|
|
(21), (22) Заявка: 2007140737/04, 27.03.2006
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
27.03.2006
(30) Конвенционный приоритет:
05.04.2005 US 60/668,367
(43) Дата публикации заявки: 20.05.2009
(46) Опубликовано: 10.02.2010
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
RU 2041874 C1, 20.08.1995. US 4,093,812 A, 06.06.1978. WO 2005/016877 A2, 24.02.2005. WO 2004/089470 A2, 21.10.2004. WO 03/106427 A2, 24.12.2003. US 2005/0080087 A1, 14.04.2005. US 4,792,565 A, 20.12.1988.
(85) Дата перевода заявки PCT на национальную фазу:
06.11.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2006/061057 20060327
(87) Публикация PCT:
WO 2006/106052 20061012
Адрес для переписки:
101000, Москва, М.Златоустинский пер., д.10, кв.15, “ЕВРОМАРКПАТ”, пат.пов. И.А.Веселицкой, рег. 0011
|
(72) Автор(ы):
ДЖИЛЛЕСПАЙ Пол (US),
ГУДНАУ Роберт Алан Джр. (US),
ЧЖАН Цян (US)
(73) Патентообладатель(и):
Ф.ХОФФМАН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
|
(54) ПИРАЗОЛЫ
(57) Реферат:
Изобретение относится к соединениям формулы (I), где один из R1 или R2 – водород или алкил, а другой -(CH2)pY, где р=0 или 1, a Y – насыщенное моно-, би- или трициклическое 5-10-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное алкилом, или R1 и R2, вместе с N образуют 7-10-членное насыщенное бициклическое кольцо Z, необязательно замещенное галогеном, или 5-7-членное моноциклическое кольцо Z, необязательно замещенное алкилом, фенилом, фенилалкилом или пиридинилом; R3 представляет собой [2,2′]битиофенил, 1-метилиндол, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, бензотиофен, дибензофуран, фуран, нафтален, хинолин, тиантрен, тиофен или пиррол, или бифенил, замещенный галогеном, или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими амино, циано, формилами, галогенами, гидрокси, гидроксиметилами, ацилами, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилами, 2-(алкоксикарбонил)этенилами, алкилами, алкилтио, нитро, трифторметокси, трифторметилами, фенокси или бензилокси, или R3 – группа  , где Ar – фенил, замещенный галогеном; и R4 – алкил; и к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении фермента 11 -гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11-HSD1). 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.                                                                          
Формула изобретения
1. Соединение формулы I:
где один из R1 или R2 представляет собой водород или алкил, а другой -(СН2)рY, где p обозначает 0 или 1, a Y представляет собой насыщенное моно-, би- или трициклическое 5-10-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное низшим алкилом,
или R1 и R2, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное кольцо Z, где Z представляет собой 7-10-членное насыщенное бициклическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, или 5-7-членное моноциклическое кольцо, необязательно замещенное низшим алкилом, фенилом, фенил-низшим алкилом или пиридинилом;
R3 представляет собой ароматическую циклическую систему, выбранную из группы, состоящей из [2,2′]битиофенила, 1-метилиндола, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксина, бензо[1,3]диоксола, бензотиофена, дибензофурана, фурана, нафталена, хинолина, тиантрена, тиофена и пиррола, а также бифенила, замещенного галогеном, и фенила, где указанное фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими амино, циано, формилами, галогенами, гидрокси, гидроксиметилами, низшими ацилами, низшими ациламино, низшими алкокси, низшими алкоксикарбонилами, 2-(низший алкоксикарбонил)этенилами, низшими алкилами, низшими алкилтио, нитро, трифторметокси, трифторметилами, фенокси или бензилокси,
или R3 представляет собой:
где Ar представляет собой фенил, замещенный галогеном; и
R4 представляет собой низший алкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой замещенное 6-8-членное циклоалкильное кольцо.
3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил, 3-норадамантил, адамантан-1-ил, адамантан-1-илметил, адамантан-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, циклогексил, циклооктил или циклогептил.
4. Соединение по п.1, где Z представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо, замещенное низшим алкилом, фенил-низшим алкилом или пиридинилом.
5. Соединение по п.1, где Z выбран из группы, состоящей из 2-этилпиперидина, 3-фенилпирролидина, 3-(пиридин-3-ил)пирролидина, 4-хлордекагидрохинолина, 4а-бромдекагидроизохинолина, 6-бромоктагидроизохинолина, 3-бензилпиперидина, декагидрохинолина и декагидроизохинолина.
6. Соединение по п.1, где R3 представляет собой бензотиофен или фенил.
7. Соединение по п.6, где фенил в качестве R3 замещен одним или несколькими галогенами, низшими алкокси или низшими алкилами.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(3-циклогексилпиперидин-1-ил)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанон,
(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-(транс-октагидроизохинолин-2-ил)метанон,
(3-бензилпиперидин-1-ил)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанон,
(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-(3-пиридин-3-илпирролидин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-м-толил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-п-толил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
3-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензонитрил,
4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензонитрил,
[5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-изопропилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-трет-бутилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-бифенил-4-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-бифенил-3-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-нафтален-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-хинолин-5-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-хинолин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензальдегид,
3-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензальдегид,
1-{4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}этанон,
1-{3-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}этанон,
[5-(3-аминофенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
N{4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}ацетамид,
(1-метил-5-тиофен-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-[2,2′]битиофенил-5-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-фуран-3-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-бензо[b]тиофен-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-бензо[b]тиофен-3-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-тиантрен-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(3-метилсульфанилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(4-метилсульфанилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(2-метилсульфанилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
{5-[(Е)-2-(4-хлорфенил)винил]-1-метил-1Н-пиразол-4-ил}-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(4-хлороктагидрохинолин-1-ил)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанон,
[5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(5-хлор-2,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-амино-4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-хлор-4-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(5-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлор-3-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил] -(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(4а-бромоктагидроизохинолин-2-ил)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанон,
[1-метил-5-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
метиловый эфир 3-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензойной кислоты,
метиловый эфир 4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]бензойной кислоты,
метиловый эфир (Е)-3-{4-[2-метил-4-(октагидрохинолин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-ил]фенил}акриловой кислоты,
[5-(3-гидроксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-дибензофуран-4-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(2-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(2,3,4-триметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-гидроксиметилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-бензилоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-бензилоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(6-этоксинафтален-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(5-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(4-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(3-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[1-метил-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлор-2-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-фтор-3-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(2-хлор-4-этоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(4-хлор-2-этоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
[5-(3-хлор-4-пропоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(адамантан-1-илметил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
адамантан-1-иламид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
циклогептиламид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон,
(1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-ил)-(4аR,8аS)-октагидроизохинолин-2-илметанон,
(6-бромоктагидроизохинолин-2-ил)-(1-метил-5-пиррол-1-ил-1H-пиразол-4-ил)метанон,
циклооктиламид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
адамантан-2-иламид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(адамантан-1-илметил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
адамантан-1-иламид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
((1R,2R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)амид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 1-метил-5-пиррол-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(3-бензилпиперидин-1-ил)-(1-метил-5-пиррол-1-ил-1H-пиразол-4-ил)метанон,
(2-этилпиперидин-1-ил)-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метанон,
метил-((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и
адамантан-2-илизопропиламид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
и их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-(транс-октагидроизохинолин-2-ил)метанон.
10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой [5-(4-изопропилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
11. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (5-бензо[b]тиофен-2-ил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
12. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой [5-(2-хлор-4-метилфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
13. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой [5-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
14. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой [5-(2-хлор-4-этоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
15. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой [5-(3-хлор-4-этоксифенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-(октагидрохинолин-1-ил)метанон.
16. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой (адамантан-1-илметил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
17. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой адамантан-1-иламид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
18. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой ((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил)амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
19. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой ((1R,2S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил) амид 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
20. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента 11-гидроксистероиддегидрогеназы1 (11-HSD1), содержащая соединение по любому из пп.1-19 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
21. Соединения по любому из пп.1-19, обладающие ингибирующей активностью в отношении фермента 11-гидроксистероиддегидрогеназы1 (11-HSD1).
22. Соединения по любому из пп.1-19 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются ингибиторами 11-гидроксистероиддегидрогеназы.
РИСУНКИ
|
|
