Патент на изобретение №2379292
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4
(57) Реферат:
Настоящее изобретение относится к улучшенным ингибиторам фосфодиэстеразы 4 и может быть использовано в медицине. Предложенные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 охарактеризованы формулами II, III, V, VI:
где Х представляет собой CH или N; L представляет собой простую связь, -(CH2)nCONH-, -(СН2)nCON(СН2СН3)-,
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Формула изобретения
1. Соединение формул II, III, V или VI 2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формул II, III, V и VI: 3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы II. 4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы III. 5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы V. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы VI. 7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы II или V, а R1 представляет собой СН3 или CF2H. 8. Соединение по п.1, где R3 представляет собой фенил, бромфенил, нитрофенил, фторфенил, трифторметоксифенил, метоксифенил, карбоксифенил, диметилфенил или метилпиридил. 9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 4-карбоксифенил, 2,3-дифторфенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-дифторфенил или 4-фторфенил. 10. Соединение по п.1, где R3 представляет собой циклогексил или циклопентил. 11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой этил, СН(СН3)2, н-пропил, н-бутил или трет-бутил. 12. Соединение по п.1, где R3 представляет собой тиазолил или бензотиазолил. 13. Соединение по п.1, где R3 представляет собой бензил или фенэтил, который в каждом случае является замещенным или незамещенным. 14. Соединение по п.1, где R3 представляет собой бензил, метилбензил, трет-бутилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, карбоксибензил, фторбензил, дифторбензил, трифторметилбензил, хлорбензил, нитробензил, метоксикарбонилбензил или фенэтил. 15. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы II или V, и R4 представляет собой СН3. 16. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и R5 представляет собой СН3 или СН2СН3. 17. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и Х представляет собой СН. 18. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и Х представляет собой N. 19. Соединение по п.1, где L представляет собой связь, CH2, СН2СН2, СН2СО, 20. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1. 21. Соединение по п.1, где R8 представляет собой Н, СН3, C2H5, CF3, гидроксиметил, 2-(2-гидрокси)пропил, карбокси, этоксикарбонил или СН3СО. 22. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, и R1 представляет собой СН3 или CF2H. 23. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R1 представляет собой СН3 или CF2H, a R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С1-8алкил или С3-8циклоалкил. 24. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R1 представляет собой СН3 или CF2H и R3 представляет собой 2-(6-метил-пиридил), 2-цианофенил, 2,3-дифторфенил, 2-метилфенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, фенил, пиридил, циклогексил, циклопентил, этил, трет-бутил, тетрагидроизохинолил, 7-азаиндолил или 4-метилсульфонилфенил. 25. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R1 представляет собой СН3 или CF2H и R4 представляет собой СН3. 26. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R1 представляет собой СН3 или CF2H, R3 представляет собой фенил, бензил, фенэтил, циклогексил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-бромфенил, 4-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 4-фторбензил, 3,4-дифторбензил или 4-карбоксибензил и L представляет собой связь, СН2, СН2СН2 или CH2CONH. 27. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R1 представляет собой СН3 или CF2H, R3 представляет собой фенил, бензил, фенэтил, циклогексил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-бромфенил, 4-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 4-фторбензил, 3,4-дифторбензил или 4-карбоксибензил, L представляет собой связь, СН2, СН2СН2 или CH2CONH и R4 представляет собой СН3. 28. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, и R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С1-8алкил или С3-8циклоалкил. 29. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI и R5 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. 30. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI и R6 представляет собой циклоалкил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода. 31. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С1-8алкил или С3-8циклоалкил, R5 представляет собой СН2СН3 и R6 представляет собой циклопентил. 32. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С1-8алкил или С3-8циклоалкил, R5 представляет собой СН2СН3, R6 представляет собой циклопентил, Х представляет собой СН и L представляет 33. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений: 34. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений: 35. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений: 36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента PDE4, включающая соединение по любому из пп.1-35 и фармацевтически приемлемый носитель. 37. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение обеспечивает дозу 0,1-50 мг. 38. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для улучшения познавательной способности и/или лечения психоза. 39. Применение по п.38, где указанное соединение вводят в дозированной форме, приемлемой для введения указанного соединения в количестве 0,01-100 мг/кг веса тела в день. 40. Применение по п.38, где указанное соединение вводят в дозированной форме, приемлемой для введения человеку. 41. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения или ослабления познавательной способности. 42. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти. 43. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Якоба-Крейтцфельдта, ВИЧ, сердечно-сосудистым заболеванием, травмой головы или возрастным ослаблением познавательной способности. 44. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного со слабоумием. 45. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения психоза. 46. Применение по п.45, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения шизофрении, биполярной или маниакальной депрессии или тяжелой депрессии. 47. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, включающим пониженные уровни цАМФ, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-35. 48. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего аллергическим или воспалительным заболеванием. 49. Применение по п.48, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения хронического обструктивного легочного заболевания. 50. Применение по п.48, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения астмы. 51. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего нейродегенерацией, вызванной заболеванием или травмой. 52. Применение по п.51, где заболевание или травма представляет собой инсульт, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амилолатеросклероз или множественную системную атрофию. 53. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Якоба-Крейтцфельдта, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, церебральным слабоумием, мультиинфарктным слабоумием, острым нейронным заболеванием, ВИЧ или сердечно-сосудистым заболеванием. 54. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего от наркотической или морфиновой зависимости. 55. Способ ингибирования фермента PDE4 для улучшения познавательной способности и/или лечения психоза у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-35.
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
14, 2603-2611. MALCOLM A. HALCROW et al. Acta crystallographyca sect. B,1996, vol.52, 
(CH2)nСO2 или алкилен, необязательно замещенный оксо или гидрокси; n равен от 0 до 3; R1 представляет собой необязательно замещенный алкил; R3 – Н, алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенные фенил, фенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил; R4 и R5 представляют собой алкил; R6 – циклоалкил, R7 равен Н; R8 представляет собой Н, карбокси, алкоксикарбонил, -СО-алкил, необязательно замещенный алкил. Технический результат – получение новых ингибиторов фосфодиэстеразы 4, демонстрирующих улучшенные свойства, по сравнению с известными ингибиторами фосфодиэстеразы 4. 8 н. и 47 з.п. ф-лы.
