Патент на изобретение №2166948
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОМ С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
(57) Реферат: Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и нейрохирургии. После удаления опухоли в течение 5-10 дней больному перорально вводят рибоксин по 0,2 г 3 раза в день. Лучевую терапию начинают одновременно с химиотерапией, осуществляя ее до суммарной дозы 42-54 Гр на фоне внутривенного, а затем перорального введения рибоксина и проксифеина. Рибоксин внутривенно вводят по 10 мл в первые 2 недели, затем перорально по 0,2 г 3 раза в день до трех месяцев. Проксифеин вводят по схеме: 2 дня по 0,25 г 1 раз, 2 дня – по 0,25 г 2 раза и далее по 0,25 г 3 раза в течение 40-50 дней. Химиотерапию повторяют через 4-5 недель. В качестве противосудорожных препаратов вводят бензонал по 0,1 г или финлепсин по 0,2 г 3 раза в день в течение первых двух недель, а затем 2 раза в день до окончания курса химиотерапии и далее по 1 таблетке на ночь не менее 2-3 лет. Способ позволяет повысить эффективность лечения. Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований. Лечение опухолей головного мозга является одной из сложных проблем нейрохирургии. Наиболее эффективным методом лечения их является хирургический, особенно в тех случаях, когда возможно радикальное удаление опухолевого очага. Что касается глиом с эпилептическим синдромом, при которых появление судорог является нередко ранним и единственным проявлением новообразования, то это вводит в заблуждение клиницистов, которые длительное время лечат больных антиконвульсантами по поводу предполагаемой эпилепсии травматической или воспалительной этиологии. В связи с этим опухоль диагностируется поздно, достигает больших размеров и радикальное удаление ее чаще всего становится невозможным. Поэтому в послеоперационном периоде осуществляют комбинированное лечение с использованием противоопухолевых препаратов, лучевой и иммуностимулирующей терапии. Чрезвычайно важным в лечении глиом является устранение судорожного синдрома, который, по данным различных авторов, сохраняется и в послеоперационном периоде в 37.8 – 90% наблюдений и в значительной степени инвалидизирует больных. Смертность от опухолей головного мозга очень высока. Продолжительность жизни при злокачественных глиомах в среднем составляет 10 мес., при доброкачественных – 2.6 года. Наиболее близким к предлагаемому является “Способ лечения глиом с эпилептическим синдромом” [Пособие для врачей, МЗ РФ, Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. А.Л.Поленова, СПб, 1997 г.], взятый нами в качестве прототипа. Способ заключается в комбинированном лечении глиом, включающем хирургическое удаление опухоли с внутренней декомпрессией и последующее проведение химио-, лучевой и противосудорожной терапии. Во время хирургического вмешательства осуществляется, как правило, не только уточнение границ глиомы, возможное максимальное удаление опухолевой ткани, но и определяются границы эпилептического очага с последующим субциальным отсасыванием коры либо удалением очага вместе с опухолью. Более полное, а в отдельных случаях и радикальное удаление новообразования возможно при локализации его в полюсе лобной или височной, затылочной долей мозга. В этих случаях осуществляется резекция эпилептической зоны указанных долей вместе с опухолью. При прорастании глиом в кору возможно лишь частичное (25-75% объема) удаление новообразования. В постоперационном периоде больным проводится комбинированное лечение. Начинают его на 4-12 сутки после операции с назначения противоопухолевого препарата проксифеин – отечественного высокоэффективного цитостатического и радиосенсибилизирующего средства. Проксифеин-  -диметиламинопропиловый эфир 8-оксикофеина [авт.св. N 209464 от 2.11.67 г. и N 1826184 от 20.07.90 г.] обладает высокой избирательностью противоопухолевого действия, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, малотоксичен. Применение его начинают с внутривенного введения 10 мл 5% раствора, разведенного изотоническим раствором хлорида натрия из расчета 1 г проксифеина на 1000 мл жидкости, вводят медленно, капельно, в течение 2-3 часов 1 раз в сутки в течение 10 дней по схеме: в первые 2 дня доза проксифеина 0.5 г, затем каждые последующие 2 дня дозу увеличивают на 0.25 г до 1.5 г на 9 и 10 дни. С третьего дня от начала лечения дополнительно назначают проксифеин перорально в таблетках по схеме: с 1-го по 5-й дни по 0.25 г 4 раза в день, с 6-го по 10-й дни – по 0.5 г 4 раза в день, с 11-го по 16-й дни – по 1 г 4 раза в день. С 16-го дня проводят лучевую терапию до суммарной дозы 50-70 Гр на курс лечения (в зависимости от состояния больного курс лучевой терапии нередко приходится проводить в 2 этапа), до окончания лучевого лечения дается проксифеин по 0.5 г 3 раза в день, до 40 дней. Всего на курс лечения дается 10 г проксифеина в виде инъекций и 100-120 г внутрь. Во время проведения химио- и лучевой терапии больному назначают препараты калия (панангин, аспаркам, оротат калия), седативную и иммуностимулирующую терапию левамизолом. Учитывая то обстоятельство, что после удаления опухоли с эпилептическим очагом не исключается продолжение пароксизмов, проводят противосудорожную терапию в оптимальных дозах аналогично лечению эпилепсии другой этиологии. Противосудорожная терапия проводится непрерывно и долго (не менее 2-2.5 лет после прекращения припадков), отмена противосудорожного лечения осуществляется медленно, с постепенным уменьшением дозы в течение месяца под контролем ЭЭГ. Из противосудорожных препаратов используются бензонал, дифенин, финлепсин и др.
Такое лечение, как отмечают авторы, позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни до 1 года 6 мес. у больных с глиобластомами и до 3-4 лет с астроцитомами, олигодендроглиомами, а также устранить эпилептический синдром в послеоперационном периоде у 62% больных, а у остальных – резко сократить число пароксизмов.
Однако такое химиолучевое лечение тяжело переносится больными. Это связано, в первую очередь, с лучевым отеком мозга и соответственно повышением судорожной активности, что, несмотря на увеличение дозы противосудорожных препаратов, нередко требует разделения лучевой терапии на 2 этапа. Кроме того, в способе-прототипе используются большие разовые (до 4 г) и курсовые (110-130 г) дозы проксифеина, что, несмотря на его относительно низкую токсичность, отрицательно сказывается на качестве жизни больных.
Технический результат настоящего изобретения состоит в улучшении качества жизни больных за счет снижения доз проксифеина, противоэпилептических препаратов и лучевой нагрузки.
Этот результат достигается тем, что при лечении глиом с эпилептическим синдромом, включающим хирургическое удаление опухоли, химиотерапию посредством внутривенного и перорального введения проксифеина, а также лучевую и противосудорожную терапию, в течение 5-10 дней после удаления опухоли больному перорально вводят рибоксин по 0.2 г 3 раза в день, лучевую терапию начинают одновременно с химиотерапией, осуществляя ее до суммарной дозы 42-54 Гр на фоне внутривенного, а затем перорального введения рибоксина и проксифеина, причем рибоксин внутривенно вводят по 10 мл в первые 2 недели, перорально по 0.2 г 3 раза в день до 3 мес., а при пероральном введении проксифеина его дают по схеме: 2 дня по 0.25 г 1 раз, 2 дня – по 0.25 г 2 раза и далее по 0.25 г 3 раза в день в течение 40-50 дней, и такую химиотерапию повторяют через 4-5 недель, а противосудорожные препараты вводят перорально по 1 табл. 3 раза в течение первых двух недель, затем по 1 табл. 2 раза до окончания курса химиотерапии и далее по 1 табл. 1 раз на ночь не менее 2-3 лет.
Занимаясь много лет лечением злокачественных опухолей, мы постоянно искали средства, облегчающие состояние больных в период химиолучевой терапии, а также предупреждающие лучевые осложнения.
Учитывая то, что радиационное воздействие повреждает генетический аппарат клетки и снижает репаративные процессы, нами ранее при лучевой терапии лимфогранулематоза и рака легких был использован лекарственный препарат рибоксин, широко применяемый в медицинской практике, особенно в кардиологии. Это природное соединение является предшественником АТФ, принимает активное участие в биосинтезе ряда нуклеотидов и за счет этого модифицирует некоторые биохимические и физиологические процессы. Весьма вероятно, что способность рибоксина вмешиваться в обмен циклических нуклеотидов объясняет радиозащитный эффект препарата, отмеченный нами в эксперименте как при фракционированном, так и однократном облучении.
Этот факт побудил нас ввести рибоксин в схему лечения злокачественных опухолей головного мозга. Как показал наш опыт лечения больных с глиомами, использование рибоксина позволило снизить дозу противоэпилептических препаратов (возможно за счет уменьшения лучевого отека) и проводить лучевую терапию без перерыва и одновременно с химиотерапией, что повышает эффективность лечения.
Использование более низких доз проксифеина (50 г на курс против 110-130 г при традиционном использовании проксифеина) значительно снижает общее токсическое действие на организм, улучшая качество жизни больных как во время лечения, так и в ремиссии.
Использование более низкой суммарной дозы лучевого воздействия (42-54 Гр против 50-70 Гр) способствует предотвращению лучевых осложнений.
В связи с этим мы считаем, что разработанная нами схема химиолучевой терапии является очень щадящей, легко переносится больными и способствует лучшей переносимости последующего лечения.
Сущность способа поясняется примерами.
Пример 1.
Больной Ф. , 1957 г.р. (и/б N 1243), поступил в клинику ЦНИРРИ 02.09.99 г. с диагнозом: опухоль головного мозга (правой лобной и теменной долей) с эпилептическим синдромом. Из анамнеза известно, что болеет с января 1999 г., когда впервые развился эпилептический приступ. Проведенное клинико-рентгенологическое обследование в нейрохирургическом институте им. проф. А.Л.Поленова выявило опухоль правого полушария головного мозга.
24.03.99 г. выполнена костно-пластическая трепанация черепа с частичным удалением опухоли. Гистологически – анапластическая астроцитома (3-ей степени злокачественности). Послеоперационный период протекал гладко. Частота эпилептических приступов уменьшилась до одного в 4-5 дней. Больному рекомендован постоянный прием 3 таблеток бензонала в сутки. Для продолжения лечения больной направлен в ЦНИРРИ.
При поступлении в ЦНИРРИ 16.04.99 (и/б N 698): общее состояние относительно удовлетворительное, индекс Карновского 70 баллов, умеренный левосторонний гемипарез, самостоятельно обслуживал себя с трудом, нуждался в помощи окружающих. Сохранялся эпилептический синдром (кратковременные отключения сознания без судорожного компонента). Больной получал 3 таблетки бензонала в сутки. По результатам проведенного обследования (МРТ головного мозга от 23.04.99) установлен диагноз: состояние после частичного удаления опухоли головного мозга, размер образования 4.1х3.5 см с наличием кист и перифокального отека. По данным ЭЭГ от 22.04.99 наличие очага судорожной готовности в правой лобно-теменной области.
В период с 26.04.99 по 24.05.99 больному было проведено химиотерапевтическое лечение проксифеином по традиционной схеме: внутривенное введение 10 мл 5%-ного раствора проксифеина, разведенного в изотоническом растворе хлорида натрия (из расчета 1 г проксифеина на 1000 мл жидкости), медленно, капельно, в течение 2-3 часов 1 раз в день в течение 10 дней, причем в первые 2 дня доза проксифеина составляла 0.5 г, затем каждые последующие 2 дня дозу увеличивали на 0.25 г до 1.5 г на 9-й и 10-й день. С третьего дня от начала лечения, кроме внутривенного введения, проксифеин вводили перорально в таблетках по схеме: с 1-го по 5-й дни по 0.25 г 4 раза в день, с 6-го по 10-й дни – по 0.5 г (2 табл.) 4 раза в день, с 11-го по 16-й дни – по 1 г (4 табл. ) 4 раза в день. В дальнейшем проксифеин давался по 0.5 г 3 раза в день.
Во время лечения было отмечено ухудшение состояния больного в виде нарастания гипертензионно-гидроцефального синдрома (усиление головных болей, тошнота, не связанная с приемом пищи, рвота, нестабильность артериального давления – подъемы до 150/100 мм рт.ст.). Участились эпиприступы – отмечались каждые 2 дня, в связи с чем была повышена доза бензонала – до 4 таблеток в сутки, усилена дегидратационная терапия.
24.05.99 больной был выписан в относительно удовлетворительном состоянии под наблюдение нейрохирурга, невролога, онколога по месту жительства с рекомендацией продолжать прием проксифеина по 0.5 г (2 табл.) 3 раза в день до суммарной дозы 100 г.
На поликлиническом приеме 12.07.99 состояние больного оставалось относительно удовлетворительным, сохранялся легкий левосторонний гемипарез, а также эпилептические приступы до 1 раза в 6-7 дней несмотря на ежедневный прием бензонала. По данным МРТ головного мозга (от 13.07.99) размер опухолевого очага составлял 3.5 х 2.5 см, ЭЭГ (от 12.07.99) – очаг судорожной активности в правой лобно-теменной области. Больному предложено продолжение лечения в ЦНИРРИ в сентябре 1999 г.
При поступлении в клинику ЦНИРРИ 02.09.99 г. состояние больного относительно удовлетворительное; левосторонний гемипарез с сохранением эпиприступов до 1 раза в 5-6 дней. Противосудорожные препараты (бензонал) принимает регулярно до 3 таблеток в сутки.
Учитывая данные МРТ головного мозга (от 13.07.99) о наличии опухолевого очага размером 3.5х2.5 см, ЭЭГ (от 12.07.99) очага судорожной активности, а также на основании неврологического осмотра решено провести дальнейшее лечение комбинацией химио- и лучевой терапии.
С 02.09.99 по 07.09.99 больной получал рибоксин в виде таблеток по 0,2 г (1 табл.) 3 раза в день и бензонал 0,3 г в день (3 табл.). С 08.09.99 рибоксин вводили внутривенно по 10 мл на введение ежедневно в течение 10 дней и одновременно проксифеин по схеме: 8-9 сентября капельно по 10 мл 5%-ного раствора проксифеина, разведенного физиологическим раствором до 500 мл, 10-11 сентября – по 15 мл 5% раствора проксифеина, разведенного физраствором до 750 мл, внутривенно капельно и по 0.25 г 1 раз в день перорально, 13-14 сентября – по 20 мл 5% раствора проксифеина в 1000 мл физраствора внутривенно капельно и по 0.25 г 2 раза в день перорально, 15-16 сентября – по 25 мл и 17-18 сентября – по 30 мл 5% раствора проксифеина в 2000 мл физраствора внутривенно капельно и с 15 по 18 сентября дополнительно по 0.25 мг проксифеина 3 раза в день перорально, а далее в течение всего курса лечения ежедневно по 0.25 мг проксифеина 3 раза в день.
С 08.09.99 по 06.10.99 одновременно проводили лучевую терапию на аппарате “Рокус-М” с одного поля 5х6 см в разовой дозе 2 Гр до суммарной дозы 42 Гр, т. е. осуществляли ее на фоне введения проксифеина, а также рибоксина, который с 20.09.99 вводили перорально по 0.2 г 3 раза в день, продолжая затем такое пероральное введение его до 3 месяцев.
Во время проведения химиолучевого лечения больной дополнительно получал через день лазикс (мочегонное), ежедневно панангин (по 1 табл. 3 раза) и бензонал.
Состояние больного во время лечения оставалось удовлетворительным, число эпиприступов не увеличивалось, что под контролем ЭЭГ позволило снизить прием бензонала с 22.09.99 до 2-х таблеток в день.
При выписке больного из клиники 08.10.99 г.: состояние удовлетворительное, анализ крови, ЭКГ, УЗИ брюшной полости – без особенностей. По результатам ЭЭГ, судорожный очаг вне активности. Больному назначен пероральный прием: 3 месяца рибоксин по 0.2 г 3 раза в день и 1.5 мес. – проксифеин по 0.25 г 3 раза в день (до общей дозы 40 г) и бензонал по 1 табл. 2 раза в день, а затем бензонал принимать постоянно по 1 табл. на ночь. Обратиться в институт в начале декабря для контрольного осмотра.
На приеме в поликлинике ЦНИРРИ 06.12.99:Состояние удовлетворительное, легкий левосторонний гемипарез, обслуживает себя самостоятельно, индекс Карновского 90 баллов. Эпиприступов не отмечалось. Принимает 1 таблетку бензонала на ночь. МРТ головного мозга (от 02.12.99) – размер опухолевого очага 1.5х1.0 см (уменьшение объема), ЭЭГ (от 06.12.99) – диффузные изменения, преобладающие в правых лобно-теменных областях, судорожный очаг вне активности. Анализы крови, мочи, ЭКГ, УЗИ брюшной полости – без особенностей. Осмотр окулиста, лор-врача, терапевта – патологии не выявлено. Вывод: стабилизация опухолевого процесса. Явка в ЦНИРРИ через месяц для продолжения химиотерапевтического лечения. При поступлении больного 20.12.99 (через 4 недели после окончания приема проксифеина): состояние удовлетворительное, эпиприступов после последнего лечения не наблюдалось. Для предотвращения дальнейшего роста опухоли больному назначен курс химиотерапии посредством проксифеина по схеме предыдущего лечения, т.е. проведение ее на фоне рибоксина и бензонала, доза которого в течение первых двух недель составляла 3 табл. и постепенно была снижена до 2 табл. в день под контролем ЭЭГ. 10.01.2000 г. больной в удовлетворительном состоянии выписан из клиники с рекомендацией принимать проксифеин по 0.25 г 3 раза в день до общей дозы 50 г на фоне рибоксина (0.2 г 3 раза в день) и бензонала (1 табл. 2 раза в день). Всего за этот курс лечения больной принял 60 г проксифеина (10 г внутривенно и 50 г перорально). При контрольном осмотре в марте 2000 г.: Данные МРТ головного мозга от 10.03.00 г. – признаков продолженного роста опухоли не выявлено, ЭЭГ – судорожный очаг вне активности. Состояние больного стабилизировано, самочувствие его хорошее, что позволяет надеяться на стойкую ремиссию. Пример 2. Больная Т, 1955 г.р. (история болезни N 356), поступила в клинику ЦНИРРИ 16.02.99 г. с диагнозом: опухоль головного мозга (правой лобной доли) с эпилептическим синдромом. Состояние после костно-пластической трепанации черепа. Из анамнеза известно, что больна в течение года. Отмечает ухудшение общего состояния, учащение головных болей, в ноябре 1998 г. появились первые локальные судороги в левой руке. В январе 1999 г. – генерализованный эпилептический приступ с потерей сознания, больная госпитализирована в неврологическое отделение больницы N 2, где при клинико-рентгенологическом обследовании (КТ головного мозга, ЭЭГ, церебральная ангиография, консультация невролога, окулиста, нейрохирурга) выявлен объемный процесс правой лобной доли. 25.01.99 г. выполнена костно-пластическая трепанация черепа в правой лобной области с частичным удалением опухоли. Гистологически – глиобластома (4 степени злокачественности). Для купирования эпилептических приступов больной назначен финлепсин. Для продолжения лечения больная направлена в ЦНИРРИ. При поступлении в клинику ЦНИРРИ 16.02.99 г.: Состояние средней тяжести, эпилептические приступы в виде судорожных сокращений в левой руке и ноге без потери сознания до 1 раза в 3-4 дня. Больной назначен финлепсин перорально по 2 табл. в сутки (по 1/2 – утром и днем и по 1 – на ночь) – частота приступов снизилась, изменился характер их до легких мышечных сокращений в руке и ноге. По результатам МРТ головного мозга – признаки субтотального удаления опухоли, зона накопления контрастного вещества составила 2,5 х 3,0 х 1,6 см. ЭЭГ – выраженные диффузные изменения, локализующиеся в правой лобной доле, очаг эпилептической активности в данной области, усиливающийся при функциональных нагрузках. С 17.02.99 больная получала финлепсин по 2 табл. в день, рибоксин перорально по 0,2 г 3 раза в день, затем внутривенно рибоксин и проксифеин с постепенным переходом на дальнейший пероральный прием их по схеме аналогично примеру 1. Одновременно проводились сеансы лучевой терапии на аппарате “Рокус-М”. Разовая очаговая доза составляла 2 Гр, суммарная – 54 Гр. Курс лечения больная перенесла удовлетворительно, нарастания неврологической симптоматики не отмечалось, эпиприступов не было. Под контролем ЭЭГ дозу финлепсина снизили сначала до 1,5 таблеток (по 1/2 – утром и по 1 – на ночь) в сутки. 05.04.99 г. больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии с выраженной положительной динамикой. Рекомендовано продолжить прием проксифеина до суммарной дозы 40 г на фоне рибоксина (0.2 г 3 раза в день). Финлепсин принимать в тех же дозах до окончания приема проксифеина, затем постепенно снизить до 1 табл. на ночь. Контрольное обследование в ЦНИРРИ 10.05.99 г.: МРТ – головного мозга с контрастным веществом – признаки субтотального удаления опухоли правой лобной доли, ликворная киста 1,5х1,2х1,0 см, накопление контрастного препарата по ее периферии (значительное уменьшение размеров опухоли). Смещение срединных структур не отмечается. ЭЭГ – выраженные диффузные изменения в правой лобной доле, эпилептический очаг определяется при функциональной нагрузке, в покое вне активности. Анализы крови, мочи, ЭКГ, УЗИ брюшной полости – патологии не выявлено. Состояние больной удовлетворительное, контактна, ориентирована в обстановке и времени, неврологически определяется легкая пирамидная недостаточность слева. Эпилептических приступов не наблюдалось, постоянно принимает финлепсин по 1 табл. на ночь. Больная работает надомницей (вязание), с работой справляется. Учитывая данные клинико-рентгенологического обследования, ей назначено повторить курс проксифеина с 31.05.99 г. При повторной госпитализации больной 31.05.99 г. проведен курс химиотерапии (через 5 недель после первого приема проксифеина) по той же схеме на фоне рибоксина и финлепсина. 18.06.99 г. выписана из клиники в удовлетворительном состоянии с рекомендацией продолжать прием проксифеина до суммарной дозы 40 г на фоне рибоксина и финлепсина. Контрольное обследование в условиях стационара 06.09.99 г.: МРТ головного мозга – размеры опухоли 1.0х0.7х0.5 см, ЭЭГ – судорожный очаг вне активности (принимает по 1 табл. финлепсина на ночь), другие данные – УЗИ, анализы крови, осмотры специалистов – показали, что у больной наблюдается стабилизация процесса. Больная выписана из клиники с рекомендацией провести аналогичный курс проксифеина амбулаторно под наблюдением нейрохирурга и онколога по месту жительства. 14.03.2000 г. по результатам контрольного осмотра в ЦНИРРИ самочувствие больной удовлетворительное, по данным МРТ – размер опухолевого образования 0.7х0.5х0.5 см, по ЭЭГ – судорожный очаг вне активности. Больная находится в ремиссии более 1 года. К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 16 больных с опухолями головного мозга (анапластические астроцитомы 2-3 степени, глиобластомы – 4 степени злокачественности) с эпилептическим синдромом. Все больные удовлетворительно перенесли курс лечения, все в настоящее время находятся в состоянии ремиссии. Поскольку предлагаемый способ используется только с февраля 1999 г., о длительности ее говорить преждевременно. Можно лишь сказать, что у больных отмечена стабилизация процесса, дающая надежду на то, что она будет достаточно стойкой. По сравнению с известными предлагаемый способ лечения имеет ряд преимуществ. 1. Уменьшение общего токсического действия за счет значительного снижения суммарной дозы проксифеина (за курс лечения 50 г), в то время как в способе-прототипе она составляет 110- 130 г. Это улучшает качество жизни больных как во время лечения, так и в ремиссии. 2. Снижение лучевой нагрузки до 42 – 54 Гр по сравнению с суммарной дозой в прототипе, составляющей 56-70 Гр, наряду с уменьшением суммарной дозы проксифеина благоприятно сказывается на состоянии больных и способствует лучшей переносимости последующего лечения. 3. Сокращение сроков стационарного лечения больных до 40 суток при химиолучевом лечении, в то время как в прототипе оно занимает около 2-х месяцев. Способ разработан в отделении лучевого лечения онкологических заболеваний ЦНИРРИ МЗ РФ и к настоящему времени прошел клиническую апробацию у 16 больных с положительным результатом. Формула изобретения
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 29.05.2002
Номер и год публикации бюллетеня: 32-2003
Извещение опубликовано: 20.11.2003
|
||||||||||||||||||||||||||
