Патент на изобретение №2381812
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СТАБИЛИЗИРОВАННОЕ ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ВИФЕРОН-ФОРТЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
(57) Реферат:
Заявленное изобретение относится к фармакологии и медицине, касается создания нового лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии. Заявлено стабилизированное иммунокорригирующее лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний с высокой степенью биодоступности, характеризующееся тем, что выполнено в виде суппозиториев и содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма типов, антиоксидантный комплекс, аскорбиновую кислоту и/или ее соли, комплексообразующие, буферные растворы, кислоты для стабилизации антиоксидантного комплекса и обеспечения уровня pH суппозиториев не менее 1,5 единиц ниже изоэлектрической точки интерферона, а также эмульгаторы, пластификаторы, стабилизаторы жировой суппозиторной основы для стабилизации физических и биохимических свойств суппозиторной основы и препарата, стабилизаторы активности интерферона, консерванты и основу. Заявленное изобретение обеспечивает стабильность физико-химических и биологических свойств, улучшение переносимости, увеличение биодоступности, эффективности, увеличение срока годности. 8 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к фармакологии и медицине, касается создания нового лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии. Во всем мире в последние десятилетия наблюдается рост многих инфекционных болезней, в том числе парентеральных вирусных гепатитов и ВИЧ, кишечных инфекций, урогенитальных заболеваний и др. По статистике до 80-90% женщин детородного возраста имеют те или иные урогенитальные заболевания: микоуреаплазмозы, хламидиоз, трихомониаз, хронические вирусные инфекции – герпетическая инфекция 1 и 2 типов, цитомегаловирусная инфекция и т.д. Эти инфекции в силу особенностей клиники не диагностируются на ранних стадиях заболевания и, как правило, переходят в хронические, персистентные формы, которые трудно поддаются лечению, сопровождаются существенными нарушениями в иммунной и репродуктивной системах. Они являются причиной внутриутробной патологии и невынашивания плода, преждевременных родов и бесплодия. Лечение этих заболеваний остается на сегодня серьезной проблемой: основным принципом лечения является использование антибиотиков. Длительное, а зачастую и бесконтрольное, использование современных антибактериальных препаратов приводит к развитию устойчивости микрофлоры к антибиотикам и необходимости увеличения дозы либо замены антибиотика, что, в свою очередь, обусловливает усиление побочных эффектов, токсическое воздействие на печень и другие органы, формирование дисбактериозов, угнетение естественных защитных механизмов, Доказано, что процесс выздоровления зависит не только от активности антибиотика, но и от состояния иммунной системы, что обосновывает необходимость применения иммунокорригирующей терапии. В настоящее время существует достаточно широкий ассортимент препаратов, воздействующих на иммунную систему, но наиболее изученными и широко используемыми являются препараты интерферона. В практике здравоохранения используются различные лекарственные формы интерферона для инъекционного и местного применения. Широкие клинические испытания препаратов интерферона по изучению эффективности в комплексной терапии при различных заболеваниях и применение в практике здравоохранения на протяжении многих лет доказали высокую эффективность их. Показано, что при многих заболеваниях наиболее целесообразными являются препараты для ректального применения. Опыт применения таких препаратов свидетельствует об отсутствии побочных эффектов, свойственных парентеральному введению интерферона, и выработки антиинтерфероновых антител, которые существенно снижают эффективность терапии. Известно лекарственное средство – Кипферон (патент RU Известно лекарственное средство Генферон (патент RU Известен патент (RU 2327486 С1, класс А61К) на лекарственное средство на основе интерферона с использованием жиров природного происхождения, обладающее достаточно широким диапазоном действия. Однако в патенте не учтены технологические и биологические особенности суппозиторных основ природного происхождения и изготовления препарата на основе их. Известно лекарственное средство Виферон (патент RU Однако при изготовлениии указанного средства не предусмотрено использование вспомогательных веществ, обеспечивающих стабилизацию свойств жировой суппозиторной основы и готового препарата, оптимизацию реологических параметров основы, повышение биодоступности. Данное лекарственное средство принято как ближайший аналог. В процессе производства указанного препарата существует ряд проблем, которые не только чисто механически усложняют производство, но и сказываются на уровне качества конечного продукта. Биохимические процессы, происходящие в жировых основах, прежде всего природного происхождения (процессы гидролиза, окисления, образования полиненасыщенных жирных кислот, липидов и др.), фазовые превращения масла какао (в результате чего меняется температура его плавления) влияют на физико-химические, биологические свойства, стабильность препарата, могут обусловить местное раздражение при применении препарата у маленьких детей. Кроме этого особенности масла какао как природного сырья в силу нестандартности физико-химических и биологических свойств усложняют технологический процесс и могут обусловить нестандартность готовой продукции по физическим параметрам (цвет, температура плавления). Изложенное послужило основанием для разработки стабилизированной, усовершенствованной суппозиторной лекарственной формы препарата с целью стабилизации свойств препарата, повышения качества и эффективности его. Задачей настоящего изобретения является разработка стабилизированного лекарственного средства на основе интерферона с витаминным комплексом для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающего заданными физико-химическими, структурно-механическими и биологическими свойствами, обеспечивающими стабилизацию жировой суппозиторной основы и параметров препарата, оптимизацию технологического процесса, повышение биодоступности и эффективности препарата. Сущность изобретения состоит в экспериментально обоснованном подборе компонентов и их концентраций, обладающих необходимыми свойствами для обеспечения препарата заданными характеристиками, разработке технологических операций и алгоритма проведения их. Техническим результатом является получение стабилизированного лекарственного средства, обладающего стандартностью физико-химических, структурно-механических, биологических свойств, улучшением переносимости, увеличением биодоступности и, как следствие, повышением эффективности препарата, увеличением срока его хранения. Технический результат достигается тем, что суппозиторная масса дополнительно содержит эффективные количества комплексонов, буферных растворов, кислот, что позволило стабилизировать уровень pH суппозиторной основы не менее чем на 1,5 единицы ниже изоэлектрической точки интерферона, а также стабилизацией биохимических, физических, реологических параметров жировой основы введением стабилизаторов, эмульгаторов, пластификаторов. Полученное лекарственное средство характеризуется стабильностью физико-химических и биологических свойств, улучшением переносимости, увеличением биодоступности, эффективности, увеличением срока хранения. Препарат на основе интерферона альфа, бета или гамма типов с витаминным комплексом (альфа-токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и их производные) содержит вспомогательные вещества, стабилизирующие свойства жировой основы и готового препарата – комплексообразующие, буферные растворы, кислоты, эмульгаторы, пластификаторы, стабилизаторы жировой суппозиторной основы и активности интерферона, консерванты и основу при следующих соотношениях компонентов на 1 г суппозиторной массы:
Интерферон является полифункциональным низкомолекулярным белком, обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, антивирусной и антибактериальной активностью. Особенностью действия интерферона является зависимость его эффектов от дозы: при использовании малых и средних доз более выражены иммуномодулирующее, регенерирующее действия, и, как правило, такие дозы используются при лечении заболеваний легкой и средней тяжести, при хронических формах заболеваний. Высокие дозы интерферона обусловливают антипролиферативный, антивирусный эффекты. Их применение обосновано в онкологии, при тяжелых вирусных инфекциях (при поражениях центральной нервной системы, внутренних органов, при тяжелых вирусных гепатитах и др.). Токоферола ацетат и его производные в комплексе с аскорбиновой кислотой и/или ее солями относятся к группе средств, регулирующих метаболические процессы. Они обладают выраженными антиоксидантными, противовоспалительными свойствами, ограничивают повреждающее действие перекисного окисления липидов, стабилизируют клеточные мембраны. Доказано синергидное действие этих компонентов при совместном использовании, усиливающее противовирусную активность интерферона, при этом аскорбиновая кислота, натриевые, кальциевые соли и эфиры ее восстанавливают антиоксидантную активность токоферола ацетата. Синергисты антиоксидантов – слабые кислоты, буферные системы, комплексообразующие, ретинолы, обеспечивают восстановление активности антиоксидантного комплекса в целом, оптимизируют и стабилизируют взаимодействие компонентов антиоксидантного комплекса, являются необходимой частью антиоксидантной системы. Использование кислот, буферных растворов на основе галловой, янтарной, фумаровой, лимонной, аскорбиновой кислот и комплексообразующих увеличивает буферную емкость, позволяет стабилизировать взаимодействие компонентов антиоксидантного комплекса и обеспечить уровень pH суппозиторной основы не менее чем на 1,5 единицы ниже изоэлектрической точки интерферона. В качестве комплексообразующих используются натриевые, динатриевые, кальций динатриевые соли этилендиаминотетрауксусной, диэтилендиаминопентауксусной кислот, пектины. Стабилизация уровня pH готового препарата позволила улучшить физико-химических свойства, сохранность и переносимость препарата, а также исключить риск появления побочных эффектов в виде местных раздражений. Изменение и стандартизация реологических свойств препарата, вязкости суппозиторной массы введением пластификаторов и эмульгаторов из ряда – соли таурохолевой кислоты, этоний, лаурил сульфат; твины, спены, глицерин, эмульгаторы Т-1, Т-2, позволили усовершенствовать производственный процесс, увеличить производительность, улучшить физические параметры готовой лекарственной формы, увеличить биодоступность и, как следствие, эффективность препарата, а также срок хранения его. Жиры, масла природного происхождения, гидрогенизированные жиры, как известно, подвергаются выраженным окислительным процессам, что ведет к ухудшению качества липофильных суппозиторных основ, поскольку увеличивается количество ненасыщенных жирных кислот, липидов, продуктов гидролиза. Кроме этого основы, как правило, контаминированы микрофлорой, продуктами жизнедеятельности микробов, ферментами различного происхождения. Это обусловливает необходимость разработки стабилизации основ. Для стабилизации основ, предотвращения описанных выше процессов, дополнительно вводятся антиоксиданты, принадлежащие к различным классам веществ: тиоловые соединения (цистеин, натрия тиосульфит, натрия метасульфит, мочевина, тиосорбитол), ретинолы, ионол, бутилоксианизол, а также разработаны приемы предварительной обработки суппозиторной основы комплексонами. Доказано, что комплексоны наряду с антиоксидантными свойствами обладают способностью инактивировать действие ферментов, контаминирующих природное сырье, связывать ионы металлов, обладают детоксицирующим и эмульгирующим действием. Все указанные эффекты способствуют стабилизации природных жиров, масел, а также готовых лекарственных средств. Основа для свечей является не только носителем лекарственных веществ, она выполняет активную функцию обеспечения фармакологического эффекта. Для достижения указанной цели жировую основу переводят в более приемлемое физическое состояние, придают необходимую пластичность, вязкость, текучесть, обеспечивают необходимые реологические свойства суппозиторной массы, что важно для оптимизации технологического процесса изготовления свечей. Не менее важным является обеспечение возможности более легкого высвобождения активных компонентов препаратов, т.е. наибольшей биодоступности и, следовательно, эффективности. Для достижения указанных целей отработаны операции обработки суппозиторных основ эмульгаторами, пластификаторами: соли таурохолевой кислоты, этоний, лаурил сульфат, эмульгаторы T1, T2, твины, спены, глицерин, в различных комбинациях. Для масел природного происхождения отмечено явление полиморфизма: фазовые превращения, характеризующиеся изменением температуры плавления. Стабилизация температуры плавления осуществляется добавлением воска, парафина, стеаратов. Внедрение отработанных приемов и операций позволило стабилизировать свойства основы и препарата: блокирование окислительных процессов в жировой основе способствовало повышению устойчивости к биохимическим, ферментативным, микробиологическим процессам преобразований как самой суппозиторной основы, так и готового средства. Изложенное способствовало увеличению срока хранения, стабилизации физико-химических характеристик готовой продукции, стабильности фармацевтических свойств, повышению биодоступности препарата и за счет этого эффективности его. Стабилизация активности интерферона обеспечена использованием ряда компонентов, таких как декстраны, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой, поливиниловый спирт, аминокислоты – глицин, метионин, глютаминовая кислота. При необходимости могут быть использованы консерванты, обеспечивающие микробиологическую чистоту (бензалкония хлорид, бензиловый спирт, хлоргексидин, бензойная кислота, сорбиновая кислота). В качестве основы могут быть использованы: масло какао, масло какао с твердым жиром и/или гидрогенизированными жирами (Кува – 300, 500, 900, Пакер различных марок, Масупол, Витебсол, Лазупол, Новата, Hisomel 100, 500 или другие подобные жиры). Наибольший интерес представляет натуральное масло какао как основа, содержащая большое количество биологически активных веществ: витамины, биофлавоноиды, фосфолипиды и др. Однако технологически масло какао является наиболее сложной основой в силу нестандартности свойств, явлений полиморфизма – фазовые превращения с изменениями температуры плавления, малого объема удерживаемой воды. Это и обусловливает необходимость введения целого ряда дополнительных компонентов и этапов работы при подготовке суппозиторной основы. На следующих примерах показаны возможности использования перечисленных компонентов для обеспечения стабильности физико-химических, структурно-механических, биологических свойств лекарственного средства. Содержание приводится из расчета на 1 г суппозиторной массы. Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Пример 6
Пример 7
Препарат изготавливают в форме суппозиториев традиционным методом в соответствии с «Фармацевтической технологией: Технология лекарственных форм», 2 издание, Москва, издательский центр «Академия», 2006 г. Заявленное средство было изучено на модели животных (кролики массой 2 кг и морские свинки с массой 200 г). На модели животных невозможно доказать специфическое действие человеческого интерферона, поскольку оно видоспецифично, но опосредованные эффекты могут быть оценены с высокой степенью достоверности. Улучшение переносимости изучено на морских свинках при ректальном введении препаратов по формуле Биодоступность была изучена на кроликах (по 5 животных в каждой группе). В опыте использовали препарат по прописи Результаты опыта свидетельствуют о более раннем появлении и более высоком уровне интерферона в группе с заявленным средством по отношению к группе сравнения. У кроликов в группе с заявленным средством интерферон был обнаружен уже через 15 мин в незначительном количестве. В группе животных, получавших препарат сравнения, в этот срок препарат не обнаруживался. Через 1, 3 и 6 часов в среднем уровень интерферона в группе с заявленным средством на 20-25% выше, чем у животных в группе сравнения, что свидетельствует о большей биодоступности этого препарата. Таким образом, результаты проведенных опытов свидетельствуют о лучшей переносимости и большей биодоступности и, следовательно, более высокой эффективности заявленного средства по сравнению с препаратом Виферон, использованным в качестве препарата сравнения: увеличение биодоступности обеспечивает увеличение количества поступившего в кровь интерферона. Проведено изучение срока хранения заявленного средства и препарата сравнения в тесте ускоренной деградации, т.е. препараты выдерживались в условиях повышенной температуры. Доказано, что повышение температуры хранения биологических препаратов ведет к ускоренной деградации, т.е. усилению химических реакций и падению их биологической активности. По правилу Вант-Гоффа скорость химических реакций возрастает в 2-4 раза при повышении температуры на каждые 10 градусов («Технология лекарственных форм», изд. Медицина, 2006 г.). Выдерживание при температуре 40 градусов (что в 6-8 раз выше регламентированной для хранения препаратов этого класса) на протяжении 120 дней соответствует приблизительно срокам хранения до 2 лет. За указанный срок активность заявленного средства по прописи
Формула изобретения
1. Стабилизированное иммунокорригирующее лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний с высокой степенью биодоступности, характеризующееся тем, что выполнено в виде суппозиториев и содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма типов, антиоксидантный комплекс, включающий токоферола ацетат или его производные: токоферола гидросукцинат, гидроксигидросукцинат, полиэтиленгликольсукцинат, аскорбиновую кислоту и/или ее соли: натрия аскорбат, кальция аскорбат, аскорбил пальмитат, комплексообразующие, буферные растворы, кислоты для стабилизации антиоксидантного комплекса и обеспечения уровня pH суппозиториев не менее 1,5 единиц ниже изоэлектрической точки интерферона, а также эмульгаторы, пластификаторы, стабилизаторы жировой суппозиторной основы для стабилизации физических и биохимических свойств суппозиторной основы и препарата, стабилизаторы активности интерферона, консерванты и основу при следующих соотношениях компонентов на 1 г суппозиторной массы:
2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве комплексообразующих содержит этилендиаминотетрауксусную кислоту или ее производные – натриевые, динатриевые, кальций динатриевые соли, диэтилендиаминопентауксусную кислоту или ее соли, пектины. 3. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве эмульгаторов, пластификаторов содержит вещества из ряда – соли таурохолевой кислоты, этоний, лаурилсульфат; твины 60, 80, спены 60, 80, эмульгатор 4. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве веществ для стабилизации антиоксидантного комплекса содержит кислоты или буферные растворы на основе галловой, янтарной, фумаровой, лимонной кислот. 5. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве стабилизаторов жировых основ содержит вещества из ряда – цистеин, натрия тиосульфат, натрия метасульфит, мочевина, тиосорбитол, ионол, бутилоксианизон, ретиноиды, в качестве стабилизаторов температуры плавления содержит парафин, или воск, или стеараты. 6. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве стабилизаторов активности интерферона могут быть использованы высокомолекулярные соединения из ряда – декстраны с различными молекулярными массами, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоли, поливиниловый спирт, а также аминокислоты – глицин, глютаминовая кислота, метионин. 7. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве консервантов могут быть использованы вещества из ряда – бензиловый спирт, бензойная кислота, сорбиновая кислота, хлоргексидин, бензалкония хлорид. 8. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что основа может быть выбрана из ряда: масло какао, масло какао с твердым жиром и/или гидрогенизированные жиры (Кува – 300, 500, 900, или Пакер-21, или Масупол, или Витебсол, или Лазупол, или Hisomel 100, 500) или другие подобные жиры. 9. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что средство может быть выполнено в виде ректальных, вагинальных и ректально-вагинальных суппозиториев.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2073522, класс А61К 38/21, 39/395, 1997) на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G, и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Однако в данном препарате содержатся антитела, получаемые из крови человека, и, как все препараты крови, этот препарат потенциально опасен с точки зрения контаминации его человеческими вирусами или другими агентами, что существенно ограничивает сферу его применения. К тому же препарат не обладает антиоксидантной активностью.