Патент на изобретение №2166943

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АФФЕКТИВНО-ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в психиатрии. У больных с нарушениями функций сердечно-судистой системы на 14-й день фармакотерапии осуществляют психометрический контроль и при отсутствии эффективности терапии качестве адъювантного средства применяют нифедипин в дозе 60 мг/сут в три дневных приема с промежутками между приемами 6 ч. При этом первые 7 дней повышение дозы проводят по схеме: 1-2 день – 15 мг, 3-4 день – 30 мг, 5-6 – 45 мг, 7 день – 60 мг. При снижении уровня депрессии на 14-й день после начала приема нифедипина в дозе 60 мг/сут менее чем на 50% по шкале Гамильтона дозу нифедипина увеличивают до 90 мг/сут. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в психиатрии для лечения больных аффективно-психотическими расстройствами с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы.

Известно, что тревога является ведущим компонентом большинства психических заболеваний и рассматривается некоторыми авторами как механизм, запускающий развитие болезни. По данным ряда исследователей, в зависимости от предъявляемых критериев, тревога как патологическое состояние встречается в 5 – 25%, [1], а смешанные тревожно-депрессивные расстройства встречаются у 13% населения. Рост тревожных и тревожно-депрессивных состояний, связанных с увеличением стрессогенных воздействий в современном обществе угрожает не только психическому здоровью населения, но провоцирует также развитие соматических заболеваний, запускаемых стрессом. Хорошо известно, что практически всегда психические эквиваленты этого психического расстройства сочетаются с соматическими жалобами, чаще всего с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы, когда объективно обнаруживается лабильность артериального давления, со склонностью к гипертонии, увеличению частоты, лабильности пульса и др. Поэтому исследование механизмов развития и путей терапии этой патологии является одной из важнейших задач современной психиатрии и психофармакологии.

С другой стороны, проблемы преодоления терапевтической резистентности и снижение побочных эффектов психофармакотерапии аффективных расстройств определяют актуальность поиска психотропных препаратов нового механизма действия. Известно, что число больных, резистентных к стандартной терапии антидепрессантами, достигает, к примеру, 30% [2].

Активность классических психотропных препаратов связывают обычно с воздействием на нейромедиаторные системы мозга. Однако, несмотря на то, что количество метаболитов, удовлетворяющих требованиям, предъявляемым к медиаторам и нейромодуляторам ЦНС (центральная нервная система) возрастает с каждым годом, причем увеличивается и уточняется информация, касающаяся роли этих веществ в развитии функций мозга, и как следствие появляются новые препараты, воздействующие на эти системы более избирательно, проблемы, связанные с преодолением терапевтической резистентности и с оптимизацией биологической терапии психически больных остаются. Не вызывает сомнения и то, что все нейроактивные эндогенные вещества вносят большой вклад в развитие любой функции мозга, а изменение нейрохимического метаболизма, оказывает модулирующее влияние не только на патологически измененные, но и на функционально нормальные структуры мозга. С последним связано появление некоторых побочных эффектов и нарушение естественных функций ЦНС при назначении психотропных препаратов, первично взаимодействующих с медиаторными системами ЦНС.

К сожалению, пока весьма сложно методически определить и ранжировать в соответствии с критическим уровнем активности значимость отдельных нейрохимических систем и связывать их с определенной формой поведения или патологическим состоянием. В то же время, несмотря на сложность организации и множественность проявлений работы мозга, в ее основе на уровне клеточной активности лежат два процесса – возбуждение и торможение. Интегративное взаимодействие этих процессов между собой на уровне популяции нейронов в ходе конкретного действия определяет и вовлечение мозговых структур, и участие медиаторных систем в этом действии. Поэтому препараты, способные модулировать электрическую активность нейронов, представляют безусловный интерес в качестве возможных психотропных средств. Известно, что ионы кальция играют важную роль в организации нейрональной клеточной активности. Значению этого катиона в деятельности нервных клеток было посвящено большое количество исследований. В целом доказано, что увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция сопровождается усилением метаболической активности нейронов и процессов клеточного электрогенеза [3], поэтому ограничение поступления катиона в клетки может оказывать модулирующее влияние на развитие высших функций ЦНС.

В экспериментах с регистрацией ЭЭГ было показано, что влияние препаратов, блокирующих кальциевые каналы (БКК) на нормальную электрическую активность нейронов, выражено минимально. Существует также предположение, что в нормальных условиях кальциевые электроуправляемые каналы нейронов находятся в пассивном состоянии и не несут физиологической нагрузки, однако при возбуждении их роль может резко возрастать. Чем сильнее выражено возбуждение клеток, тем большее число кальциевых каналов вовлекается, тем больше возможность модулирующего действия БКК на процессы возбуждения [4]. Поэтому вероятно, что действие этих веществ может проявляться при патологических состояниях, минимально влияя на нормальную активность клеток.

Таким образом, механизм действия БКК на нейроны принципиально отличается от действия классических психотропных препаратов, что позволяет предполагать оригинальный спектр их психотропной активности. К тому же, мы не исключаем, что комбинация БКК со стандартными психотропными средствами может оптимизировать и стандартную психофармакотерапию за счет преодоления терапевтической резистентности.

С другой стороны, эти средства уже давно нашли свое применение у больных с нарушениями сердечно сосудистой системы и симптомами расстройства нейровегетативной регуляции при гипертонической болезни, стенокардии напряжения, нарушениях сердечного ритма, периферических сосудистых спазмах и т.п. Поэтому применение нифедипина может быть вполне оправдано у больных с психическими расстройствами, сочетающимися с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения аффективно-психотических расстройств путем традиционнной фармакотерапии [5], осуществляемой нейролептическими (аминазин, галоперидол, трифтазин, мажептил) в сочетании с транквилизаторами бензодиазепинового ряда и антидепрессантами (чаще амитриптилином).

Недостатками известного способа лечения аффективно-психотических расстройств является резистентность большого числа больных к традиционной терапии антидепрессантами и многочисленные побочные эффекты традиционной психофармакотерапии.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности и сокращении сроков лечения аффективно-психотических расстройств у больных с нарушениями функций сердечно-сосудистой системы.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения аффективно-психотических расстройств путем фармакотерапии, согласно изобретению, у больных с нарушениями функции сердечно-сосудистой системы на 14-й день фармакотерапии осуществляют психометрический контроль лечения и при отсутствии эффективности терапии в качестве адъювантного средства применяют нифедипин в среднесуточной дозе 60 мг/сутки в три дневных приема с промежутком между приемами 6 часов, при этом первые семь дней повышение дозы производят по следующей схеме:
1-2 день – 15 мг (1/2 табл 3 раза/день);
3-4 день – 30 мг (1 табл 3 раза/день);
5-6 день – 45 мг (1,1/2табл 3 раза/день);
7 день – 60 мг (2 табл 3 раза/день).

При снижении уровня депрессии на 14-й день после начала приема нифедипина в дозе 60 мг/сутки менее чем на 50% по шкале Гамильтона дозу нифедипина увеличивают до 90 мг/сутки:
21 день – 75 мг (2,1/2 табл 3 раза/день);
28 день – 90 мг (3 табл 3 раза/день);
На основании данных литературы, собственных экспериментов на лабораторных животных по изучению психотропной активности блокаторов кальциевых каналов был сделан вывод о том, что БКК обладают психонейротропной активностью, причем наряду с общими чертами активности, присущей группе в целом, отдельные препараты, отличающиеся по химическому строению, имели индивидуальные особенности действия.

Из многочисленной группы БКК, разрешенных к применению в России при нарушениях сердечно-сосудистой системы, только нифедипин был использован в терапии больных психическими заболеваниями, к тому же в сравнении с другими БКК – он менее опасен, т.к. вызывает минимальное количество побочных эффектов, а данные наших экспериментов показали, что его психотропная активность не ниже, чем других исследованных БКК, обладающих “антидепрессивной” и “анксиолитической” активностью в опытах на животных.

Итак, полученные в эксперименте результаты показали, что нифедипин вызывает “антидепрессивный” эффект в тесте стрессорной иммобилизации, и его действие не связано с усилением моноаминергической передачи в ЦНС. Более того, было обнаружено, что препарат усиливал гипотермическое действие резерпина, угнетая, вероятно, моноаминергические процессы в ЦНС.

Клиническое испытание нифедипина проводилось в два этапа:
1. Предварительное (“пристрелочное”, pilot study) клиническое исследование.

2. Контролируемое испытание с использованием плацебо, двойной слепой техники, оценочных шкал, а также психологических тестов.

У всех больных, которым назначали нифедипин, в разной степени были выражены симптомы нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления, лабильность пульса, жалобы на сердцебиение, головокружение шум в ушах и т.д.

Критерием для включения больных в первую стадию клинического испытания являлось наличие аффективной симптоматики, играющей ведущую роль в структуре синдрома.

Предварительное исследование
Всего лечились нифедипином 24 больных – 18 женщин и 6 мужчин в возрасте от 32 до 65 лет – средний возраст составлял 45 лет.

По диагнозам больные распределялись следующим образом: диагноз больницы (по адаптированному варианту МКБ-9): маниакально-депрессивный психоз – 6 человек, инволюционная меланхолия – 7, послеродовой психоз – 1, шизоаффективный психоз – 2, шизофрения – 2, органическое поражение головного мозга – 3, невротическая депрессия – 1, тревожно-мнительная личность – декомпенсация – 2. По МКБ – 10: рекуррентное депрессивное расстройство – 12, биполярное аффективное расстройство – 2, шизоаффективное расстройство – 3, органическое психическое расстройство – 2, смешанное тревожное и депрессивное расстройство – 1, недифференцированная шизофрения – 2, генерализованное тревожное расстройство – 2.

У большинства больных клиническая картина характеризовалась тревожно-депрессивным синдромом (12 человек), у 3 – меланхолическим, у 2 – острым параноидным синдромом, у 2 – острым чувственным бредом, у 2 – аффективно-бредовым, у 1 – ипохондрическим синдромом и у 2 больных симптоматика исчерпывалась интенсивной тревогой.

17 больным нифедипин был присоединен к ранее недостаточно эффективной терапии (положительные сдвиги в симптоматике не отмечались по крайней мере в течение 2 недель до присоединения нифедипина) и у 7 больных нифедипин был единственным препаратом.

Нифедипин назначали в обычной суточной дозе, принятой в кардиологической практике, – 60 мг в сутки, поделенной на три приема. Начальная доза составляла 20 мг, которую в течение 1 недели увеличивали до 60 мг по схеме:
1 день – 15 мг (1/2 табл. Три раза в день); продолжительность – 2 дня.

3 день – 30 мг (1 табл. Три раза в день); продолжительность – 2 дня.

5 день – 45 мг (1,1/2 табл. Три раза в день); продолжительность 2 дня.

7 день – 60 мг (2 табл. Три раза в день) продолжительность – до достижения значимого результата или 14 дней в отсутствии динамики клинической картины.

В исключительных случаях при отсутствии терапевтического эффекта в течение 14 дней при назначении 60 мг нифедипина (редукция психопатологической симптоматики менее 50% по данным шкальных оценок в сравнении с исходными показателями по шкалам: тревоги Гамильтона, деперсонализации – Михаленко-Нуллера, депрессии Гамильтона), доза препарата повышалась до 90 мг в сутки:
21 день – 75 мг (2,1/2 табл. 3 раза/день);
28 день – 90 мг (3 табл. 3 раза/день).

В среднем у больных, резистентных к стандартной терапии, продолжительность лечения нифедипином для успешного купирования острого аффективно-психотического расстройства составляла 6-8 недель.

У всех больных регулярно измеряли артериальное давление, которое даже при нормальных исходных показателях на момент обследования в большинстве случаев существенно не изменялось и лишь у 6 человек при этом отмечали умеренное снижение АД на 15-20 мм рт.ст.

У 4 больных после назначения нифедипина отмечалась полная или почти полная редукция симптоматики (у 3 нифедипин был присоединен к ранее неэффективной терапии, а у одной больной применялся “в чистом виде”). У 7 больных положительный эффект был частичным, главным образом за счет редукции тревоги и растерянности. Лучшие результаты были у больных острой шизофренией и шизоаффективным психозом, симптоматика которых характеризовалась интенсивной тревогой, растерянностью, дезорганизацией мышления. У больных с тревожно-депрессивным синдромом улучшение наступало за счет редукции тревоги, преимущественно у больных с резко выраженным тревожным компонентом синдрома, двигательным беспокойством, растерянностью. При этом практически у всех больных снижались жалобы соматического характера, связанные с дисфункцией сердечно-сосудистой системы.

У больных с меланхолическим синдромом и тревожно-депрессивным синдромом с ведущим компонентом депрессии (все эти больные имели диагноз эндогенной депрессии) нифедипин оказался неэффективным, так же как и у больных с пограничными состояниями.

Контролируемое клиническое испытание
В соответствии с результатами предварительного исследования для второй, контролируемой, стадии клинического испытания отбирали больных с интенсивным психомоторным возбуждением, дезорганизацией мышления, элементами нарушенного сознания, имеющими жалобы и анамнестические указания на нарушение функции сердечнососудистой патологии гипертензивного круга.

Всего было отобрано 30 больных с психотическими расстройствами, в структуре которых важную роль играли аффективные нарушения, психомоторное возбуждение, дезорганизация психических процессов.

Методика клинического испытания соответствовала принятым в настоящее время международным стандартам клинического исследования: больные в случайном порядке были разделены на две группы, первая из которых (22 человека) получала нифедипин, а вторая (8 человек) – плацебо. Использовался двойной слепой метод, при котором врач, проводящий оценку состояния больного, не знал, какой именно препарат получал больной – плацебо или нифедипин. Назначение лекарства или плацебо осуществлялось другим исследователем.

Состояние больных оценивали традиционным клиническим методом, а также с помощью шкал депрессии Гамильтона и Михаленко-Нуллера, шкалы тревоги Гамильтона и шкалы деперсонализации. Суицидный риск оценивался по шкале Дж. Максвелла (4-балльная оценка). Помимо этого проводили психологическое исследование, включающее оценку показателя стресса в тесте Люшера, наличие суицидных тенденций по данным ТАТ. Обследование больных проводилось двукратно перед назначение исследуемого препарата и спустя 2 недели после начала лечения. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента. Кроме того, в ремиссии заболевания изучали функцию переключаемости внимания, оценивая ее как базовую характеристику индивидуума.

Характеристика групп больных
Средний возраст больных 1 группы, получавших нифедипин, был 30,1 лет, 2 группы (плацебо) – 25,1 лет (P > 0,1). Женщины составили 13,3% и 12,5% соответственно (P > 0,1).

По нозологической принадлежности больные распределялись следующим образом: у 14 была диагностирована шизофрения, у 12 – органическое заболевание головного мозга с приходящими психотическими расстройствами, у 3 – инволюционная депрессия и у 1 больного – реактивная депрессия. По МКБ-10 у 14 была диагностирована шизофрения (недифференцированная шизофрения F20.3 – 7 больных, параноидная шизофрения F20.0 – 7 больных), хроническое бредовое расстройство (F22 – 3), острое и транзиторное психотическое расстройство (F23) – 7 больных, органическое аффективное расстройство (F06.3) – 2 больных, рекуррентное депрессивное расстройство (F33) – 3 больных, депрессивный эпизод (F32) – 1 больной.

Клиническая картина была полиморфной и включала депрессивную (21 больных), тревожную (12 больных) параноидную (19 больных) симптоматику и онейроидный синдром (11 больных). У 13 больных отмечали выраженные структурные нарушения мышления.

Значимых различий в исходных оценках состояния больных по психометрическим шкалам не выявлено. По шкале тревоги соматический компонент у больных 1 группы составил 14,7 баллов, у больных второй группы – 15,6 (P > 0,1), психический компонент – 9,1 и 9,7 баллов, по шкале депрессии Гамильтона – 16,5 и 17,8, по шкале депрессии Михаленко-Нуллера – 5,6 и 4,8, по шкале деперсонализации – 8,5 и 8,4 соответственно (P > 0,1). Суицидный риск составлял для больных 1 группы 2,7, а для больных второй группы 3,2, по клинической оценке и 2,4 и 2,2, по данным психологического исследования соответственно. Таким образом, значимых исходных различий между гетерогенными по нозологическим признакам группами больных, получавшими нифедипин и плацебо, не было обнаружено.

Терапия
До начала исследования все больные получали традиционную терапию нейролептиками (аминазин, галоперидол, трифтазин и мажептил) в сочетании с транквилизаторами бензодиазепинового ряда и антидепрессантами (чаще амитриптилин). Условием включения больного в клиническое испытание была достаточно длительная предшествующая не изменявшаяся терапия (не менее одного месяца), при условии, что состояние больных оставалось стабильным более 2 недель до присоединения нифедипина или плацебо.

Результаты
Из 22 больных, получавших лечение нифедипином, у 10 отмечена полная редукция всей симптоматики, у 4 – значительное улучшение (при оценке тяжести симптомов по градуированным шкалам редукция составляла более 50%), у 4 наступило умеренное улучшение и у 4 результаты терапии были отрицательными. У всех 8 больных получавших плацебо состояние не изменилось.

Лучшие результаты отмечались у больных шизофренией и органическим поражением ЦНС. Наиболее успешно во всех случаях реагировали на лечение больные с онейроидным синдромом и острым чувственным бредом, хуже всего – больные эндогенной депрессией.

В группе больных, получавших нифедипин, отмечали отчетливое снижение величины шкальных оценок по сравнению с исходными данными практически по всем показателям, тогда как в группе больных, получавших плацебо, шкальные оценки мало отличались от исходных, отмечалось даже некоторое нарастание в динамике показателей стресса и суицидного риска в психологическом исследовании, что, по-видимому, обусловлено реакцией больного на пребывание в стационаре.

При назначении плацебо снижение частоты клинически определяемых симптомов не было отмечено. В группе же больных, получавших нифедипин после двух недель терапии наступило исчезновение депрессивной симптоматики в 50% случаев, а тревожной – в 75% случаев. Больные, получавшие нифедипин, обнаружили различную чувствительность к препарату, что, по-видимому, обусловлено гетерогенностью депрессивных и тревожных расстройств. Так, больные эндогенной депрессией (“большая депрессия” по классификации DSM III-R) оказались нечувствительными к нифедипину, в то время как больные с полиморфной симптоматикой лучше отреагировали на препарат. В этой связи интересно рассмотреть чувствительность к препарату различных симптомов, входящих в структуру психоза.

Наиболее выраженное действие отмечено в отношении острого чувственного бреда и онейроидного синдрома, которые были купированы у всех больных. Частота клинически определяемых структурных расстройств мышления снижалась на 82%.

Наиболее чувствительной к нифедипину оказалась группа больных, характеризующихся приступообразным течением с острым дебютом, выраженной ажитацией, нарушением сознания, дезорганизацией мышления в виде разноплановости и рыхлости ассоциативного процесса на высоте аффекта.

В дальнейшем было произведено сравнение действия нифедипина на аффективные расстройства в зависимости от относительно постоянной интегральной характеристики психической деятельности, каковой является переключаемость внимания. Ретроспективно больные были условно разделены на две группы: А – имевшие признаки ригидности внимания (ригидные) и Б – с достаточно легкой переключаемостью внимания (лабильные). При сравнении изменения аффективной сферы под влиянием нифедипина в этих группах выявили существенное различие. Ни у одного больного группы А не отмечали редукции депрессивного синдрома, в то время как у всех больных группы Б симптоматика положительно реагировала на лечение нифедипином. Значительное снижение всех шкальных оценок отмечали у больных группы Б, в то время как у больных группы А эти показатели были более стабильными.

Таким образом, в клиническом испытании нифедипина принимали участие 54 больных, 8 из которых получали плацебо, а 46 исследуемый препарат, причем у 30 больных испытание проводилось с применением двойного слепого метода, а у 24 оно было открытым.

У 25 из 46 больных, получавших нифедипин, отмечалась либо полная редукция всей психопатологической симптоматики, либо значительное улучшение состояния. У остальных терапевтический эффект был либо умеренным, либо отсутствовал, хотя при этом практически у всех пациентов уменьшались жалобы в отношении дисфункции сердечно-сосудистой системы.

Полученные результаты представляют значительный интерес как для психиатрии, так и для клинической и экспериментальной психофармакологии.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Больной К. , 1974 г.р. поступил в ПБ N 3 16.01.95 года. Страдает психическим заболеванием с 1991 года. Данное поступление четвертое по счету. В клинической картине отмечаются острые приступы в виде выраженной тревоги, ажитации, острого чувственного бреда, последние два приступа характеризовались онейроидным синдромом. С годами нарастают структурные расстройства мышления в виде резонерства, разноплановости, атактических соскальзываний и замыканий, “наплывов” мыслей. Апато-абулические проявления не выражены. Характерной особенностью является быстрое появление акинето-ригидного нейролептического синдрома при назначении нейролептиков как бутирофенонового, так и фенотиазинового ряда, что не позволило производить дальнейшее увеличение доз. При прошлой госпитализации психотическое состояние было купировано азалептином, но в связи с лейкемоидной реакцией дальнейшее применение препарата стало невозможным. В анамнезе отмечались транзиторные приступы подъема артериального давления.

За три дня до настоящего поступления стал тревожен, двигательно беспокоен, нарушился сон, нарастала неадекватность поведения, совершал нелепые ритуалы, застывал в позах. В связи с этими жалобами поступил 16.01.95 г. В ПБ N 3. Контакту был недоступен, тревожен, куда-то стремился, сопротивлялся осмотру, инъекциям. Был назначен галоперидол (в максимальной дозе 40 мг в сутки), диазепам (60 мг в сутки), левомепромазин (150 мг в сутки). Состояние оставалось без перемен. В дальнейшем в связи с непереносимостью галоперидола был назначен трифтазин (04.02.95 г.).

С 20.02.95 г. к ранее назначенному лечению по схеме присоединен нифедипин (Коринфар, AWD, Германия) в дозе 60 мг/сутки. С 25.02.95 г. стал несколько спокойнее, вступил в контакт с врачом, сообщил, что кругом “идет что-то страшное”, считал, что “роботы одеты под людей, а людей уже нет”, заявил, что готовится “тотальная компьютерная проверка”. При продолжении лечения нифедипином становился спокойнее, постепенно редуцировалась продуктивная симптоматика. При обследовании 06.03.95 г. – спокоен, в ровном настроении, охотно беседует с врачом, бреда, обманов восприятия не обнаруживает. К перенесенному психозу критичен. Важно отметить, что на второй день после назначения нифедипина заметно уменьшились проявления акинето-ригидного нейролептического синдрома.

Таким образом, у больного в течение 5 недель безуспешно лечившегося достаточно большими дозами нейролептиков добавление к проводимой терапии нифедипина уже на 5-й день вызвало заметное улучшение состояния, а через 2 недели полную редукцию симптоматики. Поскольку длительность предыдущих приступов психоза составляла при первом поступлении – 4 месяца, втором – 6 месяцев, а третьем – 9 месяцев, а при данном поступлении менее 2 месяцев, то исчезновение патологической симптоматики нельзя приписать спонтанному окончанию приступа.

Пример 2.

Больная С. , 1955 г.р., поступилa в ПБ N 3 24.02.95 года. Страдает психическим заболеванием с 1989 года. Данное поступление пятое по счету. В клинической картине отмечаются психическая и двигательная заторможенность, идеи виновности, сниженное настроение, острые приступы в виде выраженной тревоги и острого чувственного бреда, определяются структурные расстройства мышления в виде разноплановости, атактических соскальзываний и замыканий, “наплывов” мыслей. В анамнезе гипертоническая болезнь II ст.

Лечилась амитриптилином (в максимальной дозе 200 мг в сутки), диазепам (40 мг в сутки), левомепромазин (150 мг в сутки). Состояние оставалось без перемен.

Через 3 недели безуспешного лечения пациентке по разработанной схеме был подключен нифедипин, дозу которого в течение недели довели до 60 мг в сутки. Однако и в течение двух последующих недель состояние больной оставалось без видимой динамики, а редукция балльной оценки психического состояния по шкале Гамильтона составила всего 10%.

Таким образом, спустя 5 недель от момента поступления и две недели от назначения нифедипина в дозе 60 мг/сутки, приступили к наращиванию дозы нифедипина, которая к концу 7 недели составляла 90 мг в сутки (9 таблеток). Проведение на 7 неделе терапии психометрической оценки с использованием шкалы Гамильтона показало снижение депрессивной симптоматики на 40%, а спустя еще неделю более чем на 60%. При этом отмечена редукция продуктивной симптоматики, стала спокойнее, настроение ровное, охотно вступает в контакт с врачом, бредовых идей не высказывает и обманов восприятия не обнаруживает. Стала критически относится к перенесенному состоянию.

Таким образом, первым и практически наиболее важным результатом проведенного исследования явилось то, что нифедипин оказался эффективным терапевтическим средством у больных с различными психозами, в картине которых большую роль играли возбуждение, растерянность, нарушение сознания, тревога, т. е. состояния, в основе которых лежит возбуждение ЦНС, в сочетании с жалобами на нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы.

То, что нифедипин по механизму действия отличается от всех “классических” психотропных средств, позволяет лучше понять процессы, лежащие в основе психического возбуждения и тревоги, их значение в патогенезе некоторых психических расстройств.

По сути дела представленные результаты являются “мостиком” между экспериментальной психофармакологией и клинической психиатрией.

Как указывалось выше, действие нифедипина заключается, главным образом, в снятии чрезмерного уровня возбуждения нейронов ЦНС, в то время как на нормальный уровень функционирования клеток нифедипин существенного влияния не оказывает. Именно поэтому нифедипин не оказывает отчетливого транквилизирующего действия у психически здоровых людей, принимающих его по другим показаниям, но купирует тревогу и возбуждение психотического уровня у психически больных, снижая при этом избыточную афферентную симпатическую импульсацию, играющую роль в формировании соматических проявлений, свойственных этим расстройствам.

Действие нифедипина на нейроны ЦНС (высокая плотность связывания дигидропиридинов показана в лимбических структурах) проявляется тем больше, чем сильнее выражено возбуждение (высказано положение о том, что в ЦНС в норме кальциевые каналы нейронов не несут такой физиологической нагрузки, как, например, клетки проводящей системы и находятся в неактивном состоянии, что показано в экспериментах на проводящей системе сердца, то БКК имеют слабое влияние на характер электрической проводимости в норме, но действуют при патологии. Поэтому вероятнее всего, что нифедипин, не влияя существенно на нейроны, функционирующие в нормальном режиме, может стабилизировать деятельность только патологически гиперактивных клеток, нормализуя в дальнейшем функциональный характер внутрицентральных отношений и вторично при этом избыточную симпатическую регуляцию периферических функций.

Таким образом, можно предполагать, что БКК выступают скорее как стабилизаторы клеточной активности, а не как ее модуляторы. Вероятно, препараты могут не влиять на нормальное развитие реакций и тормозить только патологическую активность, поэтому наиболее вероятно их превентивное влияние или действие в период развития патологического процесса, а не действие на сформировавшуюся патологию. С этим положением вполне согласуются наши результаты, свидетельствующие о том, что нифедипин был наиболее активен прежде всего у больных с выраженным психомоторным возбуждением, тревогой, лабильным течением психических процессов.

Представляется, что нифедипин, блокируя электроуправляемые кальциевые каналы L-типа, активирующиеся при возбуждении нейронов, оказывает стабилизирующее действие, предупреждая неконтролируемое развитие неспецифического возбуждения, предотвращая тем самым переход тревоги физиологической в патологическую.

Назначение нифедипина также приводило к редукции шизоаффективного, онейроидного и параноидного синдромов. Анализ выявленной психотропной активности нифедипина, показал, что его эффективность во многом определяется состоянием подвижности психических процессов. Деление больных по способности к переключаемости внимания конкретизировало показания к назначению нифедипина исходя из индивидуальной характеристики деятельности ЦНС. Это позволяет выявлять больных, высокочувствительных к действию нифедипина.

Учитывая вышеизложенное, представляется перспективным использование нифедипина не только при острых психических расстройствах, но и других менее выраженных психических нарушениях, сочетающихся с симптомами нарушения функций сердечно-сосудистой системы. В данной ситуации рекомендуется использование именно нифедипина, а не других антагонистов кальция, поскольку только этому препарату присуще анксиолитическое и антидепрессивное действие, выявленное в экспериментальных условиях и подтвержденное результатами клинических испытаний.

Таким образом, нифедипин является приоритетным препаратом для адъювантной терапии больных с выраженной аффективной симптоматикой психотического уровня с сочетанными нарушениями сердечно-сосудистой системы. Препарат оказывает быстрый и достаточно полный эффект у терапевтически резистентных больных при различных вариантах психической патологии аффективного круга. По предварительным данным, использование нифедипина для лечения этой категории больных позволит оптимизировать процесс терапии и сократить стационарное пребывание на 10-15%.

Способ лечения аффективно-психотических расстройств разработан авторами и прошел апробацию в научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М. Бехтерева в Санкт-Петербурге.

Список литературы

Формула изобретения

1. Способ лечения аффективно-психотических расстройств путем фармакотерапии, отличающийся тем, что у больных с нарушением функций сердечно-сосудистой системы на 14-й день фармакотерапии осуществляют психометрический контроль лечения и при отсутствии эффективности терапии в качестве адъювантного средства применяют нифедипин в среднесуточной дозе 60 мг/сут в три дневных приема с промежутком между приемами 6 ч, при этом первые 7 дней повышение дозы производят по схеме: 1 – 2 день – 15 мг (1/2 табл 3 раза/день); 3 – 4 день – 30 мг (1 табл 3 раза/день); 5 – 6 день – 45 мг (1, 1/2 табл 3 раза/день); 7 день – 60 мг (2 табл 3 раза/день).

2. Способ лечения аффективно-психотических расстройств по п.1, отличающийся тем, что при снижении уровня депрессии на 14 день после начала приема нифедипина в дозе 60 мг/сут менее чем на 50% по шкале Гамильтона дозу нифедипина увеличивают до 90 мг/сут: 21 день – 75 мг (2, 1/2 табл 3 раза/день); 28 день – 90 мг (3 табл 3 раза/день).

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.06.2003

Извещение опубликовано: 10.01.2005 БИ: 01/2005