Патент на изобретение №2381229

(54) 11b-(ГEТ)АРИЛ-2,3,6,11b-ТЕТРАГИДРООКСАЗОЛО[2′,3′:2,1]ПИРРОЛО[3,4-b]ХИНОЛИН-5,11-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионам общей формулы 1

R¹=Ar, Het; R²=H, Alk, OAlk, галоген; R³ – H, Alk, OAlk, галоген; R⁴=H, Alk, OAlk, галоген и к способу их получения, который заключается в том, что исходные 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диоксане в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом тонкослойной хроматографии). Технический результат – соединения формулы 1 перспективны в качестве низкотоксичных веществ, обладающих биологической активностью, например противомикробной, противовирусной и антиконвульсантной, способ получения соединений формулы 1 прост в исполнении, безопасен, не требует создания специальных условий, позволяет получать вещества, не доступные иными методами. 2 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к неизвестным ранее 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионам общей формулы 1

где R¹=Ar, Het; R²=Н, Alk, OAlk, галоген; R³=Н, Alk, OAlk, галоген; R⁴=Н, Alk, OAlk, галоген и способу их получения.

Ближайшими структурными аналогами заявляемых соединений 1 являются оксазоло[2,3-a]изоиндолы 2, которые имеют с заявляемыми соединениями 1 одинаковый пирролооксазольный фрагмент (циклы А и В), аннелированный стороной f с другим циклом.

Из литературных источников известны следующие способы получения соединений 2:

Способ 1:

Взаимодействие 2-ацилбензойных кислот с этаноламином в инертных органических растворителях (толуол) в интервалах температур 30-100°С в течение 1-24 ч [Патент WO 9216207 А1 19921001; Патент US 3336306].

Способ 2:

Взаимодействие N-(бромалкил)фталимидов с реактивами Гриньяра [Braun, Loren L.; Xia, Jing; Cooney, Mark J.; Ahmed, Mohammed K.; Isaacson, Eugene I. Journal of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(5), 1441-5]:

Выходы соединений 2 составляют 31-82%.

Способ 3:

Синтез на основе N-(бромэтил)фталимида в две стадии. На первой из N-(бромэтил)фталимида обработкой боргидридом натрия в третбутиловом спирте в течение 2 часов при температурах 0-5°С или при комнатной температуре в течение 22 ч в среде азота с последующим кипячением (18 ч) в присутствии третбутилата калия получают промежуточное не замещенное в положении 9а соединение, которое на второй стадии обрабатывают литийорганическими соединениями, чтобы ввести заместитель R в положение 9а. [Wharton, Clifford J.; Wrigglesworth, Roger. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (1985), (4), 809-13].

Все приведенные выше аналоги 2 содержат общий с заявляемыми соединениями 1 пирролооксазольный фрагмент (формулы 1 и 2, циклы А и В). Отличие состоит в том, что в аналогах этот фрагмент сочленен с ароматическим кольцом (формула 2, цикл D), а в заявляемых соединениях между пирролооксазольным фрагментом и циклом D имеется неароматический гетероцикл С (формула 1). Существенным недостатком приведенных методов является их ограниченность: заявляемые 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионы 2 нельзя получить ни одним из описанных в литературе способов.

Целью данного изобретения являются новые соединения, которые могут найти применение в препаративной органической химии, а также обладать биологической активностью, и способ их получения

Предлагаемый нами способ получения 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидро-оксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионов 1 заключается во взаимодействии исходных 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, 1,4-диоксане в присутствии или при в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом хроматографии в тонком слое). Лучшие выходы целевых продуктов достигаются при кипячении в 1,4-диоксане в присутствии уксусной кислоты в течение 2-4.5 часов.

При использовании вместо 1,4-диоксана других растворителей (метанол, этанол, тетрагидрофуран, толуол) время реакции необходимо увеличивать, чтобы добиться выходов, сопоставимых с полученными при проведении реакции в 1,4-диоксане. Согласно данным тонкослойной хроматографии реакция идет даже без нагрева, при комнатной температуре, однако время реакции в этом случае существенно удлиняется, причем реакционная смесь содержит большое количество исходного соединения, что снижает выход и затрудняет последующую очистку продукта. Проведение реакции при другом соотношении реагентов (1:3 или 1:4) приводит к снижению выходов вследствие образования побочных продуктов. В ряде случаев реакция может проводиться в отсутствие уксусной кислоты.

Преимуществами заявляемого способа по сравнению со способами получения аналогов являются: одностадийность и простота исполнения (в сравнении с методом 3), отсутствие реагентов, требующих особых условий проведения реакции, например абсолютных растворителей, инертной атмосферы (в сравнении с методами 2, 3), достаточно короткое время проведения реакции (в сравнении с методом 1), высокие выходы (в сравнении с методом 3). Можно использовать достаточно широкий спектр растворителей (в сравнении с методами 1, 3). Получаемые данным методом структуры могут содержать различные комбинации заместителей в положениях R¹, R², R³, R⁴, для введения которых не нужно использовать дополнительную стадию (в сравнении с методом 3).

Заявляемые 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионы 1 – бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами плавления, растворимые в 1,4-диоксане, ДМФА, ДМСО, нерастворимые в алканах, воде, трудно растворимые в спиртах, хлороформе. Структура соединений 1 в дополнение к общим физико-химическим методам подтверждена методом рентгеноструктурного анализа на примере 7,8-диметил-11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидро-оксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-диона (соединение 1 г).

11b-(Гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионы 1 перспективны в качестве биологически активных веществ, поскольку их структура содержит два фармакофорных фрагмента: 4-хинолоновый (формула 1, циклы С и D) и пирролооксазольный (формула 1, циклы А и В). 4-Хинолоны успешно применяются в медицинской практике в качестве антибактериальных препаратов широкого спектра действия [Машковский, М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2006; D.С.Hooper and E. Rubinstein (eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, 3^rd ed, ASM Press, Washington 2003]. Оксазоло[2,3-а|изоиндолы 2, содержащие циклы А и В, проявляют анти-ВИЧ активность [Патент WO 9216207 А1 19921001] и являются антиконвульсантами [Патент US 3336306 19670815].

Для 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионов 1 была определена острая токсичность на мышах. Установлено, что заявляемые соединения 1 обладают низкой токсичностью (LD₅₀>1000 мг/кг).

Таким образом, заявляемые соединения 1 могут найти применение в препаративном органическом синтезе и являются перспективными в качестве низкотоксичных веществ, обладающих биологической активностью, например противомикробной, противовирусной и антиконвульсантной.

Следующие примеры иллюстрируют заявляемый способ получения и физико-химические характеристики заявляемых соединений.

Пример 1:

11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дион (1а).

1 г (3.3 ммоль) метил 3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидро2-хинолинкарбоксилата и 0.2 г (3.3 ммоль) этаноламина кипятили в 50 мл диоксана в присутствии 8.7 ммоль уксусной кислоты в течение 3 ч. Далее растворитель упаривали, выпавший продукт перекристаллизовывали из смеси этанол – диоксан. Выход 0.80 г (78%), т.пл. >300°С.

ИК-спектр, см^-1: 3220, 3170, 3140, 3100, 1720, 1650, 1620. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 3.19-3.22 м (1H, Н³), 3.87-3.90 м (1Н, Н³), 4.12-4.14 м (1Н, Н²), 4.41-4.45 м (1Н, Н²), 7.33-7.38 м (4Н, Н^{2′,3′,5′,6′}), 7.64-7.67 м (2Н, Н^5′,9), 7.72 д (1Н, ³J 8.0 Гц, Н⁷), 7.81 д (1Н, Н⁸_,³J 8.0 Гц), 8.05 д.д (1Н, Н¹⁰, ⁴J 1.0 Гц, ³J 8.2 Гц), 12.93 с (1Н, NH). Найдено, %: С 71.72; Н 4.42; N 8.78. C₁₉H₁₄N₂O₃. Вычислено, %: С 71.69; Н 4.43; N 8.80.

Пример 2:

9-метил-11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-А]хинолин-5,11-дион (1б)

Получали аналогично 1а из 0.5 г(1.6 ммоль) метил 3-бензоил-6-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 0.1 (16 ммоль) этаноламина. Перекристаллизовали из этанола. Выход 0.30 г (58%), т.пл. 280°С (с разд.). ИК-спектр, см^-1: 3228, 3192, 3144, 3108, 1708, 1642, 1614. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 2.40 с (3Н, СН₃), 3.17-3.25 м (1Н, Н³), 3.87-3.93 м (1Н, Н³), 4.10-4.17 м (1Н, Н²), 4.39-4.45 м (1Н, Н²), 7.32-7.40 м (3Н, Н^3′‘^4′‘^5′‘), 7.55 д.д (1Н, Н⁸, ⁴J 1.8 Гц, ³J 8.4 Гц), 7.66 д.д (2Н, Н^2′,6′, ⁴J 1.7 Гц, ³J 8.0 Гц), 7.71 д (1Н, Н⁷, J 8.4 Гц), 7.85 д (1Н, Н¹⁰, J 0.6 Гц), 12.80 с (1Н, NH). Найдено, %: С 72.30; Н 4.84; N 8.44. C₂₀H₁₆N₂O₃. Вычислено, %: С 72.28; Н 4.85; N 8.43.

Пример 3:

7-метил-11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-А]хинолин-5,11-дион (1в).

Получали аналогично 1а из 0.52 г (1.6 ммоль) метил 3-бензоил-8-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 0.1 (16 ммоль) этаноламина без уксусной кислоты. Кипятили 2 ч 20 мин. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: бензол – эфир, градиент от 1:0 до 1:1). Выход 0.39 г (74%), т.пл. 282°С (с разл.). ИК-спектр, см^-1: 3256, 1736, 1642, 1620, 1602, 1586. Спектр ЯМР ¹Н, м.д.: 2.63 с (3Н, СН₃), 3.19-3.25 м (1Н, Н³), 3.87-3.93 м (1Н, Н³), 4.09-4.15 м (1Н, Н²), 4.41-4.47 м (1Н, Н²), 7.27-7.40 м (4Н, Н^3′‘^4′‘^5′‘⁹), 7.57 д (1Н, Н⁸, ³J 7.2 Гц), 7.63 д.д (2Н, Н^2′,6′, ⁴J 2.0 Гц, ³J 8.0 Гц), 7.94 д (1Н, Н¹⁰, J 8.0 Гц), 11.74 с (1Н, NH). Найдено, %: С 72.29; Н 4.85; N 8.46. C₂₀H₁₆N₂O₃. Вычислено, %: С 72.28; Н 4.85; N 8.43.

Пример 4:

7,8-диметил-11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дион (1 г)

0.5 г (1.5 ммоль) метил 3-бензоил-7,8-диметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата растворяли в 50 мл диоксана, прибавляли 0.09 мл (1.5 ммоль) этаноламина, и 0.5 мл уксусной кислоты. Кипятили 3 ч. Половину растворителя отгоняли. Выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из этанола. Выход 0.31 г (60%), т.пл. 261-263°С. ИК-спектр, см^-1: 3308, 1704, 1736, 1716, 1592. Спектр ЯМР ¹Н, м.д.: 2.38 с (3Н, СН₃), 3.16-3.19 м (1Н, Н³), 3.86-3.89 м (1Н, Н³), 4.07-4.11 м (1Н, Н²), 4.63-4.41 м (1Н, Н²), 7.20 д (1Н, Н⁹, ³J 8.1 Гц), 7.32-7.37 м (3Н, Н^{3′,4′,5′}), 7.61 д (2Н, Н^2′,6′, ³J 7.2 Гц), 7.82 д (1Н, Н¹⁰, J 7.5 Гц), 11.32 с (1Н, NH). Найдено, %: С 72.85; Н 5.23; N 8.05. C₂₁H₁₈N₂O₃. Вычислено, %: С 72.82; Н 5.24; N 8.09.

Пример 5:

9-бромо-11b-фенил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дион (1д).

Получали аналогично 1а из метил 3-бензоил-6-бромо-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата. Выход 0.82 г (80%), т.пл. 299-300°С (с разд.). ИК-спектр, см^-1: 3204, 3180, 3150, 3110, 3100, 1716, 1640, 1630, 1604. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 3.15-3.22 м (1Н, Н³), 3.83-3.91 м (1Н, Н³), 4.08-4.15 м (1Н, Н²), 4.39-4.46 м (1Н, Н²), 7.32-7.39 м (3Н, Н^{3′,4′,5′}), 7.63 д.д (2Н, Н^2′,6′, ⁴J 1.8 Гц, ³J 6.5 Гц), 7.73 д (1Н, Н⁷, J 9.0 Гц), 7.86 д.д (1Н, Н⁸, ⁴J 2.4 Гц, ³J 9.0 Гц), 8.11 д (1Н, Н¹⁰, ⁴J 2.4 Гц), 13.12 с (1Н, NH). Найдено, %: С 57.43; Н 3.26; N 7.05; Br 20.10. C₁₉H₁₃BrN₂O₃. Вычислено, %: С 57.45; Н 3.30; N 7.05; Br 20.11.

Пример 6:

11b-фенил-9-фторо-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дион (1e)

Получали аналогично 2а из 0.5 г (1.5 ммоль) метил 3-бензоил-6-фторо-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата и 0.1 г (1.5 ммоль) этаноламина. Кипятили 1 ч 30 мин. Выход 0.36 г (69%), т.пл. 290-292°С (с разд.). ИК-спектр, см^-1: 3250, 3196, 3170, 3130, 1712, 1636, 1616. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 3.16-3.22 м (1Н, Н³), 3.84-3.92 м (1Н, Н³), 4.10-4.15 м (1Н, Н²), 4.37-4.45 м (1Н, Н²), 7.33-7.38 м (3Н, Н^{3′,4′,5′}), 7.59-7.70 м (4Н, Н^{2′,6′,7,8}), 7.86 д.д (1Н, Н¹⁰, ³J 9.15 Гц, ⁴J 4.7 Гц), 11.02 с (1Н, NH). Найдено, %: С 67.83; Н 3.90; N 8.35; F 5.64. C₁₉H₁₃FN₂O₃. Вычислено, %: С 67.85; Н 3.90; N 8.33; F 5.65.

Пример 7:

9-метил-11b-(4-метилфенил)-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[4,3-b]хинолин-5,11-дион (1ж)

Получали аналогично 1a из метил 6-метил-3-(4-метилбензоил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата. Кипятили 4 ч. Выход 0.66 г (63%), т.пл. >300°С. ИК-спектр, см^-1: 3244, 3220, 3180, 3140, 1706, 1642, 1612. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 2.29, 2.39 с (6Н, 2Ме), 3.16-3.21 м (1Н, Н³), 3.82-3.89 м (1Н, Н³), 4.09-4.13 м (1Н, Н²), 4.39-4.46 м (1Н, Н²), 7.16 д (2Н, Н^3′,5′, ³J 8.0 Гц), 7.51 д (2Н, Н^2′,6′, ³J 8.0 Гц), 7.54 д.д (1Н, Н⁸, ³J 8.6 Гц, ⁴J 2.4 Гц), 7.70 д (1Н, Н⁷, ³J 8.4 Гц), 7.83 с (1Н, Н¹⁰), 12.85 с (1Н, NH). Найдено, %: С 72.83; Н 5.25; N 8.11. C₂₁H₁₈N₂O₃. Вычислено, %: С 72.82; Н 5.24; N 8.09.

Пример 8:

9-фторо-11b-(4-бромофенил)-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[4,3-b]хинолин-5,11-дион (1з)

Получали аналогично 1 г из метил 3-(4-бромобензоил)-6-фторо-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата. Кипятили 4 ч 40 мин. Выход 0.37 г (74%), т.пл. >300°С. ИК-спектр, см^-1: 3232, 3192, 3156, 3120, 1716, 1642, 1620. Спектр ЯМР ¹Н, м.д.: 3.20-3.26 м (1Н, Н³), 3.87-3.94 м (1Н, Н³), 4.10-4.16 м (1Н, Н²), 4.42-4.47 м (1Н, Н²), 7.56 д.д (2Н, Н^3′,5′, ³J 6.8 Гц, ⁴J 2.4 Гц), 7.62 д.д (2Н, Н^2′,6′, ³J 6.6 Гц, ⁴J 2.4 Гц), 7.65-7.72 м (2Н, Н^7,8), 7.88 д.д (1Н, Н¹⁰, ³J 9.2 Гц, ⁴J 4.0 Гц), 13.17 с (1Н, NH). Найдено, %: С 54.93; Н 2.90; N 6.75; F 4.54, Br 19.24. C₁₉H₁₂BrFN₂O₃. Вычислено, %: С 54.96; Н 2.91; N 6.75; F 4.58, Br 19.24.

Пример 9:

9-бромо-11b-(4-хлорфенил)-2,3,б,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[4,3-b]хинолин-5,11-дион (1и)

Получали аналогично 1 г из метил 6-бромо-3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата. Кипятили 2 ч. Выход 0.30 г (56%), т.пл. >300°С. ИК-спектр, см^-1: 3100 ш, 1736, 1716 пл., 1646, 1626, 1588. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 3.19-3.25 м (1Н, Н³), 3.86-3.93 м (1Н, Н³), 4.10-4.16 м (1Н, Н²), 4.43-4.47 м (1Н, Н²), 7.43 д.д (2Н, Н^3′,5′, ³J 76.4 Гц, ⁴J 2.0 Гц), 7.67 д.д (2Н, Н^2′,6′, ³J 6.6 Гц, ⁴J 2.0 Гц), 7.75 д (1Н, Н⁷, ³J 8.8 Гц), 7.89 д.д (1Н, Н⁸, ³J 9.2 Гц, ⁴J 2.4 Гц), 8.12 д (1Н, Н¹⁰, ⁴J Гц), 13.18 с (1Н, NH). Найдено, %: С 52.90; Н 2.80; N 6.45; Cl 8.19, Br 18.54. C₁₉H₁₂BrClN₂O₃. Вычислено, %: С 52.87; Н 2.80; N 6.49; Cl 8.21, Br 18.51.

Пример 10:

11b-(2-тиенил)-9-фторо-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[4,3-b]хинолин-5,11-дион (1к)

Получали аналогично 1 г из метил 3-(2-тиеноил)-6-фторо-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилата. Кипятили 3 ч 10 мин. Выход 0.48 г (94%), т.пл. 300-302°С (с разд.). ИК-спектр, см^-1: 3100 ш, 1732, 1635 сл., 1600. Спектр ЯМР ¹H, м.д.: 3.40-3.45 м (1H, Н³), 3.89-3.95 м (1Н, Н³), 4.23-4.27 м (1Н, Н²), 4.38-4.44 м (1Н, Н²), 7.02 д.д (1H, Н^4′, ³J 3.6 Гц, ³J 4.8 Гц), 7.36 д.д (1Н, Н^3′,³J 3.6 Гц, ⁴J 1.2 Гц), 7.51 д.д (1Н, Н^5′, ³J 5.0 Гц, ⁴J 1.2 Гц), 7.65-7.71 м (1Н, Н⁷), 7.78 д.д, (1Н, Н⁸, ³J 9.2 Гц, ⁴J 2.8 Гц), 7.88 д.д (1Н, Н¹⁰, ³J 9.2 Гц, ⁴J 4.8 Гц), 13.16 с (1Н, NH). Найдено, %: С 59.60; Н 3.25; N 8.15; Cl 8.19, F 5.54, S 9.36. C₁₇H₁₁FN₂P₃S. Вычислено, %: С 59.64; Н 3.24; N 8.18; Cl 8.21, F 5.55, S 9.37.

Формула изобретения

1. 11b-(Гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионы общей формулы

где R¹=Ar, Het; R²=H, Alk, OAlk, галоген; R³=H, Alk, OAlk, галоген; R⁴=H, Alk, OAlk, галоген.

2. Способ получения 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2′,3′:2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионов общей формулы

где R¹=Ar, Het; R²=H, Alk, OAlk, галоген; R³=H, Alk, OAlk, галоген; R⁴=H, Alk, OAlk, галоген, отличающийся тем, что исходные метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диоксане в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом хроматографии в тонком слое).