Патент на изобретение №2166939
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ТАБЛЕТКА С БЫСТРЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ТОЛФЕНАМОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ
(57) Реферат: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается таблеток с быстрым высвобождением активного ингредиента. Изобретение заключается в том, что таблетка включает активный ингредиент, выбранный из толфенамовой (tolfenamic) кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей. Активный ингредиент имеет средний размер частиц  10 мкм. Таблетка включает альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 1,5-6,0 маc. % и супердезинтегратор, в количестве по крайней мере 6 маc.%, а также включает способ получения таблеток толфенамовой кислоты и ее фармацевтических солей. Изобретение обеспечивает максимальную концентрацию толфенамовой кислоты в плазме. 2 c. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл, 2 ил.
Настоящее изобретение относится к таблетке, включающей активный ингредиент, выбранный из толфенамовой (tolfenamic) кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, которые способны быстро высвобождать активный ингредиент. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения такой таблетки. Толфенамовая (tolfenamic) кислота, N-(2-метил-3-хлор-фенил)-антраниловая кислота, и ее соли являются известными соединениями, имеющими противовоспалительную и болеутоляющую активность. Эти соединения и их упомянутые выше активности, а также способ получения этих соединений описаны в Датском Патенте N 116061. При лечении пациентов, страдающих от ревматических заболеваний, препаратами толфенамовой кислоты, у некоторых из них отмечают снижение количества приступов мигрени, и теперь толфенамовую кислоту продают и как противовоспалительное, и как болеутоляющее средство, в частности для лечения ревматических заболеваний и дисменореи и как средство против мигрени (профилактическое и лечебное). Первоначально препараты толфенамовой кислоты готовили в виде капсул, состоящих из твердой желатиновой оболочки капсулы, содержащей рыхлый порошок толфенамовой кислоты в смеси с обычными наполнителями для таблеток и капсул, при этом порошок становится доступен для растворения в желудочно-кишечном тракте, когда желатиновая капсула растворяется. Препаративную форму капсул выбирали из-за трудностей приготовления таблетки, содержащей терапевтическую дозу и имеющей при этом разумный размер, так как таблетка подходящего размера, которую пациент может легко проглотить, приготовлена так, что она очень трудно расщепляется. В результате последующих попыток разработаны таблетки, способные обеспечить биологическую доступность толфенамовой кислоты, соответствующую той, которую обеспечивали капсулы с толфенамовой кислотой. Кроме того, обнаружено, что максимальная концентрация в плазме несколько выше для препарата таблеток, чем для препарата капсул. Однако Tmax, время, при котором получают максимальную концентрацию в плазме, является по существу неизменным. Способность толфенамовой кислоты лечить приступ мигрени акцептирует требование получения небольшой таблетки, которая способна обеспечить высокую концентрацию толфенамовой кислоты в плазме за короткий период времени. В результате широкого исследования, целью которого было добиться этого результата, разработана таблетка, обладающая такими характеристиками. Таким образом, получена таблетка, способная обеспечить максимальную концентрацию толфенамовой кислоты в плазме, которая почти в два раза выше концентрации, полученной при использовании препарата в капсулах (средние значения 5,60 мкг/мл и 2,95 мкг/мл соответственно, в перекрестном тесте (cross – over test), проводимом на 12 пациентах), и, кроме того, за почти в два раза меньшее время после введения (средние значения Tmax за 1,0 час и 1,8 часа соответственно). Еще один существенный момент: обнаружено, что среднее значение концентрации в плазме, достигаемое за полчаса после введения таблетки согласно настоящему изобретению, более чем в два раза выше получаемого при использовании известной таблетки, 2,60 мкг/мл и 1,18 мкг/мл соответственно. Таким образом, терапевтическое количество толфенамовой кислоты достигается значительно быстрее при введении таблетки данного изобретения, чем при введении известной таблетки, что среди прочего делает таблетку данного изобретения особенно подходящей для экстренного лечения приступа мигрени. Эти неожиданные результаты основаны на выборе конкретной комбинации вспомогательных средств препарата таблетки и конкретного размера частиц активного ингредиента. Согласно этому данное изобретение обеспечивает таблетку, включающую активный ингредиент, выбранный из толфенамовой (tolfenamic) кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, указанный активный ингредиент имеет средний размер частиц 10 мкм, и указанная таблетка включает, кроме того альгиновую, кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 1,5-6 мас.% и супердезинтегратор в количестве по крайней мере 6 мас.%.
Указанный супердезинтегратор относится к группе дезинтегрирующих агентов, хорошо известных специалистам. Вообще говоря, супердезинтеграторы являются дезинтегрирующими агентами, которые можно использовать в незначительном количестве по сравнению с количеством обычных дезинтеграторов для получения такого же эффекта. Согласно информации о продуктах от производителей супердезинтеграторов супердезинтеграторы следует использовать в количествах 1-8% при оптимальном количестве, как указано, примерно 2-4%. Таким образом, количества супердезинтеграторов, используемых согласно настоящему изобретению, выше, чем обычно используемые количества.
Примерами предпочтительных супердезинтеграторов для использования в таблетке согласно данному изобретению являются поперечно сшитые поливинилпирролидоны, в частности кросповидон (crospovidone), модифицированные крахмалы, в частности натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate), крахмал 1500 (Starch 1500), модифицированные целлюлозы, в частности кросскармелоза-натрий = croscarmellose sodium (поперечно сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза), LHPC (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза) и Veegum.
Например, кроскармелоза-натрий (croscarmellose sodium) является продуктом, продаваемым под торговой маркой Ac-Di-Sol, а натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate) – продуктами, продаваемыми под торговыми марками Primojel и Explotab. Kollidon CL и Polyplasdone XL являются коммерческими поперечно сшитыми поливинилпирролидонами.
Согласно данному изобретению супердезинтегратор будет присутствовать в таблетке в количестве по крайней мере 6 мас.%, например в количестве по крайней мере 8 мас. %, в особенности в количестве по крайней мере 10 мас.% и предпочтительно в количестве по крайней мере 12 мас.%. Супердезинтегратор может быть индивидуальным веществом или комбинацией супердезинтеграторов и обычно используется в комбинации с одним или более обычным дезинтегратором, таким как крахмал, например кукурузный крахмал.
Определенного верхнего предела для количества супердезинтегратора не существует до тех пор, пока механические свойства таблетки совместимы с ее предназначением. Однако обычно количество супердезинтегратора не превышает 25 мас.%. С точки зрения стоимости количество супердезинтегратора предпочтительно не превышает 15-20 мас.%, так как количества выше этого диапазона обычно не дают особых преимуществ.
Супердезинтегратор может присутствовать в виде внегранулярного и/или внутригранулярного дезинтегрирующего агента. Согласно одному варианту данного изобретения супердезинтегратор присутствует и как внутригранулярный дезинтегрирующий агент, и как внегранулярный дезинтегрирующий агент. Хотя супердезинтегратор может присутствовать только как внутригранулярный дезинтегрирующий агент, в большинстве случаев он присутствует как внегранулярный дезинтегрирующий агент, либо один, либо, как указано выше, в комбинации с внутригранулярным дезинтегрирующим агентом.
Определенный размер частиц активного ингредиента можно получить различными способами, такими как размалывание или измельчение на микронной коллоидной мельнице. Средний размер частиц можно определить, например, так называемым способом Мелверна (Malvern), используя прибор Мелверна типа М6.10.
Обычно размалывание дает средний размер частиц в верхней половине диапазона от 0 до 10 мкм, тогда как измельчение на микронной коллоидной мельнице дает средний размер частиц в нижней половине указанного диапазона.
В предпочтительном варианте данного изобретения средний размер частиц активного ингредиента составляет 8 мкм.
Типичный средний размер частиц толфенамовой кислоты для использования в качестве активного ингредиента в таблетке согласно данному изобретению, полученный посредством размалывания, составляет величину в диапазоне 5 – 7 мкм с удельной площадью поверхности в диапазоне 1,0-1,8 м2/см3, в частности в диапазоне 1,1-1,7 м2/см3, как определено упомянутым выше способом Мелверна.
Типичный средний размер частиц толфенамовой кислоты для использования в качестве активного ингредиента в таблетке согласно данному изобретению, полученный посредством измельчения на микронной коллоидной мельнице, составляет величину в диапазоне 1,5-2,5 мкм с удельной площадью поверхности в диапазоне 2,5-3,5 м2/см3, как определено упомянутым выше способом Мельверна.
Обычно удельная площадь поверхности активного ингредиента составляет величину в диапазоне 1,0-4,0 м2/см3.
Так как процесс измельчения на микронной коллоидной мельнице более дорогой, чем размалывание, и полученный измельчением на микронной коллоидной мельнице продукт не имеет особых преимуществ по сравнению с размолотым продуктом, то обычно последний является предпочтительным с точки зрения стоимости.
Сильно гидрофобная природа толфенамовой кислоты делает необходимым применение агента, способного снижать гидрофобность частиц, обнаружено, что для этой цели особо подходит альгиновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, при использовании альгиновой кислоты в качестве гранулирующего агента за 3 минуты получают растворение 86% толфенамовой кислоты, включенной в таблетку в качестве активного ингредиента, по сравнению с 32% и 47% при использовании обычных гранулирующих агентов – поливинилпирролидона и желатина соответственно.
Аналогично, в результате размалывания или измельчения на микронной коллоидной мельнице повышается растворение, за 3 минуты примерно на две трети по сравнению с неразмолотым продуктом. Таким образом, размер частиц, по-видимому, также важен.
В конечном счете, использование супердезинтегратора в количестве по крайней мере 6 мас.% оказывается важным условием для получения требуемого быстрого высвобождения активного ингредиента.
Альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль обычно включают в количестве 1,5-6,0 мас.% и предпочтительно в количестве 2,5-5,0 мас.%.
Примерами фармацевтически приемлемых солей альгиновой кислоты, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, являются соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия.
В предпочтительном варианте данного изобретения альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль используют как гранулирующий агент в получении таблетки.
В настоящее время предпочтительным вариантом данного изобретения является таблетка, включающая 40-70 мас.% активного ингредиента, 2,5-5,0 мас.% альгиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 6-10 мас.% внутригранулярного натрийкрахмалгликолата (sodium starch glycolate), 3-5 мас.% внегранулярного натрийкрахмалгликолата (sodium starch glycolate) и 1-3 мас.% внегранулярного кроскармелозанатрия (croscarmellose sodium), остальное количество до 100 мас.% составляют обычные вспомогательные средства для препаратов таблеток, такие как наполнители, связующие дезинтеграторы, лабриканты и др.
Еще один аспект данного изобретения обеспечивает способ получения упомянутой выше таблетки, причем указанный способ включает следующие стадии:а) смешивание активного ингредиента, выбранного из толфенамовой (tolfenamic) кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, имеющих средний размер частиц 10 мкм, с дезинтегрирующим агентом и необязательно другими внутригранулярными вспомогательными средствами для препаратов таблеток;б) замешивание полученной смеси с раствором или дисперсией альгиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с образованием влажной гомогенной массы, причем альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль применяют в таком количестве, чтобы получить ее концентрацию в таблетке 1,5-6,0 мас.%, и гранулирование влажной гомогенной массы; в) высушивание полученных гранул, необязательно после смешивания с наполнителем и/или другими вспомогательными средствами для препаратов таблеток; г) смешивание высушенных гранул с дезинтегрирующим агентом и необязательно с другими внегранулярными вспомогательными средствами для препаратов таблеток; и д) прессование полученной смеси в таблетку; при условии, что дезинтегрирующий агент, используемый на стадии а) и/или на стадии г), включает один или более супердезинтеграторов в таком общем количестве, которое дает концентрацию супердезинтегратора в полученной таблетке по крайней мере 6 мас.%. Изобретение касается также применения толфенамовой (tolfenamic) кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли со средним размером частиц 10 мкм в комбинации с альгиновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью и супердезинтегратором с целью получения таблетки для лечения боли, воспаления, мигрени, дисменореи и жара, в частности для экстренного их лечения, при этом альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и супердезинтегратор используют в количествах 1,5-6,0 мас.% и по крайней мере 6 мас.% соответственно.
Таблетки согласно данному изобретению, включающие толфенамовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, обычно принимают в дневной дозе, соответствующей 200-600 мг толфенамовой кислоты, при стандартной дозе 200 мг на таблетку. Используя препарат данного изобретения, можно приготовить таблетку с быстрым высвобождением активного ингредиента, содержащую такую стандартную дозу 200 мг при низкой общей массе, примерно 350-375 мг. Если требуется, можно получить таблетки согласно данному изобретению, содержащие многократные стандартные дозы, в этом случае таблетки обеспечены бороздками для легкого деления на подходящие части. Например, можно приготовить таблетки, содержащие двойную дозу и имеющие бороздку для легкого деления на две половинки. Если требуется, бороздку для легкого деления можно сделать также на таблетках, содержащих одну дозу. Кроме того, таблетки можно обеспечить идентификационными кодами.
В предпочтительном аспекте изобретение обеспечивает таблетку, включающую стандартную дозу толфенамовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли примерно в 200 мг толфенамовой кислоты, или дозу, многократную этой стандартной дозе и имеющую общий вес 350-400 мг на стандартную дозу, предпочтительно примерно 375 мг на стандартную дозу.
В качестве еще одного предпочтительного аспекта данное изобретение обеспечивает таблетку, способную обеспечить среднюю концентрацию толфенамовой кислоты в плазме примерно 2,00 мкг/мл через полчаса после приема.
На фигуре 1 показаны кривые средней концентрации в плазме для таблеток толфенамовой кислоты согласно настоящему изобретению и для известных капсул и таблеток толфенамовой кислоты, и на фигуре 2 показаны кривые растворения для тех же препаратов толфенамовой кислоты.
Далее таблетка данного изобретения и способ ее получения будут дополнительно проиллюстрированы примерами, которые не рассматриваются как ограничительные.
Пример 1Применяя следующие ингредиенты и процедуры, получали таблетки с быстрым высвобождением активного ингредиента, каждая из которых содержала 200 мг толфенамовой (tolfenamic) кислоты в качестве активного ингредиента. Ингредиенты – Количество I Толфенамовая кислота, размолотая до среднего размера частиц примерно 5,7 мкм – 1000 г Amylum maidis (кукурузный крахмал) – 320 – Натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate) – 150 – II Альгиновая кислота – 60 г Вода очищенная 100oC – 500 – Вода очищенная 10-12oC – 750 – III Целлюлоза микрокристаллическая – До 1530 г IV Целлюлоза микрокристаллическая – 120 г Полиэтиленгликоль 6000 – 75 – Кроскармелоза натрий (croscarmellose sodium) – 35 – Диоксид кремния – 10 – Натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate) – 75 – Натрийстеарилфумарат – 15 – I смешивают в подходящем смесителе с интенсивным перемешиванием в течение 60 секунд, после чего в I добавляют приготовленный раствор II до достаточного увлажнения. Влажную массу I + II пропускают через сито с размером отверстий 2,5 мм (8 меш). 3атем полученные гранулы сушат до массы 1480-1530 г в подходящем флюидизаторе и добавляют III, как необходимо, к 1530 г. После высушивания гранулы просеивают через сито с размером отверстий 1,5 мм (12 меш). Ингредиенты под номером IV просеивают через сито с размером отверстий 0,15 мм (100 меш) и затем добавляют к высушенным и просеянным гранулам в подходящем смешивающем устройстве для окончательного смешивания. Полученные гранулы формуют в таблетки массой 372 мг, каждая из которых содержит 200 мг толфенамовой кислоты, используя овальные матрицы 7 х 14 мм, снабженные (необязательно) разделительной бороздкой и индентификационным кодом на одной из поверхностей. Указанных выше количеств достаточно для приготовления 5000 таблеток. Пример 2 Применяя ту же процедуру, как описано в Примере 1, получали таблетки следующего содержания: Толфенамовая кислота, размолотая до среднего размера частиц примерно 6,2 мкм – 200 мг Amylum maidis (кукурузный крахмал) – 64 – Натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate) – 22,5 – Полиэтиленгликоль – 15 – Альгиновая кислота – 12 – Целлюлоза микрокристаллическая – 24 – Кроскармелоза натрий A (croscarmellose sodium A) – 5,25 – Диоксид кремния – 2 – Натрийкрахмалгликолат (sodium starch glycolate) – 11,25- Натрийстеарилфумарат – 3 – Сравнительный пример I Получение капсул толфенамовой кислоты согласно предшествующему уровню техники Применяя следующие ингредиенты и процедуру, получали капсулы, каждая из которых содержала 200 мг толфенамовой кислоты в качестве активного ингредиента. Ингредиенты – Количество I Толфенамовая кислота, немолотая – 1000 г Лактоза – 403,5 – Amylum maidis (кукурузный крахмал) – 167,5 – II Поливинилпирролидон – 16,5 г Этанол – 160,0 – Вода очищенная – 200,0 – III Amylum maidis (кукурузный крахмал) – До 1587,5 г IV Полиэтиленгликоль 6000 – 75 г Тальк – 87,5 – I перемешивают в подходящем смесителе с интенсивным перемешиванием в течение 60 секунд, после чего в I добавляют приготовленный раствор II до достаточного увлажнения. Влажную массу I + II пропускают через сито с размером отверстий 2,5 мм (8 меш). 3атем полученные гранулы сушат до массы 1550-1587,5 г в подходящем флюидизаторе и добавляют III, как необходимо, к 1587,5 г. После высушивания гранулы просеивают через сито с размером отверстий 1,0 мм (18 меш). Ингредиенты под номером IV просеивают через сито с размером отверстий 0,15 мм (100 меш) и затем добавляют к высушенным и просеянным гранулам в подходящем смешивающем устройстве для окончательного смешивания. Используя подходящее устройство для наполнения капсул полученными гранулами, заполняют твердые желатиновые капсулы размера 2 в количестве 350 мг на капсулу, что соответствует 200 мг толфенамовой кислоты на капсулу. Указанных выше количеств достаточно для приготовления 5000 капсул. Сравнительный пример 2 Получение таблеток толфенамовой кислоты согласно предшествующему уровню техники Применяя следующие ингредиенты и процедуру, получали таблетки, каждая из которых содержала 200 мг толфенамовой кислоты в качестве активного ингредиента. Ингредиенты – Количество I Толфенамовая кислота, немолотая – 1000 г Лактоза – 250 – Amylum maidis (кукурузный крахмал) – 300 – II Поливинилпирролидон – 75 г Этанол – 80 – Вода очищенная – 100 – III Amylum maidis (кукурузный крахмал) – До 1625 г IV Целлюлоза микрокристаллическая – 100 г Диоксид кремния – 10 – Кроскармелоза натрий (croscarmellose sodium) – 35 – Натрийстеарилфумарат – 15 – Полиэтиленгликоль 6000 – 75 – I перемешивают в подходящем смесителе с интенсивным перемешиванием в течение 60 секунд, после чего в I добавляют приготовленный раствор II до достаточного увлажнения. Влажную массу I+II пропускают через сито с размером отверстий 2,5 мм (8 меш). 3атем полученные гранулы сушат до массы 1600-1625 г в подходящем флюидизаторе и добавляют III, как необходимо, к 1625 г. После высушивания гранулы просеивают через сито с размером отверстий 1,5 мм (12 меш). Ингредиенты под номером IV просеивают через сито с размером отверстий 0,15 мм (100 меш) и затем добавляют к высушенным и просеянным гранулам в подходящем смешивающем устройстве для окончательного смешивания. Полученные гранулы формуют в таблетки массой 372 мг, каждая из которых содержит 200 мг толфенамовой кислоты, используя овальные матрицы 7 х 14 мм, снабженные (необязательно) разделительной бороздкой и идентификационным кодом на одной из поверхностей. Указанных выше количеств достаточно для приготовления 5000 таблеток. Сравнительный пример 3 Исследование биологической доступности Таблетки толфенамовой кислоты согласно данному изобретению, приготовленные, как описано в Примере 1, и капсулы толфенамовой кислоты, приготовленные, как описано в Сравнительном примере 1, сравнивали по биологической доступности толфенамовой кислоты после орального приема одной дозы в перекрестном исследовании со слепым отбором, проводимом на 12 здоровых добровольцах. Отбирали образцы крови через 1/4, 1/2, 1, 1 1/2, 2, 3, 4, 6 и 8 часов и определяли концентрацию толфенамовой кислоты в плазме в мкг/мл. Индивидуальные результаты приведены в конце описания в Таблицах Iа и IIа вместе со средними значениями и среднеквадратичными отклонениями (SEM) концентраций в плазме, полученными через 1/4, 1/2, 1 час и т.д. В таблице IIIa приведены значения максимальной концентрации в плазме (Cmax) и площади под кривой плазменной концентрации, (AUC0   ) для каждого исследованного пациента вместе со средним значением и среднеквадратичным отклонением.
Как видно, таблетка согласно данному изобретению дает почти в два раза большую максимальную концентрацию в плазме по сравнению с препаратом капсулы (5,60 мкг/мл против 2,95 мкг/мл). Кроме того, общая площадь под кривой концентрации в плазме представляется большей для таблетки данного изобретения, чем для препарата капсулы, это указывает на тот факт, что толфенамовая кислота используется в случае таблетки данного изобретения эффективнее, чем в случае препарата капсулы.
Еще одним важным признаком является то, что максимальную концентрацию в плазме получают за более короткое время (средние значения Tmax составляют 1,0 и 1,8 часа соответственно), как видно из приведенной в конце описания Таблицы IVa, в которой время Tmax (время достижения Cmax) для каждого исследованного пациента приведено вместе со средним значением.
В соответствующем перекрестном исследовании с приемом одной дозы со слепым отбором, проводимом на 12 здоровых добровольцах, сравнивали таблетки толфенамовой кислоты согласно предшествующему уровню техники, приготовленные, как описано в Сравнительном примере 2, с препаратом капсул, приготовленным в Сравнительном примере 1, результаты приведены в Таблицах Ib-IVb, при этом Таблица Ib соответствует Таблице Ia и т.д.
Хотя таблетка согласно предшествующему уровню техники дает несколько большую максимальную концентрацию в плазме, чем препарат в капсуле (3,81 мкг/мл против 2,54 мкг/мл в Таблице IIIb), увеличение значительно меньше, чем увеличение, полученное при использовании таблетки данного изобретения, дающей увеличение от 2,95 мкг/мл до 5,60 мкг/мл, как указано в Таблице IIIa. Кроме того, таблетка предшествующего уровня техники имеет такое же значение Tmax, как и препарат капсулы.
Таким образом, таблетка толфенамовой кислоты данного изобретения дает существенно увеличенную величину максимальной концентрации в плазме, получаемую за существенно меньший период времени, не только по сравнению с известным препаратом капсулы, но также по сравнению с известной таблеткой толфенамовой кислоты. Кроме того, таблетка данного изобретения дает большую общую площадь под кривой плазменной концентрации, чем два другие препарата, это означает, что можно достичь большего использования активного ингредиента.
Приведенные выше результаты проиллюстрированы также на фигуре 1, где показаны кривые средних плазменных концентраций для трех препаратов.
Тесты на растворениеТесты на растворение проводят согласно Ph. Eur. V. 5.4, используя лопастное устройство, работающее при 100 об./мин. Сначала готовят следующие растворы: 40,8 г KH2PO4 растворяют в 1500 мл воды. Доводят pH до 7,2 при помощи NaOH (40%) и добавляют 4500 мл воды. Подлежащую исследованию таблетку/капсулу добавляют к 1000 мл среды с температурой 37oC, приготовленной путем разбавления 150 мл 96% этанола до 1000 мл указанным выше раствором. Через 3, 5, 10, 15, 30 и 60 минут отбирают образцы по 10 мл и анализируют методом УФ спектрофотометрии при 289 нм, используя среду в качестве сравнения, а в качестве стандарта – раствор 25 мг толфенамовой кислоты в 50,00 мл 0,1N NaOH, разбавленный 2 —> 100 средой. На фигуре 2 показаны кривые растворения для таблетки данного изобретения и препаратов предшествующего уровня техники в таблетке и капсуле. Очевидно наиболее быстрое растворение таблетки данного изобретения. Данное изобретение описано выше при помощи специфических примеров предпочтительных вариантов. Однако понятно, что специалист может допускать различные модификации, не отклоняясь от духа и объема настоящего изобретения. Формула изобретения
10 мкм и, кроме того, указанная таблетка включает альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 1,5 – 6,0 мас.% и супердезинтегратор в количестве, по меньшей мере, 6 мас.%.
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что супердезинтегратор выбирают из поперечно-сшитых поливинилпирролидонов, в частности кросповидона, модифицированных крахмалов, таких как натрийкрахмалгликолат, крахмал 1500, модифицированных целлюлоз, таких как кросскармелоза-натрия, низкозамещенный гидроксипропилцеллюлозы и силикат алюминия магния.
3. Таблетка по п.1 или 2, отличающаяся тем, что супердезинтегратор присутствует в количестве, по меньшей мере, 8 мас.%, в частности, в количестве, по меньшей мере, 10 мас. %, и, предпочтительно, в количестве, по меньшей мере, 12 мас.%.
4. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что супердезинтегратор присутствует как внегранулярный дезинтегрирующий агент.
5. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что супердезинтегратор присутствует и как внутригранулярный дезинтегрирующий агент, и как внегранулярный дезинтегрирующий агент.
6. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что в качестве гранулирующего агента включает альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
7. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что размер частиц активного ингредиента обеспечивают посредством размалывания или измельчения в микронной коллоидной мельнице.
8. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что удельная площадь поверхности активного ингредиента составляет величину в диапазоне 1,0 – 4,0 м2/см3.
9. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что включает 40 – 70 мас.% активного ингредиента, 2,5 – 5,0 мас.% альгиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 6 – 10 мас.% внутригранулярного натрийкрахмалгликолата, 3 – 5 мас.% внегранулярного натрийкрахмалгликолата и 1 – 3 мас.% внегранулярного кроскармелоза-натрия, остальное количество до 100 мас.% составляют обычные вспомогательные средства для препаратов таблеток, такие как наполнители, связующие, дезинтеграторы, лабриканты и др.
10. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что включает стандартную дозу толфенамовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, примерно 200 мг толфенамовой кислоты, или многократное количество таких стандартных доз и имеет общий вес 350 – 400 мг на стандартную дозу, предпочтительно примерно 375 мг на стандартную дозу.
11. Таблетка по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что способна обеспечить среднюю концентрацию толфенамовой кислоты в плазме примерно 2,00 мкг/мл через полчаса после приема.
12. Таблетка по любому из предыдущих пунктов для лечения боли, воспаления, мигрени, дисменореи и жара, в частности, для экстренного их лечения.
13. Способ получения таблеток толфенамовой кислоты и ее фармацевтических солей согласно любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что толфенамовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, имеющую средний размер частиц 10 мкм, смешивают с дезинтегрирующим агентом и, необязательно, с другими внутригранулярными вспомогательными средствами для препаратов таблеток, полученную смесь замешивают с раствором или дисперсией альгиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с образованием влажной гомогенной массы, причем альгиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль применяют в таком количестве, чтобы получить ее концентрацию в таблетке 1,5 – 6,0 мас.% и влажную гомогенную массу гранулируют, полученные гранулы высушивают, необязательно после смешивания с наполнителем и/или другими вспомогательными средствами для препаратов таблеток, высушенные гранулы смешивают с дезинтегрирующим агентом и необязательно с другими внегранулярными вспомогательными средствами для препаратов таблеток, и полученную смесь прессуют в таблетку, при условии, что дезинтегрирующий агент, используемый на стадии смешивания активного ингредиента и/или на стадии смешивания высушенных гранул, включает один или более супердезинтеграторов в таком общем количестве которое дает концентрацию супердезинтегратора в полученных таблетках, по меньшей мере, 6 мас.%.
РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 20.12.2001
Номер и год публикации бюллетеня: 14-2004
Извещение опубликовано: 20.05.2004
|
||||||||||||||||||||||||||
