Патент на изобретение №2381793

(54) АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ 5,5′-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,3′-ДИАЛКОКСИ-2,2′-ДИГИДРОКСИ-1,1′-БИФЕНИЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта против зубного налета, которая включает в себя приемлемый для перорального применения носитель и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество соединения структуры (I),

в которой R¹ и R² независимо выбраны из низших С_1-4 алкильных групп и R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода. Композиция может быть представлена в форме зубной пасты или зубного геля, которые включают в себя, по меньшей мере, одно влагоудерживающее вещество, по меньшей мере, одно абразивное соединение и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество соединения, представленного структурой формулы (I). Композиция, включающая соединение формулы (I), может быть использована для получения лекарственного средства для ингибирования роста бактерий в ротовой полости животного. Использование указанных средств позволяет эффективно ингибировать рост бактерий в ротовой полости. 2 н. и 29 з.п. ф-лы.

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент No. 60/662,992, поданной 18 марта 2005 г, содержание которой включено здесь посредством ссылки.

Большое число заболеваний связано с действием бактерий в ротовой полости. Зубной налет представляет собой мягкое отложение, которое образуется на поверхности зубов в виде побочного продукта роста бактерий. В общем случае считается, что гингивит, воспаление или инфекционное поражение десен и альвеолярных костей вызывают бактерии, обуславливающие появление налета, и токсины, образующиеся в виде побочных продуктов жизнедеятельности бактерий. Помимо этого налет приводит к формированию участка, на котором образуются твердые назубные отложения или зубной камень. В общем случае считается, что периодонтит возникает там, где неудаленный налет переходит в твердые назубные отложения (зубной камень), которые воздействуют на периодонтальные связки. Если образование налета и зубного камня продолжается, десны начинают отступать, что может привести к постоянной инфекции и, возможно, к потере зуба.

Для предотвращения появления данных заболеваний или их лечения в композиции для ухода за полостью рта, такие как зубная паста и жидкости для полоскания рта или зубные эликсиры, вводят антибактериальные агенты. Применение антибактериальных композиций для ротовой полости приводит к замедлению образования зубного налета и связанных с ним инфекций ротовой полости.

Эффективность антибактериальных соединений против зубного налета в композиции для чистки зубов зависит от большого числа факторов, включая наличие других ингредиентов, которые могут мешать их действию. Например, некоторые катионные антибактериальные соединения и некоторые неионные антибактериальные соединения теряют свою эффективность при смешивании с некоторыми анионными поверхностно-активными веществами или другими анионными активными ингредиентами, такими как фосфаты, предупреждающие появление зубного камня. Во многих случаях предпочтительно использовать антибактериальные соединения, которые не вступают в неблагоприятные взаимодействия с такими анионными компонентами.

Известно, что некоторые замещенные фенолы и бифенолы обладают противомикробными свойствами. Природные продукты, такие как эвгенол (4-аллил-2-метоксифенол), использовались для ухода за полостью рта в качестве защитного покрытия пульпы и внутриканального пломбировочного материала. В общем случае он признан безопасным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Было отмечено, что димер эвгенола, дегидродиэвгенол, является менее цитотоксичным и обладает большей противовоспалительной активностью, чем эвгенол. Существует постоянная потребность в соединениях бифенола с приемлемым сочетанием антибактериальной активности и безопасности.

Изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта против зубного налета, которая включает в себя приемлемый носитель для приема внутрь и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество соединения структуры (I):

В структуре R¹ и R² независимо выбраны из низших С_1-4 алкильных групп и R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода.

В данное изобретение также входят зубные пасты или зубные гели, включающие, по меньшей мере, одно влагоудерживающее вещество, по меньшей мере, одно абразивное соединение и антибактериально эффективное количество соединения, представленного структурой формулы (I):

В (I) R¹ и R² независимо выбраны из низших С_1-4 алкильных групп и R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода.

Также предложены способы ингибирования роста бактерий в ротовой полости животного за счет применения соединения формулы (I).

Класс 5,5′-дизамещенных соединений 3,3′-диалкокси-2,2′-дигидрокси-1,1′-бифенила оказывает ингибирующее воздействие на множество бактерий, обычно встречающихся в ротовой полости. Данные соединения используются в качестве компонентов против зубного налета и/или антибактериальных компонентов композиций для чистки зубов и других композиций для ухода за полостью рта. Изобретение предоставляет различные композиции для ухода за полостью рта, содержащие данные соединения и приемлемый для приема внутрь носитель. В различных вариантах осуществления антибактериальные композиции и композиции против налета для ухода за полостью рта приготавливаются в форме зубной пасты или геля, зубного порошка, жидкости для полоскания рта или зубного эликсира, пастилки, жевательной резинки, съедобной пластинки и т.п. Антибактериальные соединения могут быть легко синтезированы с использованием стадий, основанных на новейших реакциях сочетания, хотя может быть использован любой метод синтеза, известный или разрабатываемый в данной области техники.

Данное изобретение предоставляет дизамещенные 2,4′-дифенолы и их производные, представленные структурой:

за исключением дегидродиэвгенола. R¹ и R² независимо представляют собой низшую С_1-4 алкильную группу и R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, при условии, что R³ и R⁴ не являются одновременно 2-пропенильными группами, когда R¹ и R² одновременно представляют собой CH₃. Предпочтительно, R содержит от 1 до 8 атомов углерода. В различных вариантах осуществления R имеет от 4 до 8 атомов углерода.

Разработаны композиции для ухода за полостью рта против зубного налета, которые содержат приемлемый носитель для приема внутрь и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество, по меньшей мере, одного соединения структуры (I). В различных вариантах осуществления композиции содержат от, приблизительно, 0,001% до, приблизительно, 10% по массе (I). Без ограничений приемлемый носитель для приема внутрь представляет собой жидкий носитель, порошкообразный носитель или носитель, который растворяется при контакте со слюной и другими компонентами внутриротовой среды. В других вариантах осуществления носитель может включать в себя основу для жевательной резинки. Композиции для ухода за полостью рта предлагаются под разными наименованиями в форме зубной пасты или геля, зубного порошка, жидкости для полоскания рта или зубного эликсира, пастилки, жевательной резинки и съедобной пластинки. Другие формы композиции включают, без ограничений, жидкость, пригодную для окрашивания поверхности зубов, прокладку, салфетку, имплантат, зубную нить и формы, пригодные для употребления в пищу или жевания небольшим млекопитающим, таким как собака или кошка.

В других вариантах осуществления данное изобретение предоставляет зубную пасту или гелевую композицию, которая содержит по меньшей мере одно влагоудерживающее вещество, по меньшей мере, один абразивный материал и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество по меньшей мере одного соединения структуры (I). В различных вариантах осуществления зубная паста или гелевая композиция дополнительно включает в себя агент против образования твердых назубных отложений, такой как фосфатное соединение, в качестве альтернативы, в сочетании с синтетическими анионными поликарбоксилатами. В варианте осуществления, приведенном в качестве примера, зубная паста или гелевая композиция включает в себя:

0,001-5% по массе соединения (I);

1-70% по массе влагоудерживающего вещества;

1-70% по массе абразивных соединений;

0,5-2,5% по массе тетранатрий пирофосфата (TSPP) и

1-10% по массе натрий триполифосфата (STPP).

В других вариантах осуществления данное изобретение предоставляет способ ингибирования роста бактерий в ротовой полости подвергаемого воздействию животного, принадлежащего или не принадлежащего к человеческому роду, включающий в себя нанесение антибактериальной композиции, включающей в себя, по меньшей мере, одно соединение структуры (I), на поверхности в ротовой полости подвергаемого воздействию животного. В различных вариантах осуществления данный способ включает чистку зубов и полоскание композициями, содержащими соединение (I). Аналогично указанному выше, данный способ может применяться посредством нанесения антибактериальной композиции во множестве форм, таких как зубные пасты, зубные гели, зубной порошок, зубной эликсир, жидкость для полоскания рта, отбеливающие гели, растворимые или съедобные пластинки, жевательная резинка, пастилки и т.п. В различных вариантах осуществления обработка поверхностей в ротовой полости при помощи антибактериальных композиций, содержащих соединение формулы (I), может приводить к уменьшению или удалению зубного налета, предотвращению или лечению гингивита, устранению неприятного запаха изо рта и предотвращению заболевания периодонтитом.

В различных вариантах осуществления антибактериальные соединения выбраны из класса 5,5-дизамещенных 3,3-диметокси-2,2-дигидрокси-1,1-бифенилов, представленных структурой:

где R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода. Например, дегидродиэвгенол представляет собой соединение, в котором R³ и R⁴ являются 2-пропенильными группами. В различных вариантах осуществления антибактериальные соединения выбраны из структур (I) и (II), за исключением дегидроэвгенола. Структура (II) соответствует структуре (I), в которой R¹ и R² одновременно представляют собой метильные группы.

В некоторых вариантах осуществления в структурах (I) и (II) R³ и R⁴ одновременно представляют собой алкильные группы. В других вариантах осуществления R³ и R⁴ одновременно представляют собой алкенильные группы. Еще в других вариантах осуществления одна из групп R³ и R⁴ представляет собой алкильную группу, а другая представляет собой алкенильную группу. В различных вариантах осуществления группы R³ и R⁴ одинаковые. В различных вариантах осуществления композиции для ухода за полостью рта, содержащие соединения (I) и/или (II), проявляют антибактериальную эффективность, сравнимую с композициями, содержащими триклозан.

Размер и природа алкильных или алкенильных групп R³ и R⁴ могут быть выбраны для достижения желаемой комбинации растворимости и биодоступности в соединениях структуры (I) и (II). Соединения структуры (I) и (II) обычно растворимы в липидах; распределение соединений между липидной и водной фазами отражается в величине log P, хорошо известной специалистам в данной области техники. В различных вариантах осуществления предпочтительно значение log P от 3 до 5. В общем случае, чем больше группы R³ и R⁴ (т.е. чем больше число атомов углерода в алкильной или алкенильной группах), тем выше растворимость в липидах и тем ниже растворимость в воде. Размер групп R³ и R⁴ также влияет на молекулярный вес и, следовательно, молярное количество соединений (I) или (II), доставляемых однократной дозой. В предпочтительном варианте осуществления группы R³ и R⁴ выбраны таким образом, что растворимость соединения в воде составляет 1 м.д. или более предпочтительно 5 м.д. или более и более предпочтительно 10 м.д. или более.

Соединения (I) и (II) могут быть синтезированы с использованием любого пути синтеза, известного или разрабатываемого в данной области техники. Однако иллюстративный синтез соединений (I) и (II) изображен на следующей схеме:

где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено выше. Исходный материал (IIIa) и (IIIb) реагирует в условиях мягкого окисления с образованием продукта (I). Когда (IIIa) и (IIIb) одинаковые, реакция представляет собой димеризацию, которая приводит к образованию продукта (I), в котором R¹ и R² одинаковые и в котором R³ и R⁴ одинаковые. Когда (IIIa) и (IIIb) различны, могут быть получены продукты реакции, в которых R³ и R⁴ различны и/или R¹ и R² различны. В одном варианте осуществления реакция протекает в присутствии соединения трехвалентного железа, такого как ферроцианид калия, при комнатной температуре. Подходящие растворители включают дихлорметан. В другом неограничивающем варианте осуществления окислительное сочетание проводится путем перемешивания в присутствии соединения двухвалентной меди, такого как хлорид меди, при комнатной температуре, предпочтительно в присутствии дополнительного мягкого хелатирующего агента, такого как N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин в подходящих растворителях, таких как дихлорметан.

Антибактериальное соединение по изобретению смешивается вместе с приемлемым носителем для приема внутрь для получения композиций для ухода за полостью рта, существующих во множестве форм, таких как описано выше. В зависимости от формы композиции приемлемый носитель для приема внутрь может быть жидким носителем, порошкообразным носителем, растворимым твердым носителем, основой для жевательной резинки, пленкообразующим полимером или полимерами и т.д.

Различные композиции по изобретению содержат приемлемый носитель для приема внутрь и эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество соединения (I) и/или (II). Эффективное количество может быть в форме либо одного соединения, либо смеси соединений, представленных структурой (I) и/или (II). Смесь соединений можно получить, например, при помощи намеренного добавления отдельно синтезированных соединений или добавления продукта реакции, содержащего смесь соединений с различной комбинацией групп R¹, R², R³ и R⁴.

Использованный здесь термин «носитель» относится к компонентам отдельных композиций для ухода за полостью рта, в которых антибактериальное соединение или соединения структуры (I) вводятся в смесь в виде активного ингредиента. В различных вариантах осуществления носитель включает в себя все компоненты композиции для ухода за полостью рта за исключением антибактериального соединения (I). В других аспектах данный термин относится к компонентам, таким как неактивные ингредиенты, носители, среды и т.п., которые в общем случае рассматриваются специалистами в данной области техники как выполняющие функции носителя, наполнителя и другого относительно инертного ингредиента. Другими словами, термин «носитель» используется в разных смыслах в зависимости от контекста. В зависимости от контекста композиции для ухода за полостью рта включают в себя другие компоненты в дополнение к активному соединению (I) и/или (II) и носителю. Однако во всех контекстах компоненты композиций для ухода за полостью рта по изобретению можно разделить на компоненты носителя и антибактериальные соединения (I) и/или (II).

Как показано в неограничивающем примере в случае зубных паст, носитель может быть определен как система вода/влагоудерживающее вещество, которая составляет большую часть от массы композиции. В качестве альтернативы, компонент-носитель зубной пасты может быть определен как вода, влагоудерживающее вещество и другие функциональные компоненты, отличные от антибактериальной системы. В любом контексте специалисту в данной области техники будет понятно, что зубная паста содержит антибактериальные соединения (I) и/или (II) и приемлемый носитель для соединения(ий) для приема внутрь.

Например, в зубном эликсире носитель в общем случае определяется как жидкая компонента вода/спирт, в которой растворены или диспергированы антибактериальные соединения (I). В растворимой пастилке носитель в общем случае рассматривается как содержащий твердую матрицу, которая медленно растворяется во рту, переходя на поверхности в ротовой полости. В жевательных резинках носитель включает в себя основу для жевательной резинки, в то время как в случае съедобной пластинки носитель включает в себя один или более пленкообразующих полимеров.

Во всех вышеперечисленных примерах композиция для ухода за полостью рта, в любой форме, включает антибактериальные соединения (I) и/или (II), подходящий носитель в соответствующей форме и другие активные или функциональные материалы, необходимые для создания композиций для ухода за полостью рта с желаемыми свойствами. Дополнительные активные и функциональные материалы описаны ниже.

В дополнение к приемлемому с биологической точки зрения носителю композиции для ухода за полостью рта по изобретению содержат эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество вещества (I) и/или (II). В различных вариантах осуществления эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество составляет от, приблизительно, 0,001% до, приблизительно, 10%, исходя из общей массы композиции для ухода за полостью рта, например от 0,01% до, приблизительно, 5% или от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 2%. Эффективное количество будет изменяться в зависимости от формы композиции для ухода за полостью рта. Например, в зубных пастах, зубных гелях и зубных порошках эффективное количество, как правило, составляет, по меньшей мере, приблизительно, 0,01% и более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно, 0,05%. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение (I) присутствует в зубной пасте, геле или порошке в количестве 0,1% или более, для достижения желаемого уровня антибактериальной активности. Как правило, соединение (I) и/или (II) вводится в состав смеси в количестве 5% или менее, предпочтительно, приблизительно, 2% или менее и более предпочтительно, приблизительно, 1% или менее. Могут быть использованы концентрации, соответствующие верхним граничным значениям, однако иногда это менее предпочтительно по экономическим причинам. В различных вариантах осуществления оптимальная эффективность может быть достигнута при концентрации от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 1%, особенно от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 0,5%, или от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 0,3%, где все процентные доли зависят от общей массы композиции для ухода за полостью рта. Количества, используемые в зубных гелях, зубных порошках, жевательных резинках, съедобных пластинках и т.п., сравнимы с используемыми в зубных пастах.

В жидкостях для полоскания рта и зубных эликсирах эффективное с точки зрения антибактериальной активности количество соединения, представленного формулой (I) и/или (II), как правило, соответствует нижнему граничному значению из указанных выше. Как правило, соединение (I) и/или (II) используется в количестве от, приблизительно, 0,001% (или 10 м.д.) до, приблизительно, 1% или менее. Предпочтительно, соединение (I) и/или (II) используется в количестве, приблизительно, 0,5% или менее или, приблизительно, 0,2% или менее. Предпочтительно оно составляет, приблизительно, 0,01% (100 м.д.) или более. В различных вариантах осуществления соединение (I) и/или (II) присутствует в количестве от 0,03 до 0,12% по массе.

Утверждения, приведенные для структуры (I), также применимы к структуре (II), которая иллюстрирует вариант осуществления или соединения структуры (I), в которой R¹ и R² одновременно представляют собой атомы водорода. В дополнение к антибактериальному соединению (I) в различные композиции по изобретению входит большое число активных ингредиентов и функциональных материалов. Такие материалы включают абразивные материалы, влагоудерживающие вещества, поверхностно-активные вещества, агенты против твердых назубных отложений, загустители, модификаторы вязкости, противокариозные средства, ароматизаторы, красители, дополнительные антибактериальные агенты, антиоксиданты, противовоспалительные компоненты и т.д., не ограничиваясь ими. Их добавляют в пасты, зубные эликсиры, жевательные резинки, пастилки, пластинки и другие формы композиций для ухода за полостью рта по изобретению в соответствии с известными способами.

В различных вариантах осуществления данного изобретения, в которых носитель в композиции для ухода за полостью рта представляет собой твердое вещество или пасту, композиция для ухода за полостью рта предпочтительно включает в себя приемлемый со стоматологической точки зрения абразивный материал, который служит либо для полировки зубной эмали, либо для отбеливания. Неограничивающие примеры включают абразивные материалы на основе диоксида кремния, такие как силикагели и осажденный диоксид кремния. Коммерческие варианты осуществления включают ZEODENT® 115, поставляемый J.M.Huber, Edison, New Jersey, United States of America, и SYLODENT® XWA, SYLODENT® 783 или SYLODENT® 650 XWA от Davison Chemical Division of W.R.Grace & Co, New York, New York, United States of America. Другие применимые абразивные материалы для чистки зубов включают метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальций фосфат, дигидрат дикальций фосфата, силикат алюминия, кальцинированную окись алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации, не ограничиваясь ими.

Абразивный материал присутствует в эффективном количестве. В вариантах осуществления, в которых композиция для ухода за полостью рта представляет собой твердое вещество или пасту, абразивный материал, как правило, присутствует в количестве от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 99% от композиции для ухода за полостью рта. В некоторых вариантах осуществления полировальный материал присутствует в количестве, изменяющемся от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 75% (например, от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 40% или от, приблизительно, 15% до, приблизительно, 30%) в зубной пасте и от, приблизительно, 70% до, приблизительно, 99% в зубном порошке.

В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению включает в себя, по меньшей мере, одно влагоудерживающее вещество, используемое, например, для предупреждения затвердевания зубной пасты на воздухе. Можно использовать любое влагоудерживающее вещество, пригодное для приема внутрь, включая многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит и низкомолекулярные полиэтиленгликоли, не ограничиваясь ими. Большинство влагоудерживающих веществ также действуют как подсластители. Одно или более влагоудерживающих веществ необязательно присутствуют в общем количестве от, приблизительно, 1% до, приблизительно, 70%, например от, приблизительно, 1% до, приблизительно, 50%, от, приблизительно, 2% до, приблизительно, 25% или от, приблизительно, 5% до, приблизительно, 15% от массы композиции.

В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению включает в себя, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, используемое, например, для улучшения совместимости других компонентов композиции и, следовательно, придания большей стабильности, для облегчения очищения поверхности зубов за счет моющего действия и для вспенивания при перемешивании, например, в процессе чистки с использованием композиции для чистки зубов по изобретению. Можно использовать любое поверхностно-активное вещество, пригодное для приема внутрь, большая часть которых имеет анионную, неионную или амфотерную природу. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают водорастворимые соли С_8-20 алкилсульфатов, сульфированные моноглицериды С_8-20 жирных кислот, саркозинаты, тауринаты и т.п., не ограничиваясь ими. Наглядные примеры этих и других классов включают лаурилсульфат натрия, сульфонат натрия моноглицерида кокосового масла, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизетионат натрия, этерифицированный лаурилкарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают полоксамеры, полиэтоксилированные эфиры сорбита, этоксилаты спиртов жирного ряда, алкилфенолэтоксилаты, оксиды третичных аминов, оксиды третичных фосфинов, диалкилсульфоксиды и т.п., не ограничиваясь ими. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают производные C_8-20 алифатических вторичных и третичных аминов, имеющих анионную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат, не ограничиваясь ими. Подходящий пример представляет собой кокоамидопропилбетаин. Одно или более поверхностно-активных веществ необязательно присутствуют в общем количестве от, приблизительно, 0,01% до, приблизительно, 10%, например от, приблизительно, 0,05% до, приблизительно, 5%, или от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 2% от массы композиции.

В другом варианте осуществления композиция включает в себя приемлемый для приема внутрь агент против твердых назубных отложений. Может присутствовать один или более таких агентов. Подходящие агенты против твердых назубных отложений включают фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, сульфонаты полиолефинов, фосфаты полиолефинов, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дисфоновую кислоту, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты и соли любого из этих агентов, например соли со щелочными металлами и аммонийные соли, не ограничиваясь ими. Используемые неорганические фосфатные и полифосфатные соли в качестве примера включают моноосновные, диосновные и триосновные фосфаты натрия, триполифосфат натрия (STPP), тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатрий пирофосфаты, динатрий дигидропирофосфат, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и т.п., в которых натрий может быть необязательно заменен на калий или аммоний. Другие используемые агенты против твердых назубных отложений включают полимерные поликарбоксилаты. Последние включают полимеры или сополимеры мономеров, которые содержат остатки карбоновых кислот, таких как акриловая кислота, метакриловая кислота и малеиновая кислота или ангидрид. Неограничивающие примеры включают сополимеры поливинилметиловый эфир/малеиновый ангидрид (ПВМЭ/МА), такие как поставляемые ISP, Wayne, New Jersey, United States of America, под торговой маркой GANTREZ®. Еще одни используемые агенты против твердых назубных отложений включают комплексообразующие соединения, включающие гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глутаровая и щавелевая кислоты и их соли, аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ). Один или более агентов против твердых назубных отложений необязательно присутствуют в композиции в эффективном с точки зрения действия против твердых назубных отложений количестве, как правило, составляющем от, приблизительно, 0,01% до, приблизительно, 50%, например от, приблизительно, 0,05% до, приблизительно, 25%, или от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 15% по массе.

В различных вариантах осуществления система против твердых назубных отложений включает в себя смесь натрий триполифосфата (STPP) и тетранатрий пирофосфата (TSPP). В различных вариантах осуществления отношение TSPP к STPP изменяется от, приблизительно, 1:2 до, приблизительно, 1:4. В предпочтительном варианте осуществления первый активный ингредиент против твердых назубных отложений, TSPP, присутствует в количестве от, приблизительно, 1% до, приблизительно, 2,5% и второй активный ингредиент против твердых назубных отложений, STPP, присутствует в количестве от, приблизительно, 1% до, приблизительно, 10%.

В различных вариантах осуществления система против твердых назубных отложений дополнительно включает в себя синтетический анионный поликарбоксилатный полимер. В одном варианте осуществления синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в количестве от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 5%. В другом варианте осуществления синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в количестве от, приблизительно, 0,5% до, приблизительно, 1,5%, наиболее предпочтительно от, приблизительно, 1% от композиции для ухода за полостью рта. В одном варианте осуществления в соответствии с данным изобретением система против твердых назубных отложений включает в себя сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, такой как, например продукт GANTREZ® S-97, рассмотренный выше.

В различных вариантах осуществления соотношение TSPP:STPP:синтетический анионный карбоксилат изменяется от, приблизительно, 5:10:1 до, приблизительно, 5:20:10 (или 1:4:2). В одном варианте осуществления система против твердых назубных отложений в композиции для ухода за полостью рта включает в себя TSPP, STPP и поликарбоксилат, такой как сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира в соотношении, приблизительно, 1:7:1. В неограничивающем варианте осуществления система против твердых назубных отложений, главным образом, состоит из TSPP, присутствующего в количестве от, приблизительно, 0,5% до, приблизительно, 2,5%, STPP, присутствующего в количестве от, приблизительно, 1% до, приблизительно, 10% и сополимера малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, присутствующего в количестве от, приблизительно, 0,5% до, приблизительно, 1,5%.

В еще одном вариант осуществления композиция по изобретению включает в себя, по меньшей мере, один загуститель, используемый, например, для придания композиции желаемых консистенции и/или ощущений во рту. Можно использовать любой приемлемый для приема внутрь загуститель, включая карбомеры, также известные как карбоксивиниловые полимеры, каррагинаны, также известные как ирландский мох, и, более конкретно, -каррагинан (йота-каррагинан), целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и их соли, например натрий КМЦ, природные смолы, такие как смола карая, ксантановая смола, гуммиарабик и трагакант, коллоидный алюмосиликат магния, коллоидный диоксид кремния и т.п., не ограничиваясь ими. Один или более загустителей необязательно присутствуют в общем количестве от, приблизительно, 0,01% до, приблизительно, 15%, например от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 10% или от, приблизительно, 0,2% до, приблизительно, 5% от массы композиции.

В еще одном варианте осуществления композиция по изобретению включает в себя, по меньшей мере, один модификатор вязкости, используемый, например, для предотвращения осаждения или разделения ингредиентов или для повторного диспергирования в процессе перемешивания жидкой композиции. Можно использовать любой приемлемый для приема внутрь модификатор вязкости, включая минеральное масло, петролатум, глины и органо-модифицированные глины, диоксид кремния и т.п., не ограничиваясь ими. Один или более модификаторов вязкости необязательно присутствуют в общем количестве от, приблизительно, 0,01% до, приблизительно, 10%, например, от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 5% от массы композиции.

В другом варианте осуществления композиция включает в себя приемлемый для приема внутрь источник ионов фтора. Может присутствовать один или более таких источников. Подходящие источники ионов фтора включают фториды, монофторфосфатные и фторсиликатные соли и фториды аминов, включая Olaflur (N’-октадецилтриметилендиамин-N,N,N’-трис(2-этанол)дигидрофторид). Можно использовать любую такую соль, приемлемую для приема внутрь, включая соли щелочных металлов (например, калия, натрия), аммония, олова и индия и т.п., не ограничиваясь ими. Как правило, используются водорастворимые фторсодержащие соли. Одна или более фторсодержащих солей необязательно присутствуют в количестве, в целом составляющем от, приблизительно, 100 до, приблизительно, 20000 м.д., от, приблизительно, 200 до, приблизительно, 5000 м.д. или от, приблизительно, 500 до, приблизительно, 2500 м.д. ионов фтора. Если фторид натрия является единственной присутствующей фторсодержащей солью, в качестве примера фторид натрия может присутствовать в композиции в количестве от, приблизительно, 0,01% до, приблизительно, 5%, от, приблизительно, 0,05% до, приблизительно, 1% или от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 0,5% по массе.

Другие компоненты включают ароматизаторы, красители и другие активные ингредиенты, такие как антиоксиданты и противовоспалительные агенты, не ограничиваясь ими. Компоненты вводят в композиции для ухода за полостью рта в соответствии с известными процедурами.

Зубные пасты и гели содержат значительное количество влагоудерживающих веществ и, как правило, абразивное соединение или соединения для чистки зубов. Их смешивают с различными активными ингредиентами, такими как противокариозные агенты, соединение против зубного налета, противовоспалительные агенты и т.п., в дополнение к антибактериальному соединению (I).

Зубные эликсиры и жидкости для полоскания рта содержат активное соединение (I) в жидком носителе, таком как вода или вода/спирт. В общем случае композиции содержат значительное количество растворителя, вплоть до 98 или 99% по массе. Активное соединение (I) необязательно смешивается с поверхностно-активными веществами, красителями, ароматизаторами и другими активными ингредиентами.

Приемлемая для приема внутрь среда или носитель в пастилке или таблетке представляет собой некариосогенный твердый водорастворимый многоатомный спирт (полиол), такой как маннит, ксилит, сорбит, мальтит, гидролизат гидрированного крахмала, гидрированная глюкоза, гидрированные дисахариды, гидрированные полисахариды и т.п., в количестве от, приблизительно, 85% до, приблизительно, 95% от общей массы композиции. Эмульгаторы, такие как глицерин, и смазки для таблетирования, в небольшом количестве от, приблизительно, 0,1% до 5% могут быть включены в состав таблетки, гранулы или пастилки для облегчения приготовления таблеток и пастилок. Подходящие смазки включают растительные жиры, такие как кокосовое масло, стеарат магния, стеарат алюминия, тальк, крахмал и карбовакс. Подходящие некариесогенные смолы включают каппа-каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.

Пастилка, гранула или таблетка необязательно может быть покрыта материалом для покрытия, таким как воски, шеллак, карбоксиметилцеллюлоза, сополимер полиэтилен/малеиновый ангидрид или каппа-каррагинан, для дополнительного увеличения времени, необходимого для растворения таблетки или пастилки во рту. Непокрытая таблетка или пастилка медленно растворяется, обеспечивая постоянную скорость высвобождения активных ингредиентов от, приблизительно, 3 до 5 минут. Соответственно, композиции в форме твердых таблеток, гранул и пастилок в данном варианте осуществления обеспечивают относительно длительное время контакта зубов в ротовой полости с антибактериальными активными ингредиентами против зубного налета по данному изобретению.

В составы жевательных резинок, как правило, входит основа для жевательной резинки, один или более пластификаторов, по меньшей мере, один подсластитель и, по меньшей мере, один ароматизатор в дополнение к антибактериальному соединению (I). Предпочтительно, это жевательная резинка без сахара.

Материалы основы для жевательной резинки хорошо известны в данной области техники и включают природные или синтетические основы для жевательной резинки. Типичные природные смолы или эластомеры включают чикл, натуральный каучук, джелутонг, балату, гуттаперчу, лечи каспи, сорву, гуттакаю, краун-смолу, перилло или их смеси. Типичные синтетические смолы или эластомеры включают бутадиен-стирольные сополимеры, полиизобутилен и изобутилен-изопреновые сополимеры. Основу для жевательной резинки включают в жевательную резинку в концентрации от, приблизительно, 10% до, приблизительно, 40% и предпочтительно от, приблизительно, 20% до, приблизительно, 35%.

Пластификаторы/размягчители включают желатин, воски и их смеси в количестве от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 5%, не ограничиваясь ими. Подслащивающий ингредиент, используемый в практическом применении изобретения, может быть выбран из широкого диапазона материалов и включать те же самые искусственные подсластители и подсластители на основе полиолов, используемые для приготовления таблеток, гранул и пастилок. Подсластители на основе полиолов, такие как сорбит и мальтит, присутствуют в составе жевательной резинки по данному изобретению в количестве от, приблизительно, 40% до, приблизительно, 80% и, предпочтительно, от, приблизительно, 50% до, приблизительно, 75%. В неограничивающем варианте осуществления искусственный подсластитель присутствует в составе жевательной резинки по данному изобретению в количестве от, приблизительно, 0,1% до, приблизительно, 2% и, предпочтительно, от, приблизительно, 0,3% до, приблизительно, 1%.

Формула изобретения

1. Композиция для ухода за полостью рта против зубного налета, содержащая носитель, приемлемый для перорального применения, и антибактериально эффективное количество соединения структуры (I)

где R¹ и R² независимо представляют собой низшую С_1-4 алкильную группу и R³ и R⁴ независимо представляют собой алкенильную или алкильную группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода.

2. Композиция по п.1, в которой соединение структуры (I) представляет собой дегидродиэвгенол.

3. Композиция по п.1, в которой R³ и R⁴ не являются одновременно 2-пропенильными группами, когда R¹ и R² одновременно представляют собой метильные группы.

4. Композиция по п.1, включающая от 0,001 до 10% соединения формулы (I) по массе.

5. Композиция по п.1, в которой носитель представляет собой жидкий носитель.

6. Композиция по п.1, в которой носитель представляет собой порошкообразный носитель.

7. Композиция по п.1, в которой носитель растворяется при контакте с внутриротовой средой.

8. Композиция по п.1 в форме, выбранной из пасты, геля, порошка, зубного эликсира, пастилки, жевательной резинки и съедобной пластинки.

9. Композиция по п.1, в которой R¹ и R² независимо представляют собой метильные группы.

10. Композиция по п.1, в которой R³ и R⁴ независимо представляют собой алкильные группы.

11. Композиция по п.1, в которой R³ и R⁴ независимо имеют от 1 до 8 атомов углерода.

12. Композиция по п.1, в которой R³ и R⁴ независимо имеют от 4 до 8 атомов углерода.

13. Композиция по п.8, в которой зубная паста или гель, кроме того, включают, по меньшей мере, одно влагоудерживающее вещество; по меньшей мере, одно абразивное соединение.

14. Композиция по п.13, в которой соединение структуры (I) представляет собой дегидродиэвгенол.

15. Композиция по п.13, в которой R³ и R⁴ не являются одновременно 2-пропенильными группами, когда R¹ и R² одновременно представляют собой метильные группы.

16. Композиция по п.13, дополнительно включающая эффективное с точки зрения действия против зубного камня количество агента против твердых назубных отложений, включающего, по меньшей мере, одно фосфатное соединение.

17. Композиция по п.13, в которой агент против твердых назубных отложений включает тетранатрий пирофосфат и тринатрий полифосфат.

18. Композиция по п.17, в которой агент против твердых назубных отложений включает синтетический анионный поликарбоксилат.

19. Композиция по п.18, в которой синтетический анионный поликарбоксилат включает сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира.

20. Композиция по п.13, включающая 0,01-5% по массе соединения структуры (I);

1-70% по массе, по меньшей мере, одного влагоудерживающего вещества;
1-70% по массе абразивного соединения;
0,5-2,5% по массе тетранатрий пирофосфата (TSPP) и 1-10% по массе натрийтриполифосфатов (STPP).

21. Композиция по п.20, в которой массовое соотношение TSPP: STPP составляет, приблизительно, 1:7.

22. Композиция по п.20, дополнительно включающая в себя анионный поликарбоксилат.

23. Композиция по п.22, в которой соотношение TSPP:STPP:поликарбоксилат составляет, приблизительно, 1:7:1.

24. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для ингибирования роста бактерий в ротовой полости животного путем нанесения на поверхность ротовой полости животного.

25. Применение по п.24, в котором соединение структуры (I) представляет собой дегидродиэвгенол.

26. Применение по п.24, в котором R³ и R⁴ не являются одновременно 2-пропенильными группами, когда Р¹ и R² одновременно представляют собой метильные группы.

27. Применение по п.24, в котором лекарственное средство представлено в форме средства для чистки зубов.

28. Применение по п.24, в котором лекарственное средство представлено в форме средства для ополаскивания поверхностей ротовой полости.

29. Применение по п.24, в котором лекарственное средство представлено в форме зубной пасты или геля.

30. Применение по п.24, в котором лекарственное средство представлено в форме зубного эликсира.

31. Применение по п.24, в котором животное выбрано из млекопитающих семейства лошадиных, семейства кошачьих, семейства собачьих и человека.