Патент на изобретение №2381785

(54) АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 2,4-ДИГИДРОКСИБИФЕНИЛЫ, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к стоматологии, а именно к оральной композиции против зубного налета, включающей орально приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). Композиция зубной пасты или геля включает, по меньшей мере, одно увлажняющее средство и, по меньшей мере, одно абразивное соединение и оральную композицию против зубного налета. Способ ингибирования роста бактерий в полости рта животного путем нанесения на поверхность полости рта животного антибактериальной композиции, включающей соединение формулы (I). Заявленная композиция проявляет высокую антибактериальную эффективность. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.

Ссылка на близкую заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США 60/662991, поданный 18 марта 2005 года, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Уровень техники

Множество болезненных состояний связано с воздействием бактерий в полости рта. Зубной налет – это мягкий осадок, который образуется на поверхности зубов как побочный продукт роста бактерий. Обычно полагают, что причиной возникновения гингивита, воспаления или инфекции десен и альвеолярных костей является налет, вызванный бактериями и токсинами, которые образуются как побочные продукты из бактерий. Кроме того, налет обеспечивает очаг для образования зубного камня или плотных отложений. Периодонтит, как вообще полагают, встречается, когда неудаленный налет отверждается в зубной камень (отложение), который влияет на периодонтальные связки. По мере роста налета и отложения десны начинают отступать, что может привести к непрерывной инфекции и потенциально к потере зубов.

Чтобы предотвращать или лечить эти патологические состояния, в составы для ухода за полостью рта, такие как зубная паста и жидкость для полоскания рта или ополаскиватели, включают бактерицидные добавки. Применение антибактериальных составов в полости рта имеет тенденцию замедлять образование налета и близких оральных инфекций.

Эффективность против образования зубного налета антибактериальных соединений в составе средства для чистки зубов зависит от множества факторов, включая наличие других ингредиентов, которые могут мешать его воздействию. Например, определенные катионные антибактериальные соединения и определенные неионные антибактериальные соединения теряют свою эффективность, когда изготавливаются с определенными анионными поверхностно-активными веществами или другими анионными активными ингредиентами, такими как фосфаты, предотвращающие отложение зубного камня. Во многих образцах предпочтительно использовать антибактериальные составы, которые не вступают в неблагоприятные взаимодействия с такими анионными компонентами.

Экстракты из Magnolia officinalis (в дальнейшем “магнолия”) и особенно из коры содержат бифенольные антибактериальные соединения, которые включают хонокиол и тетрагидрохонокиол. Как было найдено, экстракты имеют антибактериальную эффективность, когда вводятся, например, в рецептуры зубной пасты.

Экстракты, приготовленные из естественных источников, таких как магнолия, являются переменными по составу и содержат много соединений, отличных от определенных активных веществ, для которых экстракт приготовлен. Вид активности соединений экстракта не охарактеризован должным образом, так что невозможно предсказать, как изменения в структуре любого из соединений экстракта влияли бы на его антибактериальную эффективность. Кроме того, состав экстрактов может изменяться от сезона к сезону и зависит от географической области. В результате антибактериальная активность экстрактов in vivo далека от оптимальной.

Описание изобретения

Производные 3′,5-дизамещенных 2,4′-дигидрокси- и -диалкокси-1,1′-бифенилов проявляют ингибирующее действие против ряда бактерий, которые обычно находятся в полости рта. Соединения используются как противоналетные и/или антибактериальные компоненты средств для чистки зубов и других оральных композиций. Изобретение обеспечивает различные оральные композиции, содержащие соединения по изобретению и орально приемлемый носитель. В различных вариантах воплощения изобретения обеспечены антибактериальные и противоналетные оральные композиции в форме зубной пасты или геля, зубного порошка, жидкости для промывания или полоскания рта, пастилки, жевательной резинки, пищевой полоски и т.п. Антибактериальные соединения удобно синтезируются, используя обычные реакции сочетания, алкилирования, восстановления и деметилирования, хотя могут использоваться любые средства синтеза, известные или разработанные в технологии.

Изобретение обеспечивает дизамещенные 2,4′-дифенолы и производные, представленные формулой:

за исключением хонокиола и тетрагидрохонокиола. R¹ и R² означают независимо водород или низший C_1-4-алкил и R³ и R⁴ означают независимо алкенил или алкил, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, при условии, что R³ и R⁴ не означают одновременно 2-пропенил или н-пропил, когда R¹ и R², каждый, означают водород. Предпочтительно, R содержит 1-8 атомов углерода.

Предложены противоналетные оральные композиции, которые содержат орально приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I). В различных вариантах композиции содержат от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мас.% соединения формулы (I). Без ограничения, орально приемлемый носитель может быть жидким носителем, порошковым носителем или носителем, который растворяется после контакта со слюной и другими компонентами ротовой среды. В других вариантах носитель может включать основу типа смолы. Предложены разные оральные композиции в форме зубной пасты или геля, зубного порошка, полоскания для полости рта, пастилки, жевательной резинки и пищевой полоски. Другие формы состава включают без ограничения жидкость, пригодную для окрашивания зубной поверхности, облатку, протирку или салфетку, имплант, нитку для чистки зубов и формы, которые съедаются или жуются небольшими млекопитающими, такими как собаки или кошки.

В других вариантах изобретение обеспечивает зубную пасту или гелеобразные композиции, которые содержат по меньшей мере одно увлажняющее средство, по меньшей мере один абразивный материал и антибактериально эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I). В различных вариантах зубная паста или гелеобразные композиции дополнительно включают средство против зубного камня, такое как фосфат, альтернативно комбинированный с синтетическим анионным поликарбоксилатом. В примере воплощения зубная паста или гелеобразная композиция включает

0,001-5 мас.% соединения (I);

1-70 мас.% увлажняющего средства;

1-70 мас.% абразивных соединений;

0,5-2,5 мас.% тетранатрийпирофосфата (ТНПФ); и

1-10 мас.% натрийтриполифосфата (НТПФ).

В других вариантах изобретение обеспечивает способ ингибирования роста бактерий в полости рта животного, являющегося или не являющегося человеком, включающий нанесение на поверхности полости рта антибактериальной композиции для животного, включающей по меньшей мере одно соединение формулы (I). В различных вариантах способ включает чистку зубов щеткой и полоскание композициями, содержащими соединение формулы (I). Как упомянуто выше, способ может быть осуществлен нанесением антибактериальной композиции в разнообразных формах, таких как зубные пасты, зубные гели, зубной порошок, полоскание для полости рта, подкрашивающие гели, растворимые или съедобные полоски, жевательная резинка, пастилки и т.п. В разных вариантах воплощения изобретения обработка поверхностей полости рта антибактериальными композициями, содержащими соединения формулы (I), приводит к сокращению или удалению налета, к профилактике или лечению гингивита, к улучшению неприятного запаха изо рта и к профилактике периодонтальной болезни.

В различных вариантах антибактериальные соединения выбирают из производных 3′,5-дизамещенных-2,4′-дигидрокси-1,1′-бифенилов, представленных формулой (II):

где R³ и R⁴ независимо представляют алкенил или алкил с 1-20 атомами углерода, при условии, что R³ и R⁴ не являются одновременно 2-пропенилами или н-пропилами. Формула (II) соответствует формуле (I), когда R¹ и R², каждый, означают водород.

В некоторых вариантах формул (I) и (II), R³ и R⁴, каждый, означают алкильные группы. В других вариантах R³ и R⁴, каждый, означают алкенильные группы. В следующих вариантах одна из групп R³ и R⁴ означает алкил, а другая означает алкенил. В различных вариантах группы R³ и R⁴ являются одинаковыми. В различных вариантах оральные композиции, содержащие соединения формулы (I) и/или (II), проявляют антибактериальную эффективность, сопоставимую с эффективностью составов, содержащих триклозан.

Размер и природу алкильных или алкенильных групп R³ и R⁴ выбирают так, чтобы достичь желательной комбинации растворимости и биодоступности в соединениях формул (I) и (II). Соединения формул (I) и (II) имеют тенденцию быть растворимыми в жирах; распределение соединений между жировой и водной фазами отражается величиной показателя log P, хорошо известного специалистам в данной области. В различных вариантах значение log P от 3 до 5 является предпочтительным. В общем, чем больше группы R³ и R⁴ (то есть, чем больше количество атомов углерода в алкильных или алкенильных группах), тем выше растворимость в жире и ниже растворимость в воде. Размер групп R³ и R⁴ также влияет на молекулярный вес и таким образом на молярное количество соединений (I) или (II), поставляемых в одной дозе. В предпочтительном варианте группы R³ и R⁴ выбирают так, что растворимость соединений (I) в воде составляет 1 млн.ч. или больше, предпочтительно 5 млн.ч. или больше и более предпочтительно 10 млн.ч. или больше.

Соединения, описанные здесь, могут синтезироваться любыми известными средствами, включая разрабатываемые в области техники. Получение соединений (I) и (II) для вариантов, где R¹ и R² означают водород или метил, показано на следующей схеме

Дибромзамещенное промежуточное соединение (III) алкилируют до диметилзамещенного промежуточного соединения (IV), которое деметилируют с получением соединений (V). Соединения (IV) и (V) на схеме реакции соответствуют вариантам формул (I) и (II), соответственно, по изобретению. Дибромзамещенное промежуточное соединение может быть алкилировано, например, в обычных условиях реакции Гриньяра, как показано. R-X представляет алкил- или алкенилгалогенид, где R определен выше для R³ и R⁴, и X представляет галоген, предпочтительно бром. Когда в реакции Гриньяра применяют единственный галогенид, то синтезируют вариант соединений (I) и (II), в котором R³ и R⁴ одинаковы. Если желательно, может использоваться смесь галогенидов, чтобы получить варианты соединений (I) и (II), в которых R³ и R⁴ различны. В различных вариантах полное или частичное деалкилирование (показанное как полное деметилирование) образующихся структур (IV) протекает по известным методикам, показанным в схеме, путем перемешивания с трибромидом бора в диметиленхлориде при -10°C. Исходные продукты (III) могут быть легко синтезированы. В неограничивающем примере пара-иоданизол сочетают с 2-метокси-фенилбороновой кислотой с получением промежуточного продукта, который бромируют с образованием соединения (III). В примере получения реакцию сочетания проводят в присутствии палладийтетрафенилфосфата, карбоната калия и катализатора фазового переноса, такого как тетрабутиламмонийбромид. Бромирование продукта реакции сочетания протекает легко, например, с Br₂ в этилендихлориде при 0°C.

Согласно одной альтернативной схеме синтеза дибромзамещенное промежуточное соединение 10 вводят в реакцию с алкенилбромидом (показаны альтернативные варианты 2-бромпропен 20a и кротилбромид 20b) с получением алкенилсоединений 30a и 30b, где R¹ и R², каждый, означают метил. Как показано, алкенилсоединения 30a и 30b могут быть восстановлены с получением соответствующих алкилсоединений 40a и 40b с необязательным последующим деалкилированием (показанным как деметилирование) в диол 50. Согласно другой схеме синтеза дибромзамещенное промежуточное соединение 10 превращают в промежуточный диальдегид 60 с последующей конденсацией типа Кляйзена с кетоном (показан ацетон) с получением другого промежуточного соединения 70, имеющего четырехуглеродную цепь. Можно применять другие кетоны для получения цепей больше чем с 4 углеродами. Двойную связь и оксогруппу боковой цепи промежуточного соединения затем восстанавливают с получением соединения 80 с насыщенными алкильными цепями для R³ и R⁴. Алкильные группы (показаны как метильные группы) могут быть удалены с получением 2,4′-дигидроксисоединений 40b.

Антибактериальное соединение по изобретению вводят в состав вместе с орально приемлемым носителем, чтобы обеспечить оральные композиции, имеющие разные формы, такие как упомянуты выше. В зависимости от формы композиции орально приемлемый носитель может быть жидким носителем, порошковым носителем, растворимым твердым носителем, основой смолы, пленкообразующим полимером или полимерами и так далее.

Различные композиции по изобретению содержат орально приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I). Эффективное количество антибактериального агента обеспечивается либо единственным соединением, либо смесью соединений, представленных формулой (I). Смесь соединений может быть получена, например, путем намеренного добавления отдельно синтезированных соединений или представляет собой продукт реакции, содержащий смесь соединений с различными заместителями R¹, R², R³ и R⁴.

Как используется здесь, термин “носитель” относится к компонентам индивидуальных оральных композиций, в которых антибактериальное соединение или соединения формулы (I) вводят в состав в качестве активного ингредиента. В различных вариантах носитель охватывает все компоненты оральной композиции за исключением антибактериального соединения (I). В других аспектах, термин относится к компонентам, таким как неактивные ингредиенты, носители, связующие и т.п., которые, как обычно понимают специалисты в данной области технике, функционируют как носитель, наполнитель или другой относительно инертный ингредиент. Другими словами, термин носитель применяют по-разному в зависимости от контекста. В зависимости от контекста, оральные композиции включают другие компоненты в дополнение к активному соединению (I) и носителю. Однако во всех контекстах компоненты оральных композиций по изобретению могут быть разделены на компоненты носителя и антибактериальные соединения (I).

В качестве неограничивающего примера в случае зубных паст носитель может представлять собой систему вода/увлажняющее средство, которая обеспечивает большую по массе фракцию состава. Альтернативно, носитель в композиции зубной пасты может представлять собой воду, увлажняющее средство и другие функциональные компоненты кроме антибактериальной системы. Безотносительно контекста, специалист в данной области техники понимает, что композиция зубной пасты содержит как антибактериальное соединение (I), так и орально приемлемый носитель для состава.

В случае полоскания для полости рта, носитель, как вообще полагают, представляет собой водно-спиртовой жидкий компонент, в котором растворены или диспергированы антибактериальные соединения (I). В растворимой пастилке носитель, как вообще понимают, включает твердый матричный материал, который растворяется медленно во рту на поверхностях полости рта. В жевательных резинках носитель включает основу смолы, в то время как в съедобной полоске носитель включает один или больше пленкообразующих полимеров.

Во всех вышеупомянутых примерах оральная композиция в любой форме включает антибактериальные соединения (I), подходящий носитель в соответствующей форме и другие добавки или функциональные материалы, требуемые для получения оральных композиций с желательными свойствами. Дополнительные активные вещества и функциональные материалы описаны ниже.

В дополнение к биологически приемлемому носителю оральные композиции по изобретению содержат антибактериально эффективное количество соединения (I). В различных вариантах антибактериально эффективное количество составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 10% в расчете на общий вес орального состава, например от 0,01% до приблизительно 5% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%. Эффективное количество будет изменяться в зависимости от формы оральной композиции. Например, в зубных пастах, зубных гелях и зубных порошках эффективное количество составляет обычно по меньшей мере приблизительно 0,01% и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,05%. В некоторых предпочтительных вариантах соединение (I) присутствует в зубной пасте, геле или порошке на уровне 0,1% или больше, чтобы достичь желательного уровня антибактериальной активности. Обычно соединение (I) вводят в количестве 5% или меньше, предпочтительно приблизительно 2% или меньше и более предпочтительно приблизительно 1% или меньше. Максимальные концентрации этих пределов могут использоваться, но иногда они менее предпочтительны по экономическим причинам. В различных вариантах оптимальная эффективность достигается при от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, особенно от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%, причем все проценты рассчитаны от общей массы орального состава.

Количества, используемые в зубных гелях, зубных порошках, жевательных резинках, съедобных полосках и т.п., сопоставимы с используемыми в зубных пастах.

В жидкостях для промывания и полоскания полости рта антибактериально эффективное количество соединения (I) находится обычно в более низкой области вышеупомянутых интервалов. Как правило, соединение (I) применяют на уровне от приблизительно 0,001% (или 10 млн.ч.) до приблизительно 1% или меньше. Предпочтительно, соединение (I) составляет приблизительно 0,5% или меньше или приблизительно 0,2% или меньше. Предпочтительно соединение (I) составляет приблизительно 0,01% (100 млн.ч.) или больше. В различных вариантах соединение (I) присутствует в количестве от 0,03 до 0,12 мас.%.

Представленные здесь положения для структуры (I) также применимы для структуры (II), которая иллюстрирует вариант или разновидность структуры (I), где R¹ и R², каждый, означают атомы водорода. В дополнение к антибактериальному соединению (I) много активных ингредиентов и функциональных материалов включают в различные составы по изобретению. Такие материалы включают, без ограничения, абразивные вещества, увлажняющие средства, поверхностно-активные вещества, средства против зубного камня, загустители, модификаторы вязкости, антикариесные средства, отдушки, окрашивающие средства, дополнительные бактерицидные добавки, антиоксиданты, противовоспалительные средства и так далее. Их добавляют к пастам, гелям, ополаскивателям, резинкам, таблеткам, полоскам и другим формам оральных составов по изобретению согласно известным методам.

В различных вариантах существующего изобретения, где носитель состава ухода за полостью рта – твердое вещество или паста, оральный состав предпочтительно включает приемлемый для зубов абразивный материал, который служит для того, чтобы полировать зубную эмаль или обеспечивать эффект отбеливания. Неограничивающие примеры включают кремнийоксидные абразивы, такие как силикагели и осажденные оксиды кремния. Коммерческие варианты включают ZEODENT® 115, продаваемый Хабером (J. М. Huber), и SYLODENT® XWA, SYLODENT® 783 или SYLODENT® 650 XWA из Дэвисоновского Химического Отдела компании Грейса (Davison Chemical Division of W. R. Grace and Co.). Другие полезные абразивы средства для чистки зубов включают, без ограничения, метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, дигидрат дикальцийфосфата, силикат алюминия, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнистые материалы или их комбинации.

Абразив присутствует в эффективном количестве. В вариантах, где оральная композиция находится в твердой или пастообразной форме, абразивный материал вообще присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 99% оральной композиции. В определенных вариантах полирующий материал присутствует в количествах в пределах от приблизительно 10% до приблизительно 75% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 40% или от приблизительно 15% до приблизительно 30%) в зубной пасте и от приблизительно 70% до приблизительно 99% в зубном порошке.

В еще одном варианте композиция по изобретению включает по меньшей мере одно увлажняющее средство, полезное, например, для предотвращения отверждение зубной пасты при воздействии воздуха. Любое перорально приемлемое увлажняющее средство может использоваться, включая без ограничения, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит и низкомолекулярный полиэтиленгликоль. Большинство увлажняющих средств также функционирует как подслащивающие вещества. Одно или больше увлажняющих средств необязательно присутствуют в общем количестве от приблизительно 1% до приблизительно 70%, например от приблизительно 1% до приблизительно 50%, от приблизительно 2% до приблизительно 25% или от приблизительно 5% до приблизительно 15 мас.% состава.

В еще одном варианте композиция по изобретению включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, обеспечивающее, например, совместимость других компонентов композиции и таким образом приводящее к повышению стабильности, способствующее очистке зубной поверхности посредством моющего действия и обеспечивающее пену при перемешивании, например, в течение чистки щеткой с композицией для чистки зубов по изобретению. Может использоваться любое орально приемлемое поверхностно-активное вещество, большинство которых является анионными, неионными или амфотерными. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают без ограничения водорастворимые соли

С_8-20-алкилсульфокислот, сульфированных моноглицеридов жирных С_8-20-кислот, саркозинаты, таураты и т.п. Иллюстративные примеры этих и других классов включают натрийлаурилсульфат, натрийсульфонаты моноглицеридов кокосового ореха, натрийлаурилсаркозинат, натрийлаурилизетионат, натрийлауреткарбоксилат и натрийдодецил-бензолсульфонат. Подходящие неионогенные поверхностно-активные вещества включают без ограничения поверхностно-активные полимеры, сложные эфиры полиэтиленоксидсорбитана, этоксилированные жирные спирты, этоксилированные алкилфенолы, окиси третичных аминов, окиси третичных фосфинов, диалкилсульфоксиды и т.п. Подходящие амфотерные поверхностно-активные вещества включают без ограничения производные вторичных и третичных алифатических С_8-20 аминов, имеющих анионную группу, такую как карбоксилат, сульфат, сульфонат, фосфат или фосфонат. Подходящим примером являются бетаины пропиламидов кислот кокосового масла. Одно или более поверхностно-активных веществ произвольно присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 2 мас.% состава.

В другом варианте композиция включает орально приемлемое средство против зубного камня. Могут присутствовать один или больше таких компонентов. Подходящие средства против зубного камня включают без ограничения фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфокислоту (ПАПС), тригидрат цитрата цинка, полипептиды, такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновая кислота), N-метилазациклопентан-2,3-дифосфоновая кислота, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновая кислота (ЭГДФ) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат, фосфоноалканкарбоновые кислоты и соли этих компонентов, например их щелочнометаллические и аммониевые соли. Полезные неорганические фосфаты и полифосфаты иллюстративно включают одноосновные, двухосновные и трехосновные натрийфосфаты, натрийтриполифосфат (НТПФ), тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатрийпирофосфаты, динатрийдиводородпирофосфат, натрийтриметафосфат, натрийгексаметафосфат и т.п., в которых натрий может быть замещен калием или аммонием. Другие полезные средства против зубного камня включают поликарбоксилатные полимеры. Они включают полимеры или сополимеры мономеров, которые содержат карбоксильные группы, такие как акриловая кислота, метакриловая кислота и малеиновая кислота или ангидрид. Неограничивающие примеры включают сополимеры поли(винилметиловый эфир)/малеиновый ангидрид (ПВМЭ/MA), такой как сополимеры, доступные под брендом GANTREZ® от ISP, Wayne, New Jersey, USA. Тем не менее, другие полезные средства против зубного камня включают соединения, связывающие ион металла в хелатный комплекс, включающие гидроксикарбоновые кислоты, такие как лимонная, фумаровая, яблочная, глутаровая и щавелевая кислоты и их соли, и аминополикарбоновые кислоты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). Одно или больше средств против зубного камня необязательно присутствуют в составе в количестве, эффективном против зубного камня, обычно от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, например от приблизительно 0,05% до приблизительно 25% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 15 мас.%.

В различных вариантах композиция против зубного камня включает смесь натрийтриполифосфата (НТПФ) и тетранатрийпирофосфата (ТНПФ). В различных вариантах отношение ТНПФ/НТПФ изменяется от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:4. В предпочтительном варианте первый ингредиент, активный против зубного камня, ТНПФ, присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 2,5%, а второй ингредиент, активный против зубного камня, НТПФ, присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10%.

В различных вариантах композиция против зубного камня дополнительно включает синтетический анионный поликарбоксилатный полимер. В одном варианте синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%. В другом варианте синтетический анионный поликарбоксилат присутствует в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5%, наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 1% состава ухода за полостью рта. В одном варианте согласно настоящему изобретению средство против зубного камня включает сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового простого эфира, такой как, например, продукт GANTREZ® S-97, обсужденный выше.

В различных вариантах отношение ТНПФ/НТПФ/синтетический анионный поликарбоксилат изменяется от приблизительно 5:10:1 до приблизительно 5:20:10 (или 1:4:2). В одном варианте средство против зубного камня состава по уходу за полостью рта включает ТНПФ, НТПФ и поликарбоксилат, такой как сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, в отношении приблизительно 1:7:1. В неограничивающем варианте средство против зубного камня содержит ТНПФ в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,5%, НТПФ в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 10% и сополимер малеинового ангидрида и метилвинилового эфира в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5%.

В еще одном варианте композиция по изобретению включает по меньшей мере один загуститель, полезный, например, чтобы придать составу желательную консистенцию и/или ощущение при жевании. Может использоваться любой орально приемлемый загуститель, включая без ограничения карбомеры, также известные как карбоксивинильные полимеры, каррагенаны, также известные как ирландский мох, и более конкретно -каррагенан (йота-каррагенан), целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и их соли, например натрий-КМЦ, природные смолы, такие как карайя, ксантан, гуммиарабик и трагакант, коллоидный силикат алюминия-магния, коллоидный оксид кремния и т.п. Один или больше загустителей необязательно присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 15%, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% или от приблизительно 0,2% до приблизительно 5 мас.% состава.

В еще одном варианте композиция по изобретению включает по меньшей мере один модификатор вязкости, полезный, например, замедлять отстой или разделение ингредиентов или поддерживать повторное диспергирование при перемешивании жидкого состава. Может использоваться любой орально приемлемый модификатор вязкости, включая без ограничения минеральное масло, вазелин, глину и органомодифицированные глины, оксид кремния и т.п. Один или больше модификаторов вязкости необязательно присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, например от приблизительно 0,1% до приблизительно 5 мас.% состава.

В другом варианте композиция включает орально приемлемый источник фторид-ионов. Могут присутствовать один или больше таких источников. Подходящие источники фторид-ионов включают соли: фторид, монофторфосфат и фторсиликат и фториды аминов, включая олафлур (N’-октадецилтрметилен-диамин-N,N,N’-трис(2-этанол)дифторгидрат). Любая такая соль, которая является орально приемлемой, может использоваться, включая без ограничения соли щелочного металла (например, калия, натрия), аммония, олова(2) и индия и т.п. Обычно используются водорастворимые фторид-выделяющие соли. Одна или больше фторид-выделяющих солей необязательно присутствуют в количестве, обеспечивающем в общей сложности от приблизительно 100 до приблизительно 20000 млн.ч., от приблизительно 200 до приблизительно 5000 млн.ч., или от приблизительно 500 до приблизительно 2500 млн.ч. фторид-ионов. Когда фторид натрия является единственной фторид-выделяющей солью, в составе иллюстративно может присутствовать от приблизительно 0,01% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 1% или от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5 мас.% фторида натрия.

Другие компоненты включают, без ограничения, отдушки, окрашивающие средства и другие активные ингредиенты, такие как антиоксиданты и противовоспалительные средства. Компоненты вводят в оральные составы согласно известным процедурам.

Зубные пасты и гели содержат большие количества увлажняющих средств и обычно абразивное соединение или соединения для чистки зубов. Они введены в состав с различными активными ингредиентами, такими как антикариесные средства, соединения против налета, противовоспалительные средства и т.п. в дополнение к антибактериальному соединению (I).

Полоскания и жидкости для промывания полости рта содержат активное соединение (I) в жидком носителе, таком как вода или вода/этанол. Вообще, композиции содержат большое количество растворителя, до 98 или 99 мас.%. Активное соединение (I) необязательно вводят в состав с поверхностно-активными веществами, окрашивающими средствами, отдушками и другими активными ингредиентами.

Орально приемлемым разбавителем или носителем в пастилке, шарике или таблетке является некариогенный, твердый, водорастворимый многоатомный спирт (полиол), такой как маннит, ксилит, сорбит, малит, гидролизат гидрированного крахмала, гидрированная глюкоза, гидрированные дисахариды, гидрированные полисахариды и т.п. в количестве от приблизительно 85% до приблизительно 95% полного состава. Эмульгаторы, такие как глицерин и смазывающие вещества для таблетирования, в незначительных количествах от приблизительно 0,1 до 5%, могут быть включены в состав таблетки, шарика или пастилки, чтобы облегчить приготовление таблеток, шариков и пастилок. Подходящие смазывающие вещества включают растительные масла, такие как кокосовое масло, стеарат магния, стеарат алюминия, тальк, крахмал и карбовакс. Подходящие некариогенные жевательные резинки включают каппа-каррагенан, карбоксилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.

Пастилка, шарик или таблетка необязательно могут быть покрыты материалом покрытия, таким как воски, шеллак, карбоксилметилцеллюлоза, сополимер полиэтилен/малеинового ангидрида или каппа-каррагенан, чтобы дополнительно увеличить время, которое требуется таблетке или пастилке, чтобы раствориться во рту. Непокрытая таблетка или пастилка растворяется медленно, обеспечивая замедленную скорость выделения активных ингредиентов приблизительно 3-5 минут. Соответственно, твердые лекарственные формы в виде таблеток, шариков и пастилок по этому варианту обеспечивают относительно более длительный период времени контакта зубов в полости рта с антибактериальным веществом и средством против зубного камня по настоящему изобретению.

Рецептуры жевательной резинки обычно содержат основу жевательной резинки, один или больше мягчителей, по меньшей мере, одно подслащивающее средство и, по меньшей мере, одну вкусовую добавку в дополнение к антибактериальному составу (I). Предпочтительно резинка не содержит сахара.

Материалы основы резинки известны в данной области техники и включают природные или синтетические основы. Представители природных резинок или эластомеров включают чикл, натуральный каучук, желутонг, балату, гуттаперчу, лечи каспи, сорва (sorva), гуттакей (guttakay), смолу краун и периллу или их смеси. Представители синтетических смол или эластомеров включают сополимеры бутадиена и стирола, полиизобутилен и сополимеры изобутилена и изопрена. Основу резинки включают в готовую жевательную резинку в концентрации от приблизительно 10% до приблизительно 40% и предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 35%.

Пластифицирующие/смягчающие средства включают, без ограничения, желатин, воски и их смеси в количествах от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%. Подслащивающее средство, используемое в практике этого изобретения, может быть выбрано из широкого круга материалов и включает те же самые искусственные и полиольные подслащивающие вещества, используемые в приготовлении таблеток, шариков и пастилок. Полиольные подсластители, такие как сорбит и малит, присутствуют в составе жевательной резинки по настоящему изобретению в количествах от приблизительно 40% до приблизительно 80% и предпочтительно от приблизительно 50% до приблизительно 75%. В неограничивающем варианте искусственное подслащивающее средство присутствует в составе жевательной резинки по настоящему изобретению в количествах от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% и предпочтительно от приблизительно 0,3% до приблизительно 1%.

Изобретение было описано выше на примере различных предпочтительных вариантов. Далее изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими описание.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Синтез 3′,5-дибутил-2,4′-диметокси-1,1′-бифенила и 3′,5-дибутил-2,4′-дигидрокси-1,1′-бифенила

При 120°С п-иоданизол вводят в реакцию с 2-метоксифенилборной кислотой в присутствии палладийтетрафенилфосфата, карбоната калия и катализатора фазового переноса, тетрабутиламмонийбромида, с получением 2,4′-диметоксибифенила (66%), который затем бромируют при 0°C в дихлорэтане с получением 5,5′-дибром-2,4′-диметоксибифенила с 80%-ным выходом. Н-бутилбромид вводят в реакцию с дибромзамещенным прмежуточным соединением в присутствии магния и йодида меди(1) при -10°C с получением 3′,5-дибутил-2,4′-диметокси-1,1′-бифенила с 50%-ным выходом. Деметилирование трибромидом бора дает 3′,5-дибутил-2,4′-дигидрокси-1,1′-бифенил (выход 17%).

Формула изобретения

1. Оральная композиция против зубного налета, включающая орально приемлемый носитель; и антибактериально эффективное количество соединения формулы (I)

в которой R¹ и R², каждый, независимо означают водород или низший С_1-4-алкил, и R³ и R⁴, каждый, независимо означают алкенил или алкил, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, при условии, что R³ и R⁴ одновременно не означают 2-пропенил или н-пропил, когда R¹ и R² одновременно означают водород.

2. Композиция по п.1, включающая 0,001-10 мас.% соединения формулы (I).

3. Композиция по п.1, в которой носителем является жидкий носитель.

4. Композиция по п.1, в которой носителем является порошковый носитель.

5. Композиция по п.1, в которой носитель растворяется при контакте с внутриротовой средой.

6. Композиция по п.1, которая находится в форме, выбранной из зубной пасты, геля, полоскания для полости рта, зубного порошка, пастилки, жевательной пеллетки, жевательной резинки и пищевой полоски.

7. Композиция по п.1, где R¹ и R² означают водород.

8. Композиция по п.1, где R³ и R⁴ означают алкил.

9. Композиция по п.1, где R³ и R⁴ независимо имеют 1-8 атомов углерода.

10. Композиция по п.1, где R³ и R⁴ независимо имеют 4-8 атомов углерода.

11. Композиция зубной пасты или геля, включающая по меньшей мере одно увлажняющее средство; по меньшей мере одно абразивное соединение; и оральную композицию против зубного налета по п.1.

12. Композиция по п.11, дополнительно включающая эффективное количество средства против зубного камня, включающего по меньшей мере одно фосфатное соединение.

13. Композиция по п.11, в которой средство против зубного камня включает тетранатрийпирофосфат и тринатрийполифосфат.

14. Композиция по п.11, в которой средство против зубного камня включает синтетический анионный поликарбоксилат.

15. Композиция по п.14, в которой синтетический анионный поликарбоксилат включает сополимер малеинового ангидрида с метилвиниловым эфиром.

16. Композиция по п.11, включающая
0,01-5 мас.% соединения формулы (I):

1-70 мас.% по меньшей мере одного увлажняющего средства;
1-70 мас.% по меньшей мере одного абразивного соединения;
0,5-2,5 мас.% тетранатрийпирофосфата (ТНПФ); и
1-10 мас.% натрийтриполифосфата (НТПФ).

17. Композиция по п.16, в которой массовое отношение ТНПФ:НТПФ составляет приблизительно 1:7.

18. Композиция по п.16, дополнительно включающая анионный поликарбоксилат.

19. Композиция по п.18, в которой отношение ТНПФ:НТПФ:поликарбоксилат составляет приблизительно 1:7:1.

20. Способ ингибирования роста бактерий в полости рта животного, включающий нанесение на поверхности полости рта животного антибактериальной композиции, включающей соединение формулы (I):

в которой R¹ и R², каждый, независимо означают водород или низший C_1-4-алкил, и R³ и R⁴, каждый, независимо означают алкенил или алкил, имеющие от 1 до 20 атомов углерода, при условии, что R³ и R⁴ одновременно не означают 2-пропенил или н-пропил, когда R¹ и R² одновременно означают водород.

21. Способ по п.20, в котором нанесение проводят путем чистки зубов щеткой.

22. Способ по п.20, в котором нанесение проводят путем ополаскивания поверхностей полости рта композицией для полоскания полости рта, включающей соединение формулы (I).

23. Способ по п.20, в котором антибактериальная композиция представляет собой зубную пасту или гель.

24. Способ по п.20, в котором антибактериальная композиция представляет собой полоскание для полости рта.

25. Способ по п.20, в котором животное выбирают из млекопитающих, лошадей, собак, кошек и людей.