Патент на изобретение №2381233

где Х1 представляет собой Nle или X-Nle, где Х представляет собой аминокислоту или ди-, три-, тетра- или пентапептид, состоящий из полярных или гидрофильных аминокислотных остатков, выбранных из D и L форм Asp, Glu, His, Arg, гомоArg, Tyr, Asn, Ser, Thr, Lys, Orn, Dap, Dab и Gln, и где Х может, кроме того, содержать один или два аминокислотных остатка, выбранных из Gly, -Ala, либо D и L форм Pro, Hyp и Ala;

и где N-концевая аминогруппа Х1 может быть ацилирована ацильной группой, R-C(O)-, где R представляет собой алкил или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино;

Х2 представляет собой Glu, Asp, Cys, гомоCys, Lys, Orn, Dab, Dap;

X3 представляет собой Cit, Dab, Dap, циклогексилглицин, циклогексилаланин, Val, Ile, трет-бутилглицин, Leu, Tyr, Glu, Ala, Nle, Met, Met(O), Met(O₂), Gln, Gln(алкил), Gln(арил), Asn, Asn(алкил), Asn(арил), Ser, Thr, Cys, Pro, Hyp, Tic, 2-PyAla, 3-PyAla, 4-PyAla, (2-тиенил)аланин, 3-(тиенил)аланин, (4-тиазолил)Ala, (2-фурил)аланин, (3-фурил)аланин, Phe, где фенильная группа указанного Phe возможно замещена галогеном, гидроксилом, алкокси, нитро, бензоилом, метилом, трифторметилом, амино или циано;

Х4 представляет собой D-Phe, где фенильная группа в D-Phe может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, алкокси, нитро, метила, трифторметила или циано;

Х5 представляет собой Arg;

Х6 представляет собой Trp, 2-Nal, (3-бензо[b]тиенил)аланин или (S)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболин-3-карбоновую кислоту;

Х7 представляет собой Glu, Asp, Cys, гомоCys, Lys, Orn, Dab, Dap;

где между Х2 и Х7 имеется связь с образованием циклического пептида формулы I, либо за счет дисульфидного мостика (Х2 и Х7 оба независимо представляют собой Cys или гомоCys), либо за счет амидной связи, образованной из карбоксильной группы в боковой цепи Х2 или Х7 и аминогруппы в боковой цепи Х2 или Х7;

R¹ представляет собой -N(R”)2 или -OR”, где каждый R” независимо представляет собой водород или С_1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одной амино- или гидроксильной группой;

при условии, что, если X3 представляет собой Hyp, Ala, Pro, Glu, Lys или Gln и Х1 представляет собой Ac-Nle, тогда Х2 не является Asp;

а также к любой их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

В другом воплощении изобретение относится к применению указанного пептида в терапии.

В другом воплощении изобретение относится к терапевтическим способам, при которых вводят указанные пептиды субъектам, нуждающимся в этом.

Еще в одном воплощении изобретение относится к применению указанных пептидов для изготовления лекарств.

Определения

Термин «алкил», как его используют здесь без префиксов, относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему, например, от одного до десяти атомов углерода, например, C_1-8-алкил. Типичные C_1-8-алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин «C_1-8-алкил», как его используют здесь, также включает вторичный С_3-8-алкил и третичный С_4-8-алкил. В более общем смысле термин «алкил» предназначен для обозначения как первичного, так и вторичного и третичного алкила.

Термин «алкенил», как его используют здесь без префиксов, относится к прямоцепочечному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и имеющему, например, от двух до десяти атомов углерода, например С_2-8-алкенил. Типичные С_2-8-алкенильные группы включают, например, винил, аллил, 1-пропенил, 1,3-бутадиен-1-ил и гекс-5-енил.

Термин «галоген» предназначен для обозначения фтора, хлора, брома и йода.

Термин «алкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -O-R’, где R’ представляет собой алкил, как указано выше.

В контексте настоящего изобретения термин «арил» предназначен для обозначения карбоциклического ароматического кольцевого радикала или радикала, представляющего собой конденсированную ароматическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Типичные арильные группы включают фенил, дифенилил, нафтил и тому подобное.

Сокращения аминокислот, используемые в контексте настоящего изобретения, имеют приведенные ниже значения

Ас	Н3С-С(О)-
Ala	Аланин
Asn	Аспарагин
Asn(алкил)	R’=алкил
Asn(арил)	R’=арил
Asp	Аспарагиновая кислота
Arg	Аргинин
-Ala
Cha	Циклогексилаланин
Cgl	Циклогексилглицин
Cit	Цитруллин
Cys	Цистеин
Dab	(S)-2,4-диаминомасляная кислота
Dap	(S)-2,3-диаминопропионовая кислота
D-Phe
Gln	Глутамин
Gln(алкил)	R’=алкил
Gln(арил)	R’=арил
Glu	Глутаминовая кислота
His	Гистидин
гомоArg	Гомо-аргинин
гомоCys	Гомо-цистеин
Hyp	4-гидроксипролин
Ile	Изолейцин
Leu	Лейцин
Lys	Лизин
Met	Метионин
Met(O)
Met(O2)
1-Nal
2-Nal
Nle	Норлейцин
Orn	Орнитин
Phe	Фенилаланин
Pro	Пролин
2-PyAla
3-PyAla
4-PyAla
Ser	Серин
tBuGly	Трет-бутилглицин
Thr	Треонин
(4-тиазолил)Ala
Tic
Tyr	Тирозин
Trp	Триптофан
Val	Валин

В контексте настоящего изобретения термин «агонист» предназначен для обозначения вещества, которое активирует рецепторы.

В контексте настоящего изобретения термин «антагонист» предназначен для обозначения вещества, которое нейтрализует эффект агониста или противодействует эффекту агониста посредством связывания с соответствующим рецептором.

В контексте настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, которые не являются вредными для пациента. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Соли присоединения кислоты включают соли как неорганических кислот, так и органических кислот. Репрезентативные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и тому подобное. Репрезентативные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, циннамовую, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТА, гликолевую, пара-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, пара-толуолсульфоновую кислоты и тому подобное. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганической или органической кислоты включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, которая включена в данное описание посредством ссылки.

Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.

Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и тому подобное.

«Терапевтически эффективное количество» соединения, как его используют здесь, означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для осуществления этого, определяют как «терапевтически эффективное количество». Эффективные количества для каждой цели будут зависеть как от тяжести заболевания или повреждения, так и от массы и общего состояния субъекта. Должно быть понятно, что определение подходящей дозировки может быть достигнуто с использованием рутинного экспериментирования путем конструирования матрицы значений и тестирования различных точек в этой матрице, что находится в пределах компетенции обычного практикующего врача или ветеринара.

Термин «терапия» и «лечение», как их используют здесь, означают оказание помощи пациенту и уход за ним в целях борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. В этот термин следует включать полный спектр терапий для данного состояния, которым страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для облегчения или ослабления симптомов и осложнений и/или для лечения или элиминации заболевания, расстройства или состояния, а также для предупреждения состояния, где предупреждение следует понимать как оказание помощи пациенту и уход за ним в целях борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предупреждения появления симптомов или осложнений. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности, человека, но может также включать животных, таких как собаки, кошки, коровы, овцы и свиньи.

Термин «сольват», как его используют здесь, означает комплекс определенной стехиометрии, образованный растворенным веществом (в данном случае соединением согласно настоящему изобретению) и растворителем. Растворителями могут быть, например, вода, этанол или уксусная кислота.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В одном воплощении Х1 представляет собой Nle или R-C(O)-Nle, где R представляет собой алкил или алкенил, содержащий до 6 атомов углерода.

В одном воплощении R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил. Особо следует упомянуть метил. Указанный алкил может быть замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино.

В одном воплощении R¹ представляет собой -N(R”)₂, где каждый R” представляет собой водород, или где один R” представляет собой C_1-3алкил, такой как метил, этил или пропил, который может быть замещен амино, такой как 2-амино-этил.

В одном воплощении Х представляет собой Z1-Z2-Z3-Z4-Z5, Z2-Z3-Z4-Z5, Z3-Z4-Z5, Z4-Z5 или Z5, где

Z1 представляет собой аминокислоту и, в частности, Gly;

Z2 представляет собой аминокислоту и, в частности, Ser или Ala;

Z3 представляет собой Ser, Ala, Lys, Gln, Asn или D-Ser;

Z4 представляет собой Tyr, Lys, His, Arg, гомоArg, Gln или Asn; и

Z5 представляет собой Ser, Dab, Ala, Hyp, Gly, Pro или Thr;

и где N-конец X ацилирован группой R-C(O)-, где R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, и, в частности, метил. Указанный алкил может быть также замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино. Особо следует упомянуть 2-гидрокси-3-метилбутаноил и 2,4-диаминобутаноил.

В одном воплощении Х представляет собой

Ala-Lys-Tyr-Ser- (SEQ ID NO: 1),

Ala-Lys-Ala-,

Asn-Arg-Gly-,

Asn-Arg-Hyp-,

Asn-Asn-Pro-,

Asn-Asn-Thr-,

Asn-His-Gly-,

Asn-His-Pro-,

Asn-гомоArg-Hyp-,

Asn-гомоArg-Thr-,

Asn-Tyr-Ser-,

Dab-,

D-Ser-Arg-Pro-,

D-Ser-Arg-Thr-,

D-Ser-Asn-Hyp-,

D-Ser-Asn-Ser-,

D-Ser-His-Ser-,

D-Ser-His-Thr-,

D-Ser-гомоArg-Gly-,

D-Ser-гомоArg-Pro-,

D-Ser-Tyr-Gly-,

D-Ser-Tyr-Hyp-,

Gln-Arg-Hyp-,

Gln-Arg-Ser-,

Gln-Asn-Pro-,

Gln-Asn-Thr-,

Gln-His-Hyp-,

Gln-His-Thr-,

Gln-гомоArg-Gly-,

Gln-гомоArg-Ser-,

Gln-Tyr-Gly-,

Gln-Tyr-Pro-,

Gly-Ser-Gln-His-Ser- (SEQ ID NO: 2),

Gly-Ser-Gln-гомоArg-Ser- (SEQ ID NO: 3),

Ser-Arg-Gly-,

Ser-Arg-Pro-,

Ser-Arg-Ser-,

Ser-Arg-Thr-,

Ser-Asn-Gly-,

Ser-Asn-Ser-

Ser-Gln-His-Ser- (SEQ ID NO: 4),

Ser-Gln-Ser-,

Ser-His-Gly-,

Ser-His-Hyp-,

Ser-His-Pro-,

Ser-His-Ser-,

Ser-гомоArg-Pro-,

Ser-гомоArg-Ser-,

Ser-гомоArg-Thr-,

Ser-,

Ser-Tyr-Hyp-,

Ser-Tyr-Ser- или

Ser-Tyr-Thr-, каждый из которых ацилирован на N-конце группой R-C(O)-, где R представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, и, в частности метил. Указанный алкил может быть также замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидроксила и амино. Особо следует упомянуть 2-гидрокси-3-метилбутаноил и 2,4-диаминобутаноил.

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Nle.

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle (SEQ ID NO: 5).

В одном воплощении Х1 представляет собой Ac-Ser-His-Ser-Nle (SEQ ID NO: 88).

В одном воплощении X3 представляет собой Met(O₂), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дихлор), Phe(3,4-дифтор), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-тиазолил)Ala или Hyp.

В одном воплощении X3 представляет собой Меt(O)₂, Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дифтор), Dab, Phe, Dap, Thr, (4-тиазолил)Ala, Hyp, Ans или Gln.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla.

В одном воплощении X3 представляет собой Met(O)₂.

В одном воплощении X3 представляет собой Hyp или 3-PyAla.

В одном воплощении Х4 представляет собой D-Phe, D-Phe(4-хлор), D-Phe(4-йод), D-Phe(3-трифторметил), D-Phe(2-метил) или D-Phe(2-хлор).

В одном воплощении Х4 представляет собой D-Phe или D-Phe(4-хлор), и, в частности D-Phe.

В одном воплощении Х6 представляет собой Trp.

В одном воплощении Х2 представляет собой Glu и Х7 представляет собой Lys, а в другом воплощении Х2 представляет собой Asp и Х7 представляет собой Lys.

В одном воплощении Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7 представляет собой c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys], где Х2 представляет собой Glu или Asp и X3 представляет собой Met(O₂), Tic, 3-PyAla, Ser, Cit, Leu, Phe(4-амино), Phe(3,4-дихлор), Phe(3,4-дифтор), Dab, Cgl, Val, Cha, Phe, Dap, Ile, Thr, tBuGly, (4-тиазолил)Ala или Hyp.В частности, Х2 может представлять собой Glu. В частности, X3 может представлять собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, и конкретно следует упомянуть Hyp.

В одном воплощении Х2-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7 представляет собой c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys].

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, и Х1 представляет собой Ас-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O₂), Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, Х1 представляет собой Ас-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle, и Х4 представляет собой D-Phe и Х6 представляет собой Trp, и Х2 представляет собой Asp.

В одном воплощении X3 представляет собой Tic, Met(O)₂, Ser, Hyp, Cit, Dap, (4-тиазолил)Ala или 3-PyAla, Х1 представляет собой Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle- (SEQ ID NO: 5) или Ac-Nle, и Х4 представляет собой D-Phe, и Х6 представляет собой Trp, и Х2 представляет собой Glu.

В одном воплощении пептиды по настоящему изобретению выбраны из

Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 6)

Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 7)

Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-дихлор)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 8)

Ac-Nle-c[Glu-MetO₂-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 9)

Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 10)

Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 11)

Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 12)

Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 13)

Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 14)

Ac-Nle-c[Glu-lle-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 15)

Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 16)

Ac-Nle-c[Glu-Phe(3,4-дифтор)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 17)

Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 18)

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 19)

H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 20)

2-Гидрокси-3-метилбутаноил-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 21)

H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 22)

H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 23)

Ас-Nle-с[Glu-Hyp-Phe(4-йод)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 24)

Гекс-5-еноил-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 25)

Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 26)

Ac-Gly-Ser-Gln-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 27)

Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O)₂-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO:28)

Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 29)

Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-аминоэтил)амид (SEQ ID NO: 30)

Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-амино)-D-Phe(4-хлор)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 31)

Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 32)

Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 33)

Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 34)

Ac-Ser-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 35)

Ac-Gln-гомоArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 36)

Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 37)

Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 38)

Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 39)

Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 40)

Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂(SEQ ID NO: 41)

Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 42)

Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 43)

Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 44)

Ac-Asn-гомоArg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 45)

Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 46)

Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 47)

Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 48)

Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 49)

Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 50)

Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 51)

Ac-Ser-гомоArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 52)

Ac-D-Ser-гомоArg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 53)

Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 54)

Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 55)

Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 56)

Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 57)

Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 58)

Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 59)

Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 60)

Ac-Ser-гомоArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 61)

Ac-Asn-гомоArg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 62)

Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 63)

Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 64)

Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 65)

Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 66)

Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 67)

Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 68)

Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 69)

Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 70)

Ac-D-Ser-гомоArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 71)

Ac-Gln-гомоArg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 72)

Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 73)

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 74)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 75)

Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 76)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 77)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 78)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-трифторметил)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 79)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-метил)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 80)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-хлор)-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 81)

Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 82)

Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 83)

Ac-Nle-c[Asp-(4-тиазолил)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 84)

Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-амино)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 85)

Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 86)

Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-тиазолил)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ (SEQ ID NO: 87).

Другие воплощения изобретения понятны из приведенной ниже формулы изобретения.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является агонистом рецептора меланокортина.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является агонистом МС4.

В одном воплощении настоящего изобретения соединение является селективным агонистом МС4. В данном контексте селективность следует понимать в связи с активностью соединения по отношению к МС1, МС3 и/или МС5. Если соединение является значительно более эффективным агонистом МС4, чем оно является эффективным агонистом МС1, МС3 и/или МС5, его считают селективным агонистом МС4. Эффективности соединения по отношению к МС1 и МС4 определяют в анализах связывания рецептора, как описано в анализе IV (МС1) и анализе V (МС4). Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС1, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС1. Эффективности соединения по отношению к МС3, МС4 и МС5 определяют в функциональных анализах, как описано в анализе II (МС3 и МС5) и анализе III (МС4). Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС3, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС3. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС4, чем по отношению к МС5, его считают селективным агонистом МС4 по отношению к МС5. В конкретном воплощении соединение по настоящему изобретению является селективным агонистом МС4 по отношению к МС1, по отношению к МС3, по отношению к МС5, по отношению к МС1 и МС3, по отношению к МС1 и МС5, по отношению к МС3 и МС5 или по отношению к МС1, МС3 и МС5.

В одном воплощении соединение по настоящему изобретению является селективным агонистом МС4 и антагонистом МС3. В данном контексте соединение считают селективным агонистом МС4 и антагонистом МС3, если оно является селективным агонистом МС4 по отношению к МС1 и МС5, как обсуждалось выше, и антагонизирует МС3 на основании измерений, описанных в анализе II. Соединение со значением IC₅₀ менее чем 100 нМ, как например менее чем 10 нМ, как например менее чем 5 нМ, как например менее чем 1 нМ, считают антагонистом МС3.

В одном воплощении соединение по настоящему изобретению является и селективным агонистом МС3, и селективным агонистом МС4. В данном контексте соединение считают селективным агонистом МС3 и МС4, если оно является значительно более эффективным агонистом МС3 и МС4, чем оно является эффективным агонистом МС1 и МС5. Селективность соединения по отношению к МС1 и МС3 определяют путем сравнения эффективности, определенной для МС1, как описано в анализе IV, с эффективностью для МС3, определенной, как описано в анализе II. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС3, чем по отношению к МС1, его считают селективным агонистом МС3 по отношению к МС1. Селективность соединения по отношению к МС3 и МС5 определяют путем сравнения эффективности, определенной, как описано в анализе II. Если соединение является более чем в 10 раз, как например более чем в 50 раз, как например более чем в 100 раз более эффективным по отношению к МС3, чем по отношению к МС5, его считают селективным агонистом МС3 по отношению к МС5. Селективность МС4 соединения по отношению к МС3 и МС5 определяют, как обсуждалось выше.

Соединения по настоящему изобретению модулируют рецепторы меланокортина, и, следовательно, считаются особенно пригодными для лечения заболеваний или состояний, которые можно лечить посредством модулирования активности рецептора меланокортина. В частности, соединения по настоящему изобретению считаются особенно пригодными для лечения заболеваний или состояний посредством активации рецептора МС4.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ замедления прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) до диабета типа 2, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ замедления прогрессирования от диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения ожирения или предупреждения избыточной массы тела, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ регуляции аппетита, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу индукции насыщения, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу предупреждения повторного набора массы тела после успешной потери массы тела.

В одном воплощении изобретение относится к способу предупреждения набора массы тела, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу увеличения расхода энергии.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или состояния, связанного с избыточной массой тела или ожирением, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения булимии, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В одном воплощении изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, выбранного из атеросклероза, гипертензии, диабета, диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии, коронарной болезни сердца, болезни желчного пузыря, камней желчного пузыря, остеоартрита, рака, половой дисфункции и риска преждевременной смерти, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения этих заболеваний у пациентов с ожирением или избыточной массой тела. Соответственно, в настоящем изобретении также предложен способ лечения у пациентов с ожирением заболеваний или состояний, выбранных из диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии, коронарной болезни сердца, болезни желчного пузыря, камней желчного пузыря, остеоартрита, рака, половой дисфункции и риска преждевременной смерти у пациентов с ожирением, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, агонисты рецептора МС4 могут обладать положительным эффектом в отношении чувствительности к инсулину, лекарственной зависимости посредством модулирования системы обратной связи, геморрагического шока. Кроме того, агонист МС3 и МС4 обладает жаропонижающими эффектами, и они оба предположительно вовлечены в регенерацию периферических нервов, а также известно, что рецептор МС4 уменьшает стрессовую реакцию.

При всех терапевтических способах, раскрытых здесь, соединение по настоящему изобретению можно вводить одно. Однако его можно также вводить в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, либо последовательно, либо одновременно.

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, возможно в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом в единичной лекарственной форме, содержащей от примерно 0,05 мг до примерно 1000 мг, как, например, от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, как, например, от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг соединения по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, выбранных из избыточной массы тела или ожирения, булимии, атеросклероза, гипертензии, диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемии, коронарной болезни сердца, болезни желчного пузыря, камней желчного пузыря, остеоартрита, рака, половой дисфункции и риска преждевременной смерти.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению, одного или в комбинации с дополнительным терапевтически активным соединением, для изготовления лекарственного средства, эффективного при замедлении прогрессирования от НТГ до диабета типа 2, замедлении прогрессирования от диабета типа 2 до инсулинозависимого диабета, регуляции аппетита, индукции насыщения, предупреждения набора массы тела после успешной потери массы тела или при повышении расхода энергии.

Как описано выше, соединения по настоящему изобретению можно вводить или применять в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением. Пригодные дополнительные соединения могут быть выбраны из противодиабетических агентов, гиполипидемических агентов, агентов против ожирения, гипотензивных агентов и агентов для лечения осложнений в результате диабета или связанных с диабетом.

Пригодные противодиабетические агенты включают инсулин, производные глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), такие как раскрыты в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), которая включена в данное описание посредством ссылки, а также перорально активные гипогликемические агенты.

Пригодные перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы к инсулину, ингибиторы -глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимые калиевые каналы -клеток поджелудочной железы, например, открыватели (активаторы) калиевых каналов, такие как раскрыты в WO 97/26265, WO 99/03861 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки, открыватели калиевых каналов, такие как ормитиглинид, блокаторы калиевых каналов, такие как натеглинид или BTS-67582, антагонисты глюкагона, такие как раскрыты в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), все из которых включены в данное описание посредством ссылки, агонисты GLP-1, такие как раскрыты в WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в данное описание посредством ссылки, ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (ПТФазы), активаторы глюкокиназы, такие как описаны в WO 02/08209 (Hoffmann La Roche), ингибиторы ферментов печени, вовлеченных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы захвата глюкозы, ингибиторы гликогенсинтазокиназы-3 (GSK-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как гиполипидемические агенты и антилипидемические агенты, соединения, уменьшающие поглощение пищи, и агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (агонисты PPAR) и агонисты рецептора ретиноида Х (агонисты RXR), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают инсулин или аналоги инсулина, сульфонилмочевину, например толбутамид, хлорпропамид, толазамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид, гликазид, глибурид, бигуанид, например, метформин, меглитинид, например, репаглинид или сенаглинид/натеглинид.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину, например троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, изаглитазон, дарглитазон, энглитазон, CS-011/CI-1037 или Т174, либо соединения, раскрытые в WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation), которые включены в данное описание посредством ссылки.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают сенсибилизаторы к инсулину, например, такие как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-Н049020, LY510929. МВХ-102, CLX-0940, GW-501516 или соединения, раскрытые в WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) и WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают ингибитор -глюкозидазы, например воглибозу, эмиглитат, миглитол или акарбозу.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают ингибитор гликогенфосфорилазы, например соединения, описанные в WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают активатор глюкокиназы.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают агент, действующий на АТФ-зависимый калиевый канал -клеток поджелудочной железы, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид, BTS-67582 или репаглинид.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают натеглинид.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают гиполипидемический агент или антилипидемический агент, например колестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол или декстротироксин.

Другие примеры указанных дополнительных терапевтически активных соединений включают соединения против ожирения или агенты, регулирующие аппетит. Такие соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипта, регулируемого кокаином и амфетамином), антагонистов NPY (нейропептида Y), агонистов МС3 (меланокортина 3), агонистов МС4 (меланокортина 4), антагонистов орексина, агонистов TNF (фактора некроза опухоли), агонистов CRF (фактора, высвобождающего кортикотропин), антагонистов CRF ВР (белка, связывающего фактор, высвобождающий кортикотропин), агонистов урокортина, 3-адренергических агонистов, таких как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, агонистов MSH (меланоцитостимулирующего гормона), антагонистов МСН (меланоцитоконцентрирующего гормона), агонистов ССК (холецистокинина), ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сероксата или циталопрама), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, агонистов 5НТ (серотонина), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, факторов роста, таких как пролактин или плацентарный лактоген, соединений, высвобождающих гормон роста, агонистов TRH (гормона, высвобождающего тиреотропин), модуляторов UCP 2 или 3 (несвязывающий белок 2 или 3), химических несвязывающих агентов, агонистов лептина, агонистов DA (дофамина) (бромокриптина, допрексина), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов PPAR, модуляторов RXR, агонистов TR , адренергических ЦНС-стимулирующих агентов, ингибиторов AGRP (белка, соответствующего гену агути), антагонистов H3 гистамина, таких как раскрыты в WO 00/42023, WO 00/63208 и WO 00/64884, которые включены в данное описание посредством ссылки, exendin-4, агонистов GLP-1 и цилиарного нейротрофического фактора. Дополнительными агентами против ожирения являются бупропион (антидепрессант), топирамат (противосудорожный агент), экопипам (антагонист дофамина D1/D5), налтрексон (антагонист опиоидов) и пептид YY_3-36 (Batterham et al., Nature 418, 650-654 (2002)).

В одном воплощении агент против ожирения представляет собой лептин.

В одном воплощении агент против ожирения представляет собой пептид YY_3-36.

В одном воплощении агент против ожирения представляет собой ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, например сибутрамин.

В одном воплощении агент против ожирения представляет собой ингибитор липазы, например орлистат.

В одном воплощении агент против ожирения представляет собой адренергический ЦНС-стимулирующий агент, например дексамфетамин, амфетамин, фентермин, мазиндол фендиметразин, диэтилпропион, фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Другие примеры пригодных дополнительных терапевтически активных соединений включают гипотензивные агенты.

Примерами гипотензивных агентов являются -блокаторы, такие как апренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и -блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин.

В одном воплощении применений и способов по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению можно вводить или применять в комбинации более чем с одним из вышеупомянутых соединений, например, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д.

Фармацевтические композиции

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, либо в однократной, либо в многократных дозах. Препараты фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению можно готовить с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любым из известных адъювантов и эксципиентов в соответствии с общепринятыми методиками, такими как описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000.

Препараты фармацевтических композиций можно специально готовить для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, подоболочечный, внутривенный и внутрикожный) путь, причем предпочтителен пероральный путь. Должно быть понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, от природы состояния, подлежащего лечению, и от выбранного активного ингредиента.

Установлено, что многие аналоги МТ-11 проявляют короткий период полураспада, и что эффект соединений, таким образом, исчезает достаточно быстро после введения. Эта проблема может быть преодолена путем использования режимов дозировки с более короткими интервалами между дозировками или даже режимов дозировки без интервалов, то есть непрерывной дозировки, либо режимов дозировки, характеризующихся периодами непрерывной дозировки, прерываемыми периодами без дозировки.

В данной области техники известны различные помпы и устройства, которые полезны для введения лекарственного средства по непрерывной схеме или по прерывисто-непрерывной схеме. В его простейшей форме резервуар, содержащий лекарство, представленное в применимой форме, располагают таким образом, что сила тяжести, возможно посредством клапана, который регулирует ток, дает возможность лекарству проникать через наружный слой кожи субъекта через иглу или подобное устройство, что дает возможность подкожного, внутрикожного или внутривенного введения. Также предпочтительно использовать помпы для введения лекарства, а не силу тяжести. Помпы могут представлять собой наружные помпы, либо они могут быть вместе с резервуаром имплантированы субъекту. Помпы, описанные здесь, может носить субъект, и ток из помпы можно регулировать индивидуально для оптимизации эффекта, принимая во внимание имеющееся лекарство и субъекта, подлежащего лечению.

Композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны при включении в системы доставки лекарства с регулируемым, замедленным, пролонгированным, отсроченным и медленным высвобождением. В частности, эти композиции полезны при включении в системы парентерального регулируемого высвобождения и замедленного высвобождения (где обе системы приводят к многократному уменьшению числа введений), хорошо известные специалистам в данной области техники. Даже более предпочтительным является подкожное введение систем регулируемого высвобождения и замедленного высвобождения. Без ограничения объема изобретения примерами полезных систем и композиций регулируемого высвобождения являются гидрогели, маслянистые гели, жидкие кристаллы, полимерные мицеллы, микросферы и наночастицы.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как твердые или мягкие капсулы, таблетки, пастилки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Где это пригодно, их можно готовить с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, либо можно готовить такие их препараты, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как ограниченное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в данной области техники.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, из которых готовят стерильные инъекционные растворы или дисперсии перед применением. Инъекционные препараты в виде депо также рассматривают как входящие в объем настоящего изобретения.

Другие пригодные формы введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Типичная пероральная доза находится в интервале от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки при введении в одной или более чем одной дозе, например, от 1 до 3 доз. Как указано выше, непрерывная схема введения или прерывисто-непрерывная схема введения может быть предпочтительной. Точная доза будет зависеть от частоты и режима введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подлежащего лечению, от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, а также от других факторов, очевидных специалистам в данной области техники.

Препараты могут быть для удобства представлены в единичной лекарственной форме способами, известными специалистам в данной области техники. Типичная единичная лекарственная форма для перорального введения один или более чем один раз в сутки, например, от 1 до 3 раз в сутки, может содержать от 0,05 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 500 мг, и более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг.

Для парентеральных путей, таких как внутривенный, подоболочечный, внутримышечный, и для подобного введения типичные дозировки составляют порядка примерно половины дозы, применяемой для перорального введения.

Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

Примерами являются соль присоединения кислоты соединения, имеющего функцию свободного основания, и соль присоединения основания соединения, имеющего функцию свободной кислоты. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению, которые обычно получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Когда соединение согласно настоящему изобретению, такое как соединение формулы (I), содержит функциональную группу свободного основания, такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии этого соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Когда соединение согласно настоящему изобретению, такое как соединение формулы (I), содержит функциональную группу свободной кислоты, такие соли получают общепринятым способом путем обработки раствора или суспензии этого соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как катион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для получения соединений согласно настоящему изобретению, и они образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.

Для парентерального введения могут применяться растворы соединений согласно настоящему изобретению в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, либо в кунжутном или арахисовом масле. Если необходимо такие водные растворы должны содержать буферный агент, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим полем добавления достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно пригодны для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды могут быть легко получены способами, известными специалистам в данной области техники.

Пригодные фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители.

Примерами твердых носителей являются лактоза, terra alba (белая глина), сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы.

Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Носитель или разбавитель может включать любое вещество ограниченного высвобождения, известное в данной области техники, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или смешанный с воском. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединений для применения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводят в ряде лекарственных форм, пригодных для описанных путей введения. Препараты могут быть для удобства представлены в единичной лекарственной форме способами, известными в области фармацевтики.

Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента, и которая может включать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально применимые препараты могут находиться в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле.

Композиции, предназначенные для перорального применения, можно готовить любым известным способом, и такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, вкусо-ароматических агентов, красителей и консервантов с целью обеспечения фармацевтически изящных и приемлемых на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия;

гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийскую камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, либо они могут быть покрыты оболочкой с помощью известных методик для замедления разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, могут обеспечивать замедленное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать вещество, обеспечивающее замедленное действие, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки можно также покрывать с помощью методик, описанных в патентах США 4356108, 4166452 и 4,265,874, включенных в данное описание посредством ссылки, с получением осмотических терапевтических таблеток для регулируемого высвобождения.

Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например с арахисовым маслом, жидким вазелином или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с эксципиентами, пригодными для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смолу трагакант и аравийскую камедь; диспергирующие и увлажняющие агенты могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации алкиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации алкиленоксида с частичными эфирами, образованными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации алкиленоксида с частичными эфирами, образованными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более чем один краситель, один или более чем один вкусо-ароматический агент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.

Препараты в виде масляных суспензий можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий вазелин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый вазелин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как перечисленные выше, и вкусо-ароматические агенты можно добавлять для получения приемлемого на вкус перорального препарата. Эти композиции можно консервировать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для изготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом.

Примеры пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, вкусо-ароматические агенты и красители, также могут присутствовать.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, могут также находиться в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий вазелин, либо их смесь. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой природные смолы, например аравийскую камедь или смолу трагакант, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры или частичные эфиры, образованные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и вкусо-ароматические агенты.

Препараты в виде сиропов и эликсиров можно готовить с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать смягчающее средство, консервант, а также вкусо-ароматические агенты и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Препарат в виде этой суспензии можно готовить известными способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, описанные выше. Этот стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные фиксированные масла удобно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно применять любое мягкое фиксированное масло, используя синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в изготовлении инъекционных растворов.

Композиции могут также находиться в форме суппозиториев для ректального введения соединений согласно настоящему изобретению. Эти композиции можно готовить путем смешивания лекарства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и который будет, следовательно, плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения рассматривают кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по настоящему изобретению. В этих целях препараты для местного применения будут включать полоскания для рта и горла.

Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут образовать сольваты с водой или общепринятыми органическими растворителями. Такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

Таким образом, в следующем воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

Если твердый носитель используют для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, либо он может находиться в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет широко варьировать, но обычно будет составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если используют жидкий носитель, препарат может находиться в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как жидкая водная или неводная суспензия или раствор.

Примеры

Все соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы специалистами в данной области техники с использованием стандартных стадий синтеза и удаления защиты. Описание необходимого оборудования и способов синтеза можно найти в “The Fine Art Of Solid Phase Synthesis”, 2002/3 Catalog, Novabiochem.

Типичные примеры, которые включают стадию циклизации, приведены ниже:

Ac-Nle-c[Glu-Met(O₂)-D-Phe-Arq-Trp-Lys]-NH₂

1а. Смолу с защищенным пептидилом H-Nle-Glu(OPip)-Met(O₂)-D-Phe-Arg(Pmc)-Trp(Boc)-Lys(Mtt)-(Rink смола) синтезировали в соответствии со стратегией Fmoc на синтезаторе пептидов Applied Biosystems 431 А в масштабе 0,25 ммоль, используя протоколы фирмы-производителя “FastMoc UV, в которых используют опосредованные HBTU (2-(1Н-бензотриазол-1-ил-)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфатом) сочетания в NMP (N-метилпирролидоне) и УФ-мониторинг удаления защитной группы Fmoc. Исходная смола, используемая для синтеза, представляла собой 0,50 г (4-((2′,4′-диметоксифенил)-(Fmoc-амино)метил)-феноксиполистироловой смолы (смола Rink) (Novabiochem) с загрузкой 0,51 ммоль/г. Используемые защищенные производные аминокислот представляли собой Fmoc-Nle-OH, Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Glu(OPip)-OH, Fmoc-Met(O₂)-OH.

1б. Затем смолу с пептидом, полученную в результате стадии (1а), ацилировали предварительно активированным раствором уксусной кислоты (1,0 ммоль), HODhbt (3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазина) (1,0 ммоль), DIC (диизопропилкарбодиимида) (1,0 ммоль) и DIEA (N,N-диизопропилэтиламина) (0,25 ммоль) в NMP (5 мл). Через 2 часа при комнатной температуре смолу фильтровали и промывали NMP и ДХМ (дихлорметаном).

1в. Смолу, полученную в результате стадии (1б), обрабатывали 5·10 мл 2% ТФУ (трифторуксусной кислоты), 2% ТЭС (триэтилсилана) в ДХМ в течение 60 минут при периодическом перемешивании. Смолу промывали NMP, NMP с 5% DIEA и NMP. Пептид подвергали циклизации, используя HODhbt (1,0 ммоль), РуВОР (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат, 1 Н-бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат) (1,0 ммоль) и DIEA (2,0 ммоль) в NMP (5 мл) при периодическом перемешивании в течение 4 ч. Смолу промывали NMP и ДХМ.

1 г. Пептид отщепляли от смолы, полученной на стадии (1в), путем перемешивания в течение 60 минут при комнатной температуре с 10 мл 2,5% воды и 2,5% ТЭС в ТФУ. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали примерно до 1 мл потоком азота. Сырой пептид осаждали из полученного масла с помощью 50 мл диэтилового эфира и промывали 3 раза 50 мл диэтилового эфира.

Сырой циклический пептид очищали препаративной ОФ-ВЭЖХ. Аналитические данные см. в примере 4 ниже.

Во всех приведенных ниже примерах значения Rt представляют собой значения времени удерживания, а значения массы представляют собой значения, определенные с помощью МС детектора, полученные путем использования одного из приведенных ниже устройств ЖХ/МС (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии).

Система ЖХ/МС 1: Agilent 1100 Series, электроспрей; колонка: Waters XTerra® C₁₈ 5 мкм 3,0·50 мм; вода/ацетонитрил, содержащие 0,05% ТФУ; градиент: 5%100% ацетонитрил от 0 до 6,75 мин, элюция до t=9,0 мин; поток 1,5 мл/мин.

Система ЖХ/МС 2: Sciex API-100 Quadrupole MS, электроспрей; колонка: Waters XTerra® C₁₈ 5 мкм 3,0·50 мм; вода/ацетонитрил, содержащие 0,05% ТФУ; градиент: 5%90% ацетонитрил от 0 до 7,5 мин, элюция до t=10,0 мин; поток 1,5 мл/мин.

Система ЖХ/МС 3: Sciex API-150 Ex Quadrupole MS, электроспрей; колонка: Waters XTerra® C₁₈ 5 мкм 3,0·50 мм; вода/ацетонитрил, содержащие 0,05% ТФУ; градиент: 5%15% ацетонитрил от 1,0 до 2,0 мин, 15%45% ацетонитрил от 2,0 до 28,0 мин, 45%90% ацетонитрил от 28,0 до 30,0 мин, элюция до t=30,0 мин; поток 1,5 мл/мин.

Система ЖХ/МС 4: как описано для системы 3, но с другим градиентом: 5%20% ацетонитрил от 1,0 до 3,0 мин, 20%50% ацетонитрил от 3,0 до 16,0 мин, 50%90% ацетонитрил от 16,0 до 18,0 мин, элюция до t=18,0 мин.

Пример 1

Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂

ЖХ/МС (система 2): Rt=6,40 мин; (m+1)=1050

Пример 2

Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂