Патент на изобретение №2381228

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2381228

(13)

(51) МПК

C07D498/04 (2006.01)
A61K31/519 (2006.01)
A61P31/18 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 17.09.2010 – действует

(21), (22) Заявка: 2006146970/04, 12.05.2005

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

12.05.2005

(30) Конвенционный приоритет:

28.05.2004 US 60/575,513
20.08.2004 US 60/603,371
11.05.2005 US 11/126,891

(43) Дата публикации заявки: 10.07.2008

(46) Опубликовано: 10.02.2010

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
WO 03035077 A1, 01.05.2003. RU 99105117 A, 20.01.2001.

(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:

28.12.2006

(86) Заявка PCT:

US 2005/016473 20050512

(87) Публикация PCT:

WO 2005/118593 20051215

Адрес для переписки:

119034, Москва, Пречистенский пер., 14, стр.1, 4 этаж, “Гоулингз Интернэшнл Инк.”, В.Н.Дементьеву

(72) Автор(ы):

НЕЙДУ Б. Нарасимхулу (US),
БАНВИЛЬ Жак (CA),
БОЛЬЁ Фрэнсис (CA),
КОННОЛЛИ Тимоти П. (US),
КРИСТЭЛ Марк Р. (US),
МАТИСКЕЛЛА Джон Д. (US),
УЭЛЛЕ Карл (CA),
ПЛАМОНДОН Серж (CA),
РЕМИЙАР Роже (CA),
СОРЕНСОН Маргарет Е. (US),
УЕДА Ясутсугу (US),
УОЛКЕР Майкл А. (US)

(73) Патентообладатель(и):

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

(54) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ ИНТЕГРАЗЫ

(57) Реферат:

зобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим анти -ВИЧ активностью

где R¹ представляет собой C_1-6(Ar¹)алкил или C_1-6(Ar¹)оксиалкил; R² представляет собой водород или OR¹⁴; R³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, C_1-6алкил, С_5-7циклоалкенил, C_1-6галогеналкил, С_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CON(R⁹)(R⁹), CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)2, С_2-4(R¹²)алкинил, R¹³, Аr² или Аr³; R⁴ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси; R⁵ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси; R⁶ представляет собой водород или C_1-6алкил; R⁷ представляет собой С_1-7алкил; R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил; R⁹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6гидроксиалкил или С_1-6(С_1-6диалкиламино)алкил; или N(R⁸)(R⁹), взятые вместе, представляют собой азетидинил, пирролидинил, (R¹⁰)-пиперидинил, N-(R¹¹)-пиперазинил, морфолинил или диоксотиазинил; R¹⁰ представляет собой водород; R¹¹представляет собой водород, C_1-6алкил, COR⁶ или CO₂R⁶; R¹² представляет собой водород, гидрокси, N(R⁶)(R⁶), OSO₂R⁷ или диоксотиазинил; R¹³ представляет собой диоксотиазинил; R¹⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил; Аr¹ представляет собой , , , , , , , , , , ;

или Аr² представляет собой тетразолил, триазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил, хинолинил или индолил, и является замещенным с помощью 0-2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, бензила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, N((R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹) и CO₂R⁶; Ar³ представляет собой фенил, замещенный с помощью 0-2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, (С_1-6алкокси)метила, C_1-6галогеналкокси, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) и CH₂N(R⁸)(R⁹), или представляет собой диоксоланилфенил; и X-Y-Z представляет собой C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 19 з. п. ф-лы, 8 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

где R¹ представляет собой С_1-6(Аr¹)алкил или C_1-6(Ar¹)oкcиaлкил;
R² представляет собой водород или OR¹⁴;
R³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, C_1-6алкил, C_5-7циклоалкенил, C_1-6галогеналкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, N(R⁸)(R⁹), NHAr²,
N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CON(R⁹)(R⁹), CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, C_2-4(R¹²)aлкинил, R¹³, Ar² или Ar³;
R⁴ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси;
R⁵ представляет собой водород, галоген, C_1-6алкил или C_1-6алкокси;
R⁶ представляет собой водород или C_1-6алкил;
R⁷ представляет собой С_1-7алкил;
R⁸ представляет собой водород или C_1-6алкил;
R⁹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6гидроксиалкил или C_1-6(C_1-6диалкиламино)алкил; или
N(R⁸)(R⁹), взятые вместе, представляют собой азетидинил, пирролидинил, (R¹⁰)-пиперидинил, N-(R¹¹)-пиперазинил, морфолинил или диоксотиазинил;
R¹⁰ представляет собой водород;
R¹¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, COR⁶ или CO₂R⁶;
R¹² представляет собой водород, гидрокси, N(R⁶)(R⁶), OSO₂R⁷ или диоксотиазинил;
R¹³ представляет собой диоксотиазинил;
R¹⁴ представляет собой водород или C_1-6алкил;
Аr¹ представляет собой
, , , , ,
,, , ,,
;
или
Ar² представляет собой тетразолил, триазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил, хинолинил или индолил, и является замещенным с помощью 0-2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, бензила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, N((R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹) и CO₂R⁶;
Ar³ представляет собой фенил, замещенный с помощью 0-2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, (C_1-6алкокси)метила,
C_1-6галогеналкокси, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) и CH₂N(R⁸)(R⁹), или представляет собой диоксоланилфенил; и
X-Y-Z представляет собой C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6(Аr¹)алкил.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой

5. Соединение по п.1, где R² представляет собой водород.

6. Соединение по п.1, где R³ представляет собой водород, галоген, N(R⁸)(R⁹), N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, R¹³ или Ar².

7. Соединение по п.1, где X-Y-Z представляет собой C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂ или C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂CH₂.

8. Соединение по п.1, где X-Y-Z представляет собой СН₂OСН₂СН₂, С(СН₃)НОСН₂СН₂, С(СН₃)₂OСН₂СН₂, СН₂OСН₂СН₂СН₂, С(СН₃)НОСН₂СН₂СН₂ или С(СН₃)₂OСН₂СН₂СН₂.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
N-[[4-фтор-2-[(метиламино)карбонил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
9,9-диэтил-N[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
9,9-диэтил-N-[[4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[2-[(диметиламино)сульфонил]-4-фторфенил]метил]-9,9-диэтил-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-азетидинил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
9,9-диэтил-N-[[4-фтор-2-[(метиламино)карбонил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(2-оксо-3-оксазолидинил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метил]-4,7,8,10-тетрагидро-3-гидрокси-10,10-диметил-4-оксо-6Н-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазепин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-1,2-тиазин-2-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-[(метиламино)карбонил]фенил]метил]-4,7,8,10-тетрагидро-3-гидрокси-10,10-диметил-4-оксо-6Н-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазепин-2-карбоксамид;
9,9-диэтил-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-4-оксо-N-[[2-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-1,2-тиазин-2-ил)фенил]метил]-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-ииримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]метил]-4,7,8,10-тетрагидро-3-гидрокси-10,10-диметил-4-оксо-6Н-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазепин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(2-оксо-1-пиперидинил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[2-[(диметиламино)сульфонил]-4-фторфенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[(4-фтopфeнил)мeтил]-4,6,7,9-тeтpaгидpo-3-гидpoкcи-9,9-димeтил-4-oкco-пиpимидo[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-N-[[2-(2-оксо-3-оксазолидинил)фенил]метил]-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-[(метиламино)сульфонил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[2-(aцeтилaминo)-4-фтopфeнил]мeтил]-4,6,7,9-тeтpaгидpo-3-гидpoкcи-9,9-димeтил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-[3-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(4-морфолинилкарбонил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-c][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-[[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-[3-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-N-[[2-(2-оксо-1-азетидинил)фенил]метил]-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[2-[3-[(диметиламино)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-4-фторфенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[(4-фторфенил)метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[3-фтор-2-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-1,2-тиазин-2-ил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-N-[[2-(метилсульфонил)фенил]метил]-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
N-[[4-фтор-2-(4-морфолинил)фенил]метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид;
5-фтор-2-[[[(4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксопиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил)карбонил]амино]метил]фениловый эфир N,N-диметилкарбаминовой кислоты;
N-[[2-(aминocyльфoнил)-4-фтopфeнил]мeтил]-4,6,7,9-тeтpaгидpo-3-гидpoкcи-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамид; и
[5-фтор-2-[[[(4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксопиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-ил)карбонил]амино]метил]фенил]фосфоновой кислоты диметиловый эфир;
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-ВИЧ активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой соединение по п.1 является N-[(4-фторфенил)метил]-4,6,7,9-тетрагидро-3-гидрокси-9,9-диметил-4-оксо-пиримидо[2,1-с][1,4]оксазин-2-карбоксамидом.

РИСУНКИ