААБ Зузанне (CH),
РОШЕ Оливье (FR),
РОДРИГЕС-САРМЬЕНТО Роса-Мария (CH),
ШУЛЕР Франц (CH),
ПЛАНШЕ Жан-Марк (FR)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
(57) Реферат:
Описываются соединения формулы (I),
где X, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, приведенные в описании и пунктах формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения обладают антагонистической активностью в отношении гистаминового рецептора 3 (Н3). Описывается также фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 3 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                                                          
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы
где Х означает кислород;
R1 выбран из группы, состоящей из (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)алкилсульфанилалкила, (низш.)диалкиламиноалкила, (низш.)диалкилкарбамоилалкила, фенил-(низш.)алкила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной группой, независимо выбранной из (низш.)алкила и галоида,
гетероарил-(низш.)алкила, где гетероарильное кольцо представляет собой пиридинил или фуранил и может быть незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, и
незамещенного гетероциклил-(низш.)алкила, где гетероциклильное кольцо представляет собой пиперидинил или морфолинил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила и фенил-(низш.)алкила; или
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем упомянутое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галоида, галоид-(низш.)алкила, гидроксигруппы, (низш.)гидроксиалкила, (низш.)алкоксигруппы, бензила и пиридила, или является конденсированным с незамещенным фенильным кольцом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галоид-(низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила, (низш.)алкилсульфонила и (низш.)алканоила;
R4 означает -O-Het, a R5 означает водород, или
R4 означает водород или фтор, а R5 означает -O-Het;
Het выбран из
  
или 
где m означает 0, 1;
R6 выбран из (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила;
n означает 0;
R7 означает (низш.)алкил;
p означает 0, 1 или 2;
q означает 1;
X выбран из CR10R10, кислорода и серы;
R8, R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11 и R11′ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, гидроксигруппы, галоида и ди(низш.)алкиламиногруппы;
R12 означает (низш.)алкил;
R13 означает (С3-С6)алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1,
где Х означает кислород;
R1 выбран из группы, состоящей из (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)алкилсульфанилалкила, (низш.)диалкиламиноалкила, (низш.)диалкилкарбамоилалкила, фенил-(низш.)алкила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной группой, независимо выбранной из (низш.)алкила и галоида,
гетероарил-(низш.)алкила, где гетероарильное кольцо представляет собой пиридинил или фуранил и может быть незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, и
незамещенного гетероциклил-(низш.)алкила, где гетероциклильное кольцо представляет собой пиперидинил или морфолинил;
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила и фенил-(низш.)алкила; или
R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы, причем упомянутое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галоида, галоид-(низш.)алкила, гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, бензила или пиридила, или является конденсированным с незамещенным фенильным кольцом;
R3 означает водород или (низш.)алкил;
R4 означает -O-Het, a R5 означает водород, или
R4 означает водород или фтор, а R5 означает -O-Het;
Het выбран из
или 
где m означает 0, 1;
R6 означает (низш.)алкил;
n означает 0;
R7 означает (низш.)алкил;
p означает 0, 1 или 2;
q означает 1;
R8 означает водород или (низш.)алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1,
где R1 выбирают из группы, состоящей из (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила, (низш.)алкоксиалкила, (низш.)алкилсульфанилалкила, (низш.)диалкиламиноалкила, (низш.)диалкилкарбамоилалкила, фенил-(низш.)алкила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной группой, независимо выбранной из (низш.)алкила и галоида,
гетероарил-(низш.)алкила, где гетероарильное кольцо представляет собой пиридинил или фуранил и может быть незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, и
незамещенного гетероциклил-(низш.)алкила, где гетероциклильное кольцо представляет собой пиперидинил или морфолинил, и
R2 означает водород или (низш.)алкил.
4. Соединения формулы I по п.1,
где R1 выбирают из группы, состоящей из (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила, (низш.)алкоксиалкила, фенил-(низш.)алкила, гетероарил-(низш.)алкила и незамещенного гетероциклил-(низш.)алкила, значения которых указаны в п.1, и
R2 означает водород или (низш.)алкил.
5. Соединения формулы I по п.1, где R1 и R2 означают (низш.)алкил.
6. Соединения формулы I по п.1, где R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы, причем упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя группами, независимо выбранными из (низш.) алкила, галоида, галоид-(низш.)алкила, гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, бензила или пиридила, или является конденсированным с незамещенным фенильным кольцом.
7. Соединения формулы I по п.6, где R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, 2,5-дигидропиррола, пирролидина, азепана, пиперазина, азетидина, тиоморфолина и 3,6-дигидро-2Н-пиридина, причем упомянутое насыщенное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галоида, галоид-(низш.)алкила, гидроксигруппы, (низш.)алкоксигруппы, бензила или пиридила, или является конденсированным с незамещенным фенильным кольцом.
8. Соединения формулы I по п.7, где R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинильного кольца, 2,6-диметилморфолинильного кольца, азепанильного кольца, пиперидинильного кольца, 2-метилпиперидинильного кольца, 4-метилпиперидинильного кольца, пирролидинильного кольца, 2-метилпирролидильного кольца и азетидинильного кольца.
9. Соединения формулы I по п.1, где R3 означает водород или (низш.)алкил.
10. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает -O-Het, и R5 означает водород.
11. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает водород или фтор, и R5 означает -O-Het.
12. Соединения формулы I по п.1, где Het означает
где m означает 0, 1, и
R6 выбран из (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил-(низш.)алкила.
13. Соединения формулы I по п.12, где R6 означает (низш.)алкил.
14. Соединения формулы I по п.12, где m означает 0.
15. Соединения формулы I по п.12, где m означает 1.
16. Соединения формулы I по п.1, где Het означает
где n означает 0; и
R7 означает (низш.)алкил.
17. Соединения формулы I по п.1, где Het означает
где p означает 0, 1 или 2;
q означает 1;
X выбран из CR10R10′, кислорода и серы; и
R8, R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11 и R11′ выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, гидроксигруппы, галоида и ди-(низш.)алкиламиногруппы.
18. Соединения формулы I по п.17, где p означает 0, 1 или 2;
q означает 1;
Х означает CR10R10′, и
R8, R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11 и R11′ означают водород или (низш.)алкил.
19. Соединения формулы I по п.17, где p означает 1.
20. Соединения формулы I по п.1, где Het означает
где q означает 1,
R12 означает (низш.)алкил, и
R13 означает (С3-С6)алкил.
21. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из морфолин-4-ил-[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]метанона,
[5-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
трет-бутиламида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(2,5-дигидропиррол-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
этил-(2-метоксиэтил)амида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
изопропилметиламида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(2-пиперидин-1-илэтил)амида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
(1-этилпиперидин-3-ил)амида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]пирролидин-1-илметанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этил]амида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты,
[5-((S)-1-изопропилпирролидин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1Н-индол-2-ил]метанона,
[1-циклопропилметил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-метансульфонил-1Н-индол-2-ил]метанона,
1-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)индол-1-ил]этанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-метил-1Н-индол-2-ил]метанона,
[5-(1-циклопропилметилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(3-пирролидин-1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]метанона в виде соли с муравьиной кислотой,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-{5-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]-1Н-индол-2-ил}метанона в виде соли с муравьиной кислотой,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]метанона,
[5-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона и их фармацевтически приемлемых солей.
22. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из морфолин-4-ил-[5-(3-пиперидин-1-илпропокси)-1Н-индол-2-ил]метанона
[5-(1-изопропилпирролидин-3-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона
(2,5-дигидропиррол-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона
(3-гидроксипирролидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона
изопропилметиламида 5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1H-индол-2-карбоновой кислоты,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]пирролидин-1-илметанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1H-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-(4-метоксипиперидин-1-ил)-метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
[6-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона,
(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]-метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[1-изопропил-5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1Н-индол-2-ил]метанона,
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-[5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-1-метил-1Н-индол-2-ил]метанона,
[5-(1-циклопропилпиперидин-4-илокси)-1Н-индол-2-ил]морфолин-4-илметанона и их фармацевтически приемлемых солей.
23. Фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении гистаминового рецептора 3 (НЗ), включающие соединение по любому из пп.1-22, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
24. Соединения по п.1, обладающие антагонистической активностью в отношении гистаминового рецептора 3 (НЗ).
25. Соединения по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для приготовления лекарственных средств, обладающих антагонистической активностью в отношении гистаминового рецептора 3 (НЗ).
РИСУНКИ
|
|
